Metakromatisk leukodystrofi

Sjukdom/tillstånd

Metakromatisk leukodystrofi (MLD) är en ärftlig, fortskridande sjukdom som främst drabbar hjärnans vita substans, med allvarliga skador på nervsystemet som följd. Ordet metakromatisk står för att vävnad färgas på ett särskilt sätt vid laboratorieanalys, leuko betyder vit och dystrofi betyder förtvining.

Sjukdomens förlopp och svårighetsgrad beror på i vilken ålder symtomen kommer. Sjukdomen delas därför in i tre former: seninfantil, juvenil och adult form. Alla formerna innebär en fortskridande påverkan på rörelseförmågan och på färdigheter som har med inlärning och beteende att göra.

Det finns ännu ingen behandling som botar sjukdomen när symtomen väl har visat sig. Behandlingen inriktas då på att lindra symtomen. Hematopoetisk stamcellstransplantation med blodstamceller från en givare används för att bromsa upp sjukdomsförloppet vid sen juvenil eller adult form, förutsatt att transplantationen kan göras mycket tidigt i sjukdomsförloppet och till personer med ännu mycket lindriga symtom. Behandling med genetiskt förändrade stamceller från barnets egen benmärg eller blod kan vara botande vid seninfantil och tidig juvenil form. Det förutsätter att behandlingen ges innan barnet hunnit utveckla symtom. Hos barn med tidig juvenil form och lindriga symtom kan sjukdomen sannolikt bromsas med denna behandling.

Metakromatisk färgbarhet i hjärnan beskrevs första gången 1910 av den tyska neuropatologen Lois Alzheimer, medan hans brittiska kollega Joseph Godwin Greenfield gjorde de första beskrivningarna av sjukdomen. Att den metakromatiska färgbarheten berodde på inlagring av sulfatid beskrevs 1958, och enzymbristen som orsakar inlagringen beskrevs 1964.

Metakromatisk leukodystrofi ingår i gruppen lysosomala sjukdomar. Lysosomer är små enheter som finns i alla kroppens celler, utom i röda blodkroppar. Gemensamt för lysosomala sjukdomar är en störning i lysosomernas funktion, orsakad av bristande funktion hos något av lysosomernas enzymer eller hos de transportproteiner som transporterar ämnen in i eller ut ur lysosomen.

Det finns ett 70-tal olika lysosomala sjukdomar. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om några av dessa sjukdomar:

• Alfa-mannosidos
• Aspartylglykosaminuri
• Cystinos
• Danons sjukdom
• Fabrys sjukdom
• Gauchers sjukdom
• GM2-gangliosidos
• Glykogenos typ II
• Hunters sjukdom
• Krabbes sjukdom
• Mukopolysackaridos typ I
• Mukopolysackaridos typ III
• Mukopolysackaridos typ IV
• Mukopolysackaridos typ VI
• Mukopolysackaridos typ VII
• Sallas sjukdom.

Förekomst

I internationella studier anges förekomsten av metakromatisk leukodystrofi till 1–2 per 100 000 personer. Den seninfantila formen är vanligast och utgör cirka 60 procent. Sjukdomen är vanligare i vissa isolerade etniska grupper.

Orsak

Sjukdomen uppstår till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen ARSA på kromosom 22 (22q13.33). ARSA är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet arylsulfatas A.

Arylsulfatas A deltar i nedbrytningen av det kroppsegna, fetthaltiga ämnet cerebrosidsulfat (även kallat sfingolipid 3’-O-sulfogalaktosylceramidas). Ämnet förekommer rikligt i nervsystemet, där det är en av de viktigaste komponenterna i cellmembranen, särskilt i myelin. Myelinet omger och isolerar nervtrådarna (axonen), som utgår från nervcellerna. Nervtrådarna binder samman olika delar i hjärnan och ryggmärgen (centrala nervsystemet) och löper även i perifera nerver till muskler och sinnesorgan (perifera nervsystemet). De myeliniserade axonen i hjärnan utgör den så kallade vita substansen, medan den grå substansen består av nervcellskroppar.

Nedbrytningen av cerebrosidsulfat sker i lysosomerna, som är små enheter i cellerna. Lysosomerna har till uppgift att ta hand om och bryta ned olika ämnen. Det sker med hjälp av enzymer, proteiner som medverkar i kemiska processer utan att själva förbrukas. Nedbrytningen innebär att ämnenas byggstenar frigörs, till exempel att proteiner bryts ned till aminosyror. Ett återvinningssystem skapas genom att byggstenarna sedan transporteras ut ur lysosomen, och därmed blir tillgängliga för cellen när den tillverkar nya ämnen. Gemensamt för lysosomala sjukdomar är en störning i lysosomernas funktion, som beror på bristande funktion hos något av lysosomernas enzymer eller hos de transportproteiner som transporterar ämnen in i eller ut ur lysosomen. När nedbrytningen inte fungerar normalt lagras sulfatid i cellerna, och det uppstår en fortskridande förlust av myelin, som inte kan nybildas (demyelinisering). Detta ger i sin tur olika neurologiska symtom. Sulfatid lagras även i andra organ, till exempel njurarna, gallblåsan och levern.

I sällsynta fall kan sjukdomen uppstå till följd av en sjukdomsorsakande variant i genen PSAP på kromosom 10 (10q22.1), som kodar för ett arylsulfatasaktivatorprotein, prosaposin. Aktivatorproteinet är nödvändigt för att arylsulfatas A ska fungera.

Ärftlighet

Metakromatisk leukodystrofi nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianterna i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har en genvariant ärver samtliga barn en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Sjukdomen delas in i olika former, beroende på i vilken ålder symtomen kommer och hur snabbt sjukdomen utvecklas. Alla formerna innebär en fortskridande nedbrytning av rörelseförmågan (motorisk förmåga) och färdigheter som har med inlärning och beteende att göra (kognitiv förmåga). De olika formerna kan överlappa varandra, men inom samma familj är sjukdomsbilden ofta likartad, både vad gäller tiden för insjuknande och förlopp.

Seninfantil form

Den seninfantila (tidiga) formen är den vanligaste (cirka 60 procent) med symtom som kommer i ett- till tvåårsåldern. Fram till denna ålder utvecklas barnen som förväntat och visar inga tecken som tyder på att de är sjuka. De första symtomen kan vara att de börjar gå senare än andra barn eller får ökande svårigheter att stå och gå om de redan har lärt sig det. Andra tidiga symtom är nedsatt muskelstyrka och minskad muskelspänning (hypotonus), eller ibland ökad muskelspänning (hypertonus), samt svårighet att samordna rörelser (koordinationsstörning). Det är vanligt med minskat rörelseomfång (kontrakturer) och felställningar av lederna.

Efter några månader kan barnen inte längre stå på grund av svaghet i muskulaturen, tilltagande muskelspänning (spasticitet) samt ostadighet och svårigheter med balansen. Inom något eller några år sker en fortskridande försämring med spasticitet i armar och ben, tilltagande förlust av förvärvade färdigheter, oförmåga att svälja, epileptiska anfall samt nedsatt syn och hörsel. Barnen kan leva i detta stadium under flera år. Perioder av svår smärta i armar och ben förekommer under den tid förlusten av myelin äger rum. Till slut är barnen döva och blinda och har inga viljemässiga rörelser. Barnen kan ändå visa reaktion på röster och beröring.

De flesta barn som insjuknar tidigt avlider inom fem år efter att de fått sina första symtom.

Juvenil form

Ungefär 20 till 30 procent av alla med metakromatisk leukodystrofi har den juvenila (ungdoms-) formen av sjukdomen. Formen delas i sin tur in i två former, den tidiga och den sena juvenila formen.

Barn med den tidiga juvenila formen insjuknar i åldrarna fyra till sex år. De första symtomen är en tilltagande gångrubbning med spasticitet, följt av balans- och koordinationssvårigheter. Epilepsi förekommer.

Barn med den sena juvenila formen insjuknar mellan 6 och 14 års ålder. Vid den sena juvenila formen brukar svårigheter med inlärning och beteende komma före förlusten av motoriska funktioner.

Sjukdomsförloppet vid de båda juvenila formerna varierar och fortskrider under 5–15 år eller längre. Därefter förvärras sjukdomen inte längre och de symtom som uppkommit blir bestående.

Adult form

Vid den adulta (vuxen-) formen sker insjuknandet efter 14 års ålder, ibland inte förrän i 30- till 40-årsåldern. Ungefär 20 till 30 procent av alla med sjukdomen har den adulta formen. Då insjuknar man vanligen med psykiatriska symtom, som ger svårigheter i skolan eller på arbetet, personlighetsförändring, svårigheter att planera sin tillvaro samt humörsvängningar. Med tiden utvecklas demens. Motoriska symtom tillkommer sedan med spasticitet och tilltagande störning av koordinationsförmågan. Även de perifera nervernas funktion påverkas (polyneuropati).

Den adulta formen utvecklas långsammare än de former som ger symtom i barndomen och kan fortskrida under 20 till 30 år. Med tiden tillkommer ofrivilliga vridande rörelser (dystoni), epileptiska anfall, spastiska förlamningar, synnedsättning, oförmåga att kontrollera tömning av tarm- och urinblåsa, och förlust av talförmågan samt omedvetenhet om omgivningen.

Diagnostik

Det är viktigt att diagnosen ställs tidigt så att personer med metakromatisk leukodystrofi får rätt behandling när sådan är möjlig. Tecken på förlust av myelin ska leda till misstankar om metakromatisk leukodystrofi. Sådana tecken är förändringar i hjärnans vita substans, synliga med hjälp av magnetkameraundersökning, en långsam perifer nervledningshastighet, uppmätt i armar och ben, samt förhöjd mängd protein i ryggvätskan (cerebrospinalvätskan).

Diagnosen baseras på att halten av enzymet arylsulfatas A i vita blodkroppar (leukocyter) eller i odlade hudceller (fibroblaster) är låg, lägre än 10 procent av normalt förväntat. Låga värden (5–20 procent av förväntat) kan ibland förekomma även hos personer som saknar sjukdomssymtom och kallas då pseudobrist (falsk brist på enzymet). Pseudobrist kan särskiljas från den sjukdomsframkallande enzymbristen genom DNA-analys. Det är viktigt framför allt när det gäller fosterdiagnostik och för diagnostisering av till synes friska yngre syskon till barn med säkerställd metakromatisk leukodystrofi.

Förhöjda nivåer av sulfatid i urin och ryggvätska är ett ytterligare stöd för diagnosen. Vid aktivatorproteinbrist, prosaposinbrist, är arylsulfatas A-nivån normal men utsöndringen av sulfatid i urin förhöjd. Vid pseudobrist finns inte förhöjda värden av sulfatid i urin.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. Vissa sjukdomsorsakande varianter går att koppla till den svåraste formen av sjukdomen (genotyp-fenotypkorrelation), medan det vid andra mutationer inte går att förutsäga sjukdomsförloppet.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen kan i vissa fall anlagsbärardiagnostik, fosterdiagnostik och preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) utföras.

Behandling/stöd

Det finns ännu ingen behandling som botar sjukdomen när symtomen väl har visat sig. Behandlingen inriktas då på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till. Det är viktigt att ge smärtlindring ofta och i tillräcklig mängd till de barn som har ont. Vid seninfantil och tidig juvenil form kan stamcellsbehandling vara botande om behandlingen ges innan symtomen visat sig.

Epileptiska anfall behandlas med läkemedel.

Vid ångest eller depression, kan antidepressiva eller ångestdämpande mediciner ibland behövas. Muskelavslappande läkemedel kan prövas vid spasticitet.

Barn som har svårt att suga, äta och svälja behöver kontakt med ett specialistteam (dysfagi- och nutritionsteam). Extra näringstillförsel kan behövas redan i ett tidigt skede av sjukdomen. Barn och vuxna som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få mat genom en sond via näsan. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Stamcellstransplantation och genterapi

Behandling med genetiskt förändrade stamceller från barnets egen benmärg eller blod kan vara en botande behandling till barn med seninfantil och tidig juvenil form. Det förutsätter att behandlingen ges innan barnen hunnit utveckla symtom. Dessa stamceller har tillförts en kopia av genen ARSA som kodar för enzymet arylsulfatas A. Även hos barn med tidig juvenil form och lindriga symtom kan sjukdomen sannolikt bromsas med denna behandling.

Hematopoetisk stamcellstransplantation med blodstamceller från en frisk givare används för att bromsa upp sjukdomsförloppet vid sen juvenil eller adult form, förutsatt att transplantationen kan göras mycket tidigt i sjukdomsförloppet och till personer med ännu mycket lindriga symtom. Hos vissa kan det göra att sjukdomen avstannar helt. Behandlingen kan göra att de kognitiva funktionerna stabiliseras eller till och med förbättras, men den motoriska förmågan tycks inte förbättras.

Hematopoetisk stamcellstransplantation innebär transplantation med blodstamceller. Alla blodkroppar bildas från blodstamceller i benmärgen inuti kroppens ben. Stamcellerna utvecklas sedan till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) och blodplättar (trombocyter). Blodstamceller finns framför allt i benmärgen men också rikligt i blodet i navelsträngen och moderkakan. Med en transplantation finns möjligheten att ersätta stamceller från en sjuk person med stamceller från en frisk person med normal förmåga att bilda det enzym som saknas. När en sjuk person får blodstamceller från en frisk person kallas det för allogen transplantation. Förberedelser, eftervård och de stora risker behandlingen innebär gör transplantationen till en mycket krävande procedur. För att den ska ge ett bra resultat ska personen som tar emot benmärgen vara så infektionsfri och i så god kondition som möjligt. Behandling med cytostatika behövs före transplantationen för att de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort de nya stamcellerna. Blodstamcellerna ges sedan som dropp direkt i ett blodkärl och letar själva upp märgrummen hos mottagaren, där de växer till. Det tar sedan cirka två år innan det nya immunförsvaret fungerar normalt. För att förhindra infektioner och undvika en avstötningsreaktion från de nya cellerna ges antibiotika och immunhämmande läkemedel under många månader efter transplantationen.

Habiliteringsinsatser

Barn med metakromatisk leukodystrofi behöver tidiga habiliteringsinsatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas. Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel.

Att lämna generella råd vid en fortskridande sjukdom som metakromatisk leukodystrofi är svårt, eftersom sjukdomen ser olika ut hos olika personer. Det är mycket viktigt med god planering och framförhållning och att insatserna anpassas utifrån de behov som finns. Sjukdomens framskridande förlopp gör att hjälpmedel behöver beställas i god tid. De habiliterande insatserna planeras utifrån behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

Felställningar i lederna fördröjs med fysioterapi och behandling med skenor (ortoser).

Eftersom tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med metakromatisk leukodystrofi påverkas är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

Barn och ungdomar med den juvenila formen av metakromatisk leukodystrofi har en referensbank från sitt liv före sjukdomen, som gör att bland annat språkförståelse och associationsförmåga kan vara bevarad och till och med utvecklas trots att sjukdomen fortskrider. I kommunikationen med barn och ungdomar med sjukdomen är det bra att känna till att deras svar ofta kommer efter en fördröjning.

Under skoltiden är det viktigt att fortlöpande göra en bedömning av barnets kognitiva nivå för att avgöra vilken typ av stöd och specialpedagogiska insatser som behövs.

Ett samarbete sker också med kommunen som kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på insatser. Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten till att delta i aktiviteter trots en omfattande funktionsnedsättning.

Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad bör erbjudas och ges fortlöpande under uppväxten. Även föräldrar och syskon behöver fortlöpande stöd och upprepad information. Syskon till sjuka barn kan bära på en rädsla för att själva bli allvarligt sjuka och behöver åldersanpassad information om sjukdomen. Vården av det sjuka barnet innebär ofta ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra närstående och personal med olika kompetens.

Personer som insjuknar i den adulta formen behöver motsvarande rehabiliteringsinsatser, anpassningar av bostad och arbetsplats samt psykologiskt och socialt stöd. Insatserna kan ges av ett team med särskild kunskap om neurologiska funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv och hälsa.

Psykiatriska symtom vid metakromatisk leukodystrofi behandlas i stort sett som hos personer utan neurologisk sjukdom. En symtomlindrande behandling kan vara till stor nytta trots den fortskridande grundsjukdomen.

Palliativ vård

Eftersom barnen med den seninfantila formen ofta är svårt sjuka och många dör tidigt kan det bli aktuellt med palliativ vård i livets slutskede. Palliativ betyder lindrande, och målet med den palliativa vården är att se till att barnets sista tid blir så trygg och smärtfri som möjligt. Det innebär ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra närstående och personal med olika kompetens.

Många föräldrar vill så långt det är möjligt vårda det sjuka barnet hemma med hjälp av sjukvårdspersonal. Ofta vårdas barnet växelvis i hemmet och på sjukhuset. Det är viktigt att föräldrar och syskon får det psykologiska och sociala stöd som behövs i detta skede.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet för personer med funktionsnedsättningar och deras närstående. Exempel på insatser är avlösarservice i hemmet, kontaktfamilj, korttidsboende, boende med särskild service, färdtjänst och i vissa fall personlig assistans.

Försäkringskassan kan bevilja till exempel omvårdnadsbidrag, sjukersättning, merkostnadsersättning, bilstöd eller personlig assistans.

Forskning

Det pågår olika slags forskning och utveckling inom området lysosomala sjukdomar. Genom så kallade knockout-möss, en konstgjord musmodell där möss ges en sjukdomsbild som liknar metakromatisk leukodystrofi hos människan, kan olika behandlingsmöjligheter studeras.

För att ersätta det enzym som saknas finns olika möjligheter. Ett sätt är att tillföra enzymet genom hematopoetisk stamcellstransplantation (se Behandling/stöd) antingen från en frisk donator eller genom att genmodifiera personens egna blodstamceller. Ett annat sätt är att tillverka enzymet och ge det via blodet som enzymrestitutionsterapi (ERT). En svårighet med enzymterapi är att få enzymet att passera blod-hjärnbarriären, den barriär som finns mellan blodomloppet och hjärnan, så att det kommer åt att fungera inne i hjärnan. Arbete pågår också med att stabilisera enzymet med hjälp av små molekyler, så kallade chaperons. Kliniska studier där enzymet tillförs såväl via blodet som via ryggvätskan har påbörjats.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: MLD, arylsulfatase A deficiency.

Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu, sökord: metachromatic leukodystrophy, arylsulfatase A deficiency.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: metachromatic leukodystrophy, arylsulfatase A deficiency.

Resurser

Barn med neurologiska symtom bedöms i första hand av barnneurologer inom barnsjukvården. Vid oklar diagnos och symtom på att sjukdomen fortskrider anlitas barnneurologer vid regionklinikerna.

Vuxna utreds vid neurologkliniker vid universitetssjukhusen.

Bestämning av arylsulfatas A i blod och sulfatider i urin görs på Neurokemiska laboratoriet, Sahlgrenska universitetssjukhuset, samt vid Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.

Hematopoetisk stamcellstransplantation görs på transplantationsavdelningarna vid Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg, Skånes universitetssjukhus i Lund och Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Behandling med genetiskt förändrade stamceller görs vid Skånes universitetssjukhus i Lund, som är nordiskt behandlingscentrum för genterapi vid metakromatisk leukodystrofi.

Mer omfattande kommunikationsutredningar kan göras regionalt.

Psykolog- och kuratorsresurser för kris- och stödterapi finns vid barnsjukhusen och i habiliteringsteamen.

Metakromatisk leukodystrofi ingår i nätverket MetabERN för sällsynta medfödda metabola sjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om metakromatisk leukodystrofi.

Intresseorganisationer

United Leucodystrophy Foundation, ULF, är en amerikansk patientförening, ulf.org

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: MLD, arylsulfatase A deficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Böcker

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: metachromatic leukodystrophy
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: arylsulfatase A deficiency
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: MLD, arylsulfatase A deficiency.

Litteratur

Alzheimer A. Beitraege zur Kenntnis der pathologischen Neuroglia und ihre Beziehung zu den Abbauvorgangen im Nervengewebe. In: Nissl F, editor. Histologische und Histopathologische Arbeitn ueber die Grosshirnrinde: Jena: Gustav Fischer, 1910: 401–562.

Armstrong N, Olaye A, Noake C, Pang F. A systematic review of clinical effectiveness and safety for historical and current treatment options for metachromatic leukodystrophy in children, including atidarsagene autotemcel. Orphanet J Rare Dis 2023; 18: 248. https://doi.org/10.1186/s13023-023-02814-2

Batzios SP, Zafeiriou DI. Developing treatment options for metachromatic leukodystrophy. Mol Genet Metab 2012; 105: 56–63. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2011.10.002

Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T et al. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science 2013; 341: 1233158. https://doi.org/10.1126/science.1233158

Boucher AA, Miller W, Shanley R, Ziegler R, Lund T, Raymond G et al. Long-term outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for metachromatic leukodystrophy: the largest single-institution cohort report. Orphanet J Rare Dis 2015; 10: 94. https://doi.org/10.1186/s13023-015-0313-y

í Dali C, Hanson LG, Barton NW, Fogh J, Nair N, Lund AM. Brain N-acetylaspartate levels correlate with motor function in metachromatic leukodystrophy. Neurology 2010; 75: 1896–1903. https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e3181feb217

de Hosson LD, van de Warrenburg BPC, Preijers FWMB, Blijlevens NMA, van der Reijden BA, Kremer HP et al. Adult metachromatic leukodystrophy treated by allo-SCT and a review of the literature. Bone Marrow Transplant 2011; 46: 1071–1076. https://doi.org/10.1038/bmt.2010.252

Gieselmann V, Krägeloh-Mann I. Metachromatic leukodystrophy - an update. Neuropediatrics 2010; 41: 1–6. https://doi.org/10.1055/s-0030-1253412

Groeschel S, Kehrer C, Engel C. í Dali C, Bley A, Steinfeld R et al. Metachromatic leukodystrophy: natural course of cerebral MRI changes in relation to clinical course. J Inherit Metab Dis 2011; 34: 1095–1102. https://doi.org/10.1007/s10545-011-9361-1

Groeschel S, Kühl JS, Bley AE, Kehrer C, Weschke B, Döring M et al. Long-term outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile metachromatic leukodystrophy compared with nontransplanted control patients. JAMA Neurol 2016; 73: 1133–1140. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.2067

Hernandez-Palazon J. Anaesthetic management in children with metachromatic leukodystrophy. Paediatr Anaesth 2003; 13: 733–734. https://doi.org/10.1046/j.1460-9592.2003.01133.x

Horgan C, Watts K, Ram D, Rust S, Hutton R, Jones S et al. A retrospective cohort study of Libmeldy (atidarsagene autotemcel) for MLD: What we have accomplished and what opportunities lie ahead. JIMD Rep 2023; 64: 346–352. https://doi.org/10.1002/jmd2.12378

Kehrer C, Blumenstock G, Gieselmann V, Krägeloh-Mann I. German LEUKONET; The natural course of gross motor deterioration in metachromatic leukodystrophy. Dev Med Child Neurol 2011; 53: 850–855. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2011.04028.x

Köhler W. Leukodystrophies with late disease onset: an update. Curr Opin Neurol 2010; 23: 234–241. https://doi.org/10.1097/wco.0b013e328338313a

Lugowska A, Poninska J, Krajewski P, Broda G, Ploski R. Population carrier rates of pathogenic ARSA gene mutations: is metachromatic leukodystrophy underdiagnosed? PLoS One 2011; 6: e20218. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020218

Musolino PL, Lund TC, Pan J, Escolar ML, Paker AM, Duncan CN et al. Hematopoietic stem cell transplantation in the leukodystrophies: a systematic review of the literature. Neuropediatrics 2014; 45: 169–174. https://doi.org/10.1055/s-0033-1364179

Patil SA, Maegawa GH. Developing therapeutic approaches for metachromatic leukodystrophy. Drug Des Devel Ther 2013; 7: 729–745. https://doi.org/10.2147/dddt.s15467

Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F Acquati S, Redaelli D, Baldoli C et al. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet 2016 388: 476–487. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(16)30374-9

Solders G, Celsing G, Hagenfeldt L, Ljungman P, Isberg B, Ringdén O. Improved peripheral nerve conduction, EEG and verbal IQ after bone marrow transplantation for adult metachromatic leukodystrophy. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 1119-1122. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1701485

Solders M, Martin DA, Andersson C, Remberger M, Andersson T, Ringdén O, Solders G. Hematopoietic SCT: a useful treatment for late metachromatic leukodystrophy. Bone Marrow Transplant 2014; 49: 1046–1051. https://doi.org/10.1038/bmt.2014.93

van Rappard DF, Boelens JJ, Wolf NI. Metachromatic leukodystrophy: Disease spectrum and approaches for treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015; 29: 261–273. https://doi.org/10.1016/j.beem.2014.10.001

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit det ursprungliga textunderlaget är docent Gunilla Malm, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.

Revideringen av materialet har gjorts av docent Göran Solders och överläkare Karin Naess, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.