Fabrys sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Fabrys sjukdom ingår i gruppen lysosomala sjukdomar. Lysosomer är små enheter i cellerna som har till uppgift att bryta ned olika ämnen med hjälp av enzymer. Vid Fabrys sjukdom finns det en brist på enzymet alfa-galaktosidas A. Det gör att vissa ämnen inte bryts ned utan i stället ansamlas i cellerna, vilket leder till att blodkärl och andra organ kan skadas. Vanliga symtom är smärta samt påverkan på hjärtat, njurarna och blodkärlen i hjärnan. Sjukdomen är ärftlig.

Sjukdomens svårighetsgrad varierar och är kopplad till hur mycket enzymaktivitet som finns kvar. Oftast börjar symtomen i tidig skolålder med episoder av smärta i händerna och fötterna, nedsatt förmåga att svettas och hudförändringar i form av små röda prickar. I början uppstår smärtorna främst i samband med feber, men med tiden kan de komma oftare. Tecken på Fabrys sjukdom hos vuxna kan vara försämrad njurfunktion, hjärtpåverkan, besvär från mag-tarmkanalen, övergående symtom på syrebrist i hjärnan (TIA, transitoriska ischemiska attacker) eller stroke.

Sjukdomen kan behandlas genom tillförsel av rekombinant (genteknologiskt) framställd alfa-galaktosidas, vilket minskar smärtorna och risken för skador i hjärtat, hjärnan och njurarna. Om det naturligt förekommande alfa-galaktosidas har kvar en viss funktion finns ett läkemedel som i vissa fall kan stabilisera och förbättra enzymfunktionen. Vanligtvis behövs även andra behandlingar mot de symtom som kan ha uppstått.

Två hudläkare, Johannes Fabry från Tyskland och William Anderson från Storbritannien, beskrev sjukdomen oberoende av varandra år 1898.

I dag känner man till ett 70-tal olika lysosomala sjukdomar och av dessa är Fabrys sjukdom den näst vanligaste. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om följande lysosomala sjukdomar:

• Alfa-mannosidos
• Aspartylglykosaminuri
• Cystinos
• Danons sjukdom
• Gauchers sjukdom
• Glykogenos typ II
• GM2-gangliosidos
• Hunters sjukdom
• Krabbes sjukdom
• Metakromatisk leukodystrofi
• Mukopolysackaridos typ I
• Mukopolysackaridos typ III
• Mukopolysackaridos typ IV
• Mukopolysackaridos typ VI
• Mukopolysackaridos typ VII
• Sallas sjukdom.

Förekomst

Sjukdomen förekommer hos cirka 2 per 100 000 personer. I Sverige känner man till cirka 90 personer med Fabrys sjukdom, men troligen finns det fler med sjukdomen som ännu inte har fått diagnosen.

Orsak

Fabrys sjukdom orsakas av sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i genen GLA som finns på X‑kromosomen (Xq22.1). GLA är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet alfa-galaktosidas A som finns i cellernas lysosomer. Genvarianterna leder till brist på enzymet eller nedsatt funktion hos enzymet.

Lysosomer är små enheter som finns i alla celler i kroppen utom i de röda blodkropparna. De kan ses som cellernas återvinningsstationer och har till uppgift att ta hand om och bryta ned olika ämnen. Detta sker med hjälp av enzymer, en sorts proteiner som medverkar i kemiska processer utan att själva förbrukas. Nedbrytningen innebär att ämnenas byggstenar frigörs och kan återanvändas. Olika proteiner bryts exempelvis ner till aminosyror. Efter nedbrytningen transporteras byggstenarna ut ur lysosomen och kan användas av cellen för att producera nya ämnen.

Gemensamt för lysosomala sjukdomar är en störning i lysosomens funktion som beror på att funktionen är nedsatt hos något av lysosomernas enzymer eller hos de transportproteiner som transporterar ämnen in i eller ut ur lysosomen. Vid Fabrys sjukdom medför bristen på enzymet alfa-galaktosidas A att glykosfingolipider inte kan brytas ned. Det gäller framför allt globotriaocylceramid (Gb3) och en variant av Gb3 som kallas lyso-Gb3.

Glykosfingolipider är kolhydratinnehållande, isolerande fettämnen. De finns normalt i cellernas ytterhölje, plasmamembranet, men om de inte bryts ned ansamlas de i stället inuti cellerna. Det gör att cellerna skadas, och leder även till störningar i blodcirkulationen.

Ansamlingar av glykosfingolipider i cellerna och nedsatt blodcirkulation orsakar de skador i olika organ och organsystem som uppstår vid Fabrys sjukdom. Framför allt påverkas njurarna, hjärtat, det perifera nervsystemet och blodkärlen i hjärnan. De smärtor som sjukdomen medför beror sannolikt på ansamling av Gb3 i nervceller i ryggmärgens bakhorn (där de perifera känselnerverna går in) och på skador i smärtsignalerande tunna nervfibrer.

Ärftlighet

Fabrys sjukdom orsakas av en sjukdomsorsakande variant i en gen på X‑kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X‑kromosom och en Y‑kromosom, medan kvinnor har två X‑kromosomer. X‑kromosombundet ärftliga sjukdomar förekommer som regel endast hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal gen och en sjukdomsorsakande variant i en gen. Vid Fabrys sjukdom kan dock även kvinnor få symtom och i vissa fall bli lika sjuka som männen.

Hos kvinnor är normalt den ena X‑kromosomen i varje cell inaktiverad. Inaktiveringen sker tidigt under embryostadiet och är slumpmässig. För kvinnor med Fabrys sjukdom kan det innebära att X‑kromosomen med den sjukdomsorsakande genvarianten är aktiv i cirka hälften av cellerna, och att X‑kromosomen utan den sjukdomsorsakande genvarianten är aktiv i den andra hälften. Andelen celler där X‑kromosomen med den sjukdomsorsakande genvarianten är aktiv kan dock variera. Det gör att graden av symtom varierar mycket hos kvinnor.

Sannolikheten att ärva den sjukdomsorsakande genvarianten är 50 procent för söner och döttrar till kvinnliga bärare av en genvariant. En man med en X‑kromosombunden ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av genvarianten.

De söner och döttrar som ärvt X‑kromosomen utan den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen och kan inte heller föra genvarianten vidare.

X-kromosombunden nedärvning från kvinna, med muterad gen.

X-kromosombunden nedärvning från sjuk man, med muterad gen.

Symtom

Sjukdomen visar sig oftast i tidig skolålder med episoder av smärta i händerna och fötterna, nedsatt förmåga att svettas, hudförändringar och ögonförändringar. Symtomen uppstår när de ämnen som inte kan brytas ned (glykosfingolipider, främst globotriaocylceramid) ansamlas i olika celler. Det sker framför allt i blodkärl, njurvävnad, hjärtmuskulatur och ögats hornhinna samt i nerver i centrala och perifera nervsystemet.

Sjukdomens svårighetsgrad kan variera avsevärt mellan olika personer och är kopplad till hur mycket enzymaktivitet som finns kvar. Anlagsbärande kvinnor kan vara allt från symtomfria till svårt sjuka.

Symtom vid Fabrys sjukdom.

Smärta

Smärtorna brukar börja mellan 7 och 12 års ålder, men kan också komma senare i livet. De beskrivs ofta som intensivt brännande och utstrålande i fingrar och tår. Under perioder med mindre intensiva smärtor brukar känseln i händerna och fötterna vara lätt nedsatt, och ibland finns en pirrande känsla. Barn med sjukdomen har till en början oftast smärtor i samband med feber, men besvären kan sedan öka och komma oftare, till exempel vid fysisk aktivitet. Det kan innebära att barn och ungdomar till exempel inte kan delta i fysiska aktiviteter i skolan och på fritiden, eftersom det kan utlösa smärtorna. Smärtorna kan även utlösas vid psykisk ansträngning eller vid förändringar i omgivande temperatur.

Vissa upplever en lindrig kontinuerlig smärta, men har även attacker av svårare smärta vid vissa tillfällen (så kallade Fabry-kriser). De svåra smärtorna kan hålla i sig i några minuter upp till flera dagar. Med tiden minskar ofta smärtorna, och i vuxen ålder kan de försvinna. En del vuxna upplever en allmän försämring och kraftigare smärta i samband med att de dricker alkohol.

Nervsystemet

Vissa personer med sjukdomen svettas mindre än normalt, medan andra inte svettas alls. Det kan ge problem vid till exempel feber, ansträngning och varm väderlek. Den nedsatta förmågan att svettas beror på att globotriaocylceramid har ansamlats i de tunna nervfibrer som styr svettkörtlarna. Dessa nervfibrer tillhör det icke viljestyrda (autonoma) nervsystemet. Andra symtom på att det autonoma nervsystemet är påverkat kan vara symtom från mag-tarmkanalen i form av diarré, förstoppning. illamående, buksmärtor samt mycket gaser.

Det centrala nervsystemet kan påverkas. Om hjärnans blodkärl skadas på grund av att glykosfingolipider ansamlas i kärlväggarna kan det leda till TIA-attacker eller stroke.

Hud

Små röda prickar (telangiektasier, angiokeratom) kan uppträda på olika ställen på huden, framför allt i området mellan midjan och knäna samt i och kring munnen. Ofta ökar de i antal och storlek med tiden.

Ögon

Globotriaocylceramid kan också ansamlas i olika delar av ögat. Det vanligaste är att det sker i hornhinnan (cornea verticillata), vilket inte påverkar synen. Sker ansamlingen däremot i linskapseln eller i kärlen i näthinnan kan synskärpan i sällsynta fall påverkas.

Njurar

Ett vanligt symtom vid Fabrys sjukdom hos vuxna är påverkan på njurarna. Ansamlingar av globotriaocylceramid i njurarna leder till att njurfunktionen försämras. Om detta pågår under flera år kan njurarna till sist helt sluta att fungera (njursvikt). En del personer får cystor i njurarna.

Lungor

Ibland ansamlas globotriaocylceramid även i lungorna, vilket kan leda till andningssvårigheter (obstruktivitet) och kronisk luftrörskatarr (bronkit).

Hjärtat

Hjärtat kan påverkas på flera olika sätt. Om glykosfingolipider ansamlas i hjärtats kranskärl kan stopp i blodflödet orsaka hjärtinfarkt. Ansamlas fettämnena i stället i själva muskelcellerna i hjärtat kan hjärtat öka i storlek och hjärtfunktionen försämras. Ibland leder inlagringarna till att hjärtrytmen rubbas och hjärtat slår fortare, långsammare eller oregelbundet. Hos en del med Fabrys sjukdom skadas även klaffarna mellan de olika rummen i hjärtat.

Psykiska symtom

Personer med Fabrys sjukdom utvecklar ofta depression, ångest och kronisk trötthet.

Övriga symtom

En del får problem med att fingrar och tår värker och blir vita i kyla på grund av att blodkärlen dras samman (Raynauds fenomen).

Diagnostik

Diagnosen Fabrys sjukdom kan misstänkas om en släkting har sjukdomen och/eller vid följande symtom:

• återkommande attacker av svår smärta i händer och fötter
• små röda prickar (telangiektasier, angiokeratom) på huden
• nedsatt svettningsförmåga
• tillväxt av hjärtats vänstra kammare hos unga vuxna
• stroke av okänd anledning hos unga vuxna
• kronisk njursjukdom hos unga vuxna
• ett flertal cystor i njurarna
• ansamling av globotriaocylceramid i ögats hornhinna (cornea verticillata).

Det tar ofta mycket lång tid att få rätt diagnos, vilket har flera orsaker. Om sjukdomen inte är känd i släkten är det många som inte söker läkare så länge symtomen är lindriga och diffusa. Av de som söker sig till sjukvården får många genomgå långa utredningar eftersom den varierande symtombilden ofta gör det svårt att diagnostisera Fabrys sjukdom.

Hos män med typiska symtom och känd ärftlighet för sjukdomen ställs diagnosen genom blodprov som visar omätbar till låg aktivitet hos enzymet alfa-galaktosidas A i vita blodkroppar och plasma. Kvinnor med symtom kan ha normal enzymaktivitet i vita blodkroppar och blodplasma.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. Detta är särskilt viktigt för att kunna ställa rätt diagnos hos kvinnor eftersom enzymaktiviteten hos kvinnor kan vara normal.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att erbjuda genetisk vägledning. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom. Om den genetiska avvikelsen är känd i familjen och upprepningsrisken bedöms vara förhöjd kan anlagsbärar- och fosterdiagnostik erbjudas, liksom i vissa fall preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Behandling/stöd

Det finns ännu ingen behandling som botar Fabrys sjukdom, men symtomen kan förebyggas eller behandlas på olika sätt. För bästa möjliga behandling är det viktigt att diagnosen ställs så tidigt som möjligt.

Eftersom kombinationen av symtom och symtomens svårighetsgrad skiljer sig från person till person varierar behandlingen och stödinsatserna. De flesta behöver kontakt med flera olika specialister, till exempel barnläkare, endokrinolog, hjärtläkare, neurolog, njurläkare, ögonläkare och hudläkare. Det är därför viktigt att insatserna samordnas.

I Sverige finns behandlingscentrum för personer med Fabrys sjukdom vid tre av universitets­sjukhusen (se under Resurser). Specialisterna här samarbetar och bedömer gemensamt vilken behandling som är lämplig.

Utöver den medicinska behandlingen behöver även behovet av psykologiskt och socialt stöd tillgodoses. Det kan också vara betydelsefullt att informera den närmaste omgivningen om sjukdomen, till exempel i skolan eller på arbetsplatsen.

Behandling med enzym

Fabrys sjukdom kan behandlas genom tillförsel av rekombinant (genteknologiskt) framställt alfa-galaktosidas, antingen agalsidas alfa eller agalsidas beta.

Ersättningsbehandling med enzym kan lindra symtomen och bromsa försämringen. Studier har visat att behandlingen minskar såväl smärtorna som ansamlingen av globotriaocylceramid i huden, hjärtat och njurarna. Enzymbehandlingen är mest effektiv innan njurarna har blivit alltför påverkade, med hög utsöndring av proteiner i urinen. Risken för stroke har inte visat sig minska trots att enzymet minskar ansamlingen av globotriaocylceramid i vissa delar av hjärnans blodkärl.

Enzymet ges som dropp (intravenös infusion) var fjortonde dag. Till en början ges behandlingen på sjukhus eller vårdcentral, men en del personer med sjukdomen lär sig sedan att sköta den själv. Behandlingen är troligen livslång.

Behandling med chaperoner

Hos personer med vissa av de sjukdomsorsakande genvarianterna kan ett läkemedel som heter migalastat prövas. Läkemedlet är en så kallad chaperon, ett protein som verkar genom att binda till vissa genetiskt förändrade former av alfa-galaktosidas A. Därigenom stabiliseras och reaktiveras det förändrade enzymet och globotriaocylceramid (Gb3) bryts ned. Läkemedlet ges i form av kapslar som tas varannan dag.

Andra behandlingar

Det finns flera läkemedel som kan användas för att lindra de smärtor i händer och fötter som är vanliga vid Fabrys sjukdom. Ofta uppstår smärtorna vid feber eller när kroppstemperaturen stiger vid ansträngning. De kan då lindras med febernedsättande och värkstillande medel som paracetamol eller acetylsalicylsyra. Smärtorna kan också behandlas med andra typer av läkemedel, bland annat karbamazepin.

Raynauds fenomen kan lindras med läkemedel som vidgar blodkärlen eller genom att händerna gnids in med enprocentig nitroglycerinkräm. Vid kall väderlek bör man hålla händer och fötter varma samt undvika vissa läkemedel som leder till sammandragning av blodkärlen (till exempel betablockerare).

Handsmärtor kan lindras med hjälp av våta, kalla omslag eller genom att händerna kyls ned på andra sätt, till exempel med kylande liniment. Att ha händerna högt, sitta på dem eller knyta dem hårt beskrivs av en del som lindrande. Avspänningsövningar kan också hjälpa.

Ytterligare behandlingar som används vid Fabrys sjukdom är

• behandling med läkemedel vid hjärtsvikt, hjärtrytmrubbningar och hjärtinfarkt
• blodproppsförebyggande behandling med acetylsalicylsyra eller annat läkemedel
• dialys eller njurtransplantation vid mycket dålig njurfunktion
• laserbehandling vid hudförändringar.

Då Fabrys sjukdom kan påverka lungorna är det extra viktigt att inte röka. Rökning bidrar till att skadorna i blodkärlen förvärras ytterligare.

Högt blodtryck hos personer med Fabrys sjukdom, med eller utan njurpåverkan, behandlas med så kallade ACE-hämmare eller ARB-preparat.

Uppföljning

Alla män med Fabrys sjukdom samt kvinnor som har symtom behöver följas upp årligen eller vid behov med tätare intervall. Uppföljningen görs av ett tvärprofessionellt team, där det förutom endokrinolog även ingår hjärtläkare, neurolog, njurläkare, ögonläkare och hudläkare.

Anlagsbärande kvinnor som inte har symtom följs upp vartannat till vart tredje år, och med kortare intervall med stigande ålder.

Uppföljningen innefattar sjukdomshistoria, läkarundersökning, blod- och urinprov, bedömning av njurfunktionen samt EKG (elektrokardiografi) och ultraljudsundersökning av hjärtat. Vid behov görs kompletterande undersökningar, till exempel datortomografi (CT) av hjärnan och undersökning av hjärtat med magnetkamera (MR) eller bandspelar-EKG. På de behandlingscentrum där personer med Fabrys sjukdom behandlas har man kommit överens om vilka undersökningar som bör ingå vid uppföljning beroende på om personerna behandlas för sjukdomen eller inte.

Med nutida behandling kan de flesta med Fabrys sjukdom leva som vanligt.

Forskning

Forskning bedrivs bland annat vid Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS) på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna; vid Metabol mottagning, Sektionen för endokrinologi-diabetes-metabolism, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg; och vid Endokrin- och diabetesmottagningen på Akademiska sjukhuset i Uppsala, där patienter med Fabrys sjukdom följs upp i Sverige. Forskningen sker i samarbete med andra europeiska länder, främst i Norden.

Fabry-database.org är en databas som samlar information om olika sjukdomsorsakande genvarianter som verifierats leda till Fabrys sjukdom, med uppgifter om symtom och vid vilken ålder de uppkommit, se fabry-database.org.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, orpha.net, sökord: fabry disease.

Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu, sökord: fabry disease.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: fabry disease.

Resurser

Kunskap om diagnostik, utredning och behandling av Fabrys sjukdom finns vid tre av universitetssjukhusen:

• Metabol mottagning, Sektionen för endokrinologi-diabetes-metabolism, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg, telefon 031‑342 95 56. Kontaktperson: överläkare Dimitrios Chantzichristos, e‑post dimitrios.chantzichristos@vgregion.se.
• Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08‑123 700 00, e‑post cmms.karolinska@regionstockholm.se.
• Endokrin- och diabetesmottagningen, Akademiska sjukhuset, Uppsala, telefon 018‑611 00 00.

Analys av enzymaktivitet och upplagrad substans samt genetisk diagnostik utförs på Klinisk kemi vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS) vid Karolinska Universitetssjukhuset och Endokrin- och diabetesmottagningen vid Akademiska sjukhuset.

Fabrys sjukdom ingår i nätverket MetabERN för medfödda metabola sjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Fabrys sjukdom:

Barn

Vuxna

Intresseorganisationer

Fabry Support & Information Group (FSIG) är en amerikansk organisation som verkar för personer med Fabrys sjukdom, se fabry.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: fabry disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Fabryföreningen i Sverige träffas årligen i samband med årsmötet, för diskussioner, erfarenhetsutbyte och föreläsningar (se kontaktuppgifter under rubriken Intresseorganisationer).

För personal inom vården anordnas olika kurser. Information kan fås via Metabol mottagning, Sektionen för endokrinologi-diabetes-metabolism, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg (se under rubriken Resurser).

Ytterligare information

Via Fabryföreningen i Sveriges webbplats kan man nå ett flertal andra webbplatser med anknytning till Fabrys sjukdom (se under rubriken Intresseorganisationer).

Senter for sjeldne diagnoser, Oslo Universitetssykehus HF i Norge har information om diagnosen på sin webbplats, sjeldnediagnoser.no, sökord: fabry sykdom.

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: fabry disease
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: fabry disease
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: fabry disease
• Fabry database, database of the clinical phenotypes, genotypes and mutant α-galactosidase A structures in Fabry disease, fabry-database.org.

Litteratur

Arends M, Wanner C, Hughes D, Mehta A, Oder D, Watkinson OT et al. Characterization of classical and nonclassical Fabry disease: A multicenter study. J Am Soc Nephrol 2017; 28:1631–1641. https://doi.org/10.1681/asn.2016090964

Baehner F, Kampmann C, Whybra C, Miebach E, Wiethoff CM, Beck M. Enzyme replacement therapy in heterozygous females with Fabry disease: results of a phase IIIB study. J Inherit Metab Dis 2003; 26: 617–627. https://doi.org/10.1023/b:boli.0000005658.14563.77

Banikazemi M, Bultas J, Waldek S, Wilcox WR, Whitley CB, McDonald M et al. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease. Ann Intern Med 2007; 146: 77–86. https://doi.org/10.7326/0003-4819-146-2-200701160-00148

Biegstraaten M, Arngrímsson R, Barbey F, Boks L, Cecchi F, Deegan PB et al. Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: The European Fabry working group consensus document. Orphanet J Rare Dis 2015; 10: 36. https://doi.org/10.1186/s13023-015-0253-6

Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Depression in adults with Fabry disease: a common and under-diagnosed problem. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 943–951. https://doi.org/10.1007/s10545-007-0708-6

Desnick RJ. Enzyme replacement therapy for Fabry disease: lessons from two alpha-galactosidase A orphan products and one FDA approval. Expert Opin Biol Ther 2004; 4: 1167–1176. https://doi.org/10.1517/14712598.4.7.1167

El Dib RP, Nascimento P, Pastores GM. Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease. Cochrane Database Syst Rev 2013; 28; CD006663. https://doi.org/10.1002/14651858.cd006663.pub4

Eng CM, Guffon N, Wilcox RW, Germain DP, Lee P, Waldek S et al. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galaktosidase A replacement therapy in Fabry disease. N Engl J Med 2001; 345: 9–16. https://doi.org/10.1056/nejm200107053450102

Ersözlü S, Desnick RJ, Huynh-Do U, Canaan-Kühl S, Barbey F, Genitsch V et al. Long-term outcomes of kidney transplantation in Fabry disease. Transplantation 2018; 102: 1924–1933. https://doi.org/10.1097/tp.0000000000002252

Gago MF, Azevedo O, Guimarães A, Teresa Vide A, Lamas NJ, Oliveira TG et al. Parkinson's disease and Fabry disease: Clinical, biochemical and neuroimaging analysis of three pedigrees. J Parkinsons Dis 2020; 10: 141–152. https://doi.org/10.3233/jpd-191704

Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR et al. Treatment of Fabry's disease with the pharmacologic chaperone migalastat. N Engl J Med 2016; 375: 545–555. https://doi.org/10.1056/nejmoa1510198

Germain DP, Elliott PM, Falissard B, Fomin VV, Hilz MJ, Jovanovic A et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in male patients with Fabry disease: A systematic literature review by a European panel of experts. Mol Genet Metab Rep 2019; 19: 100454. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2019.100454

Germain DP, Arad M, Burlina A, Elliot PM, Falissard B, Feldt-Rasmussen U et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in female patients with Fabry disease – A systematic literature review by a European panel of experts. Mol Genet Metab 2019; 126: 224–235. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.09.007

Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 30. https://doi.org/10.1186/1750-1172-5-30

Germain DP, Fan JQ. Pharmacological chaperone therapy by active-site-specific chaperones in Fabry disease: in vitro and preclinical studies. Int J Clin Pharmacol Ther 2009; 47: 111–117.

Guffon N, Fouilhoux A. Clinical benefit in Fabry patients given enzyme replacement therapy – a case series. J Inherit Metab Dis 2004; 27: 221–227. https://doi.org/10.1023/b:boli.0000028726.11177.8b

Gupta S, Ries M, Kotsopoulos S, Schiffmann R. The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease: a cross-sectional study of large cohort of clinically affected heterozygous women. Medicine (Baltimore) 2005; 84: 261–268. https://doi.org/10.1097/01.md.0000178976.62537.6b

Hagège A, Réant P, Habib G, Damy T, Baron-Rochette G, Soulat G et al. Fabry disease in cardiology practice: Literature review and expert point of view. Arch Cardiovasc Dis 2019; 112: 278–287. https://doi.org/10.1016/j.acvd.2019.01.002

Hilz MJ, Brys M, Marthol H, Stemper B, Dütsch M. Enzyme replacement therapy improves function of C-, A-delta-, and A-beta-nerve fibers in Fabry neuropathy. Neurology 2004; 62: 1066–1072. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000118207.84514.40

Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, Sunder-Plassmann G, Koeller D, Nedd K et al. Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 18-month results from the randomised phase III ATTRACT study. J Med Genet 2017; 54: 288–296. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2016-104178

Lenders M, Stappers F, Brand E. In vitro and in vivo amenability to migalastat in Fabry disease. Mol Ther Methods Clin Dev 2020; 19: 24–34. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.08.012

Lenders M, Schmitz B, Brand SM, Foell D, Brand E. Characterization of drug-neutralizing antibodies in patients with Fabry disease during infusion. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 2289–2292. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.12.1001

MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001; 38: 750–760. https://doi.org/10.1136/jmg.38.11.750

MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet 2001; 38: 769–775. https://doi.org/10.1136/jmg.38.11.769

McCafferty EH, Scott LJ. Migalastat: A review in Fabry disease. Drugs 2019; 79: 543–554. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01090-4

Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry outcome survey. Eur J Clin Invest 2004; 34: 236–242. https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x

Najafian B, Tøndel C, Svarstad E, Gubler M, Oliveira J, Mauer M. Accumulation of globotriaosylceramide in podocytes in Fabry nephropathy is associated with progressive podocyte loss. J Am Soc Nephrol 2020; 31: 865–875. https://doi.org/10.1681/asn.2019050497

Ramaswami U, Bichet DG, Clarke LA, Dostalova G, Fainboim A, Fellgiebel A et al. Low-dose agalsidase beta treatment in male pediatric patients with Fabry disease: A 5-year randomized controlled trial. Mol Genet Metab 2019; 127: 86–94. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.03.010

Sakuraba H, Togawa T, Tsukimura T, Kato H. Plasma lyso-Gb3: a biomarker for monitoring Fabry patients during enzyme replacement therapy. Clin Exp Nephrol 2018; 22: 843–849. https://doi.org/10.1007/s10157-017-1525-3

Saito S, Ohno K, Sakuraba H. Fabry-database.org: database of the clinical phenotypes, genotypes and mutant α-galactosidase A structures in Fabry disease. J Hum Genet 2011; 56: 467–468. https://doi.org/10.1038/jhg.2011.31

Schaefer RM, Tylki-Szymanska A, Hilz MJ. Enzyme replacement therapy for Fabry disease. A systematic review of available evidence. Drugs 2009; 69: 2179–2205. https://doi.org/10.2165/11318300-000000000-00000

Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA 3rd, Sabnis S, Moore DF, Weibel T et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease. JAMA 2001; 285: 2743–2749. https://doi.org/10.1001/jama.285.21.2743

Schiffmann R, Floeter MK, Dambrosia JM, Gupta S, Moore DF, Sharabi Y et al. Enzyme replacement therapy improves peripheral nerve and sweat function in Fabry disease. Muscle Nerve 2003; 28: 703–710. https://doi.org/10.1002/mus.10497

Schiffmann R, Goker-Alpan O, Holida M, Giraldo P, Barisoni L, Colvin RB et al. Pegunigalsidase alfa, a novel PEGylated enzyme replacement therapy for Fabry disease, provides sustained plasma concentrations and favorable pharmacodynamics: A 1-year Phase 1/2 clinical trial. J Inherit Metab Dis 2019; 42: 534–544. https://doi.org/10.1002/jimd.12080

Spinelli L, Pisani A, Sabbatini M, Petretta M, Andreucci MV, Pracaccini D et al. Enzyme replacement therapy with agalsidase beta improves cardiac involvement in Fabry’s disease. Clin Genet 2004; 66; 158–165. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2004.00284.x

Wanner C, Arad M, Baron R, Burlina A, Elliott PM, Feldt-Rasmussen U et al. European expert consensus statement on therapeutic goals in Fabry disease. Mol Genet Metab 2018; 124: 189–203. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.06.004

Weidemann F, Breunig F, Beer M, Sandstede J, Turschner O, Voelker W et al. Improvement of cardiac function during enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease. Circulation 2003; 108: 1299–1301. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000091253.71282.04

Wilcox WR, Banikazemi, Guffon N, Waldek S, Lee P, Linthorst GE et al. Long-term safety and efficacy of enzyme replacement therapy for Fabry disease. Am J Hum Genet 2004; 75: 65–74. https://doi.org/10.1086/422366

Yazdanfard PD, Madsen CV, Nielsen LH et al. Significant hearing loss in Fabry disease: Study of the Danish nationwide cohort prior to treatment. PLoS One 2019; 14: e0225071. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225071

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är överläkare Jan-Ove Johansson, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg.

Revideringarna av materialet har gjorts av överläkare Dimitrios Chantzichristos, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg.