Krabbes sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Krabbes sjukdom är en snabbt fortskridande (progredierande) hjärnsjukdom, som också kallas globoidcellsleukodystrofi (GLD) och ingår i gruppen lysosomala sjukdomar. Lysosomer är små enheter som finns i alla kroppens celler, utom i röda blodkroppar. De har till uppgift att med hjälp av enzymer ta hand om och bryta ned olika ämnen. Enzymer är proteiner som påskyndar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. Gemensamt för lysosomala sjukdomar är en störning i lysosomernas funktion, orsakad av bristande funktion hos något av lysosomernas enzymer eller hos de transportproteiner som transporterar ämnen in i eller ut ur lysosomen. Krabbes sjukdom är den vanligaste lysosomala sjukdomen i Sverige.

Sjukdomen finns i flera olika former, varav spädbarnsformen (infantil form) är allvarligast och den form som är vanligast i Sverige. Symtomen visar sig vid tre till sex månaders ålder, och sjukdomen är fortskridande.

Vid spädbarnsformen inriktas behandlingen på att lindra symtomen och ge god omvårdnad. Familjen har också ett stort behov av tidiga habiliteringsinsatser, ett nära samarbete med sjukvården samt socialt och psykologiskt stöd.

Spädbarnsformen av sjukdomen beskrevs första gången 1916 av professorn i neurologi Knud Krabbe i Köpenhamn.

I dag känner man till ett 70-tal olika lysosomala sjukdomar. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om följande lysosomala sjukdomar:

• Alfa-mannosidos
• Aspartylglykosaminuri
• Cystinos
• Danons sjukdom
• Fabrys sjukdom
• Gauchers sjukdom
• Glykogenos typ II
• GM2-gangliosidos
• Hunters sjukdom
• Metakromatisk leukodystrofi
• Mukopolysackaridos typ I
• Mukopolysackaridos typ III
• Mukopolysackaridos typ IV
• Mukopolysackaridos typ VI
• Mukopolysackaridos typ VII
• Sallas sjukdom.

Förekomst

I Sverige insjuknar varje år cirka 3 till 4 barn under spädbarnstiden i den infantila formen av Krabbes sjukdom, vilket motsvarar 3-4 barn per 100 000. Denna form av sjukdomen är vanligare i Sverige än i andra länder.

En annan form av sjukdomen, som ger symtom senare, är vanligast i Medelhavsområdet. Endast enstaka personer med denna sjukdomsform är kända i den svenska befolkningen, men eftersom antalet familjer från Medelhavsområdet har ökat, kan även former av Krabbes sjukdom som ger symtom senare finnas i Sverige.

Orsak

Lysosomerna i kroppens celler fungerar som nedbrytningsplats för olika ämnen. Nedbrytningen innebär att ämnenas byggstenar frigörs och kan återanvändas. Exempelvis bryts på så vis olika proteiner ner till aminosyror. Byggstenarna transporteras efter nedbrytningen ut ur lysosomen och blir tillgängliga för cellen för produktion av nya ämnen.

Krabbes sjukdom orsakas av en förändring (mutation) i genen GALC, som finns på kromosom 14 (14q31.3). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) det lysosomala enzymet galaktocerebrosidas (GALC). Mutationen leder till bristande funktion av eller brist på GALC, ett enzym med viktig funktion i de celler som producerar myelin (oligodendrocyterna). Enzymet har betydelse för nedbrytningen av den sammansatta (komplexa) fettprodukten galaktosylceramid. Enzymbristen gör att galaktosylceramid inte bryts ner på normalt sätt utan i stället ansamlas i stora klotformade (globoida) celler, som går att se i mikroskop.

Myelin är den vita isoleringssubstans som omger, stödjer och isolerar de nervtrådar (axoner) som utgår från nervcellerna i hjärnan och ryggmärgen (centrala nervsystemet). Det är en dynamisk vävnad som bildas, bryts ned och återbildas. Förlust av myelin runt nervtrådarna kallas för demyelinisering, och störningar i myelinet påverkar nervsystemets funktion. Myelinförändringarna vid Krabbes sjukdom sker främst i bansystemen i de inre delarna av storhjärnan och runt perifera nerver. Förändringarna beror på att oligodendrocyterna bryts ner, liksom de celler vars normala funktion är att bilda myelin kring de perifera nervtrådarna (Schwannska celler).

Den i särklass vanligaste mutationen i Sverige är förlust av en bit av genen (deletion), som ger upphov till den klassiska infantila formen om mutationen finns i dubbel uppsättning eller i kombination med en annan mutation som man vet orsakar denna sjukdomsform. Vid former som ger symtom senare i livet förekommer ofta en mutation som benämns c.857G>A.

Ärftlighet

Krabbes sjukdom nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Krabbes sjukdom finns i fyra former, spädbarnsformen (klassisk infantil form) och tre former som ger symtom senare: småbarnsformen (seninfantil form), barn- och ungdomsformen (juvenil form) och vuxenformen (adult form). Internationellt har 85-90 procent av alla med Krabbes sjukdom spädbarnsformen, men den är ännu vanligare i Sverige, där former som ger symtom senare är mycket ovanliga.

Klassiska infantila formen

Den klassiska infantila formen visar sig vanligen vid tre till sex månaders ålder och leder i de flesta fall till döden före två års ålder. De första symtomen är en ökande irritabilitet och skrikighet. Barnen rycker till vid plötsligt ljus och ljud och kan börja skrika. De kan ha perioder av oförklarlig feber utan tecken på infektion. Efter hand tillkommer en ökande stelhet i kroppen, ofta med ett bakåtböjt kroppsläge (opistotonus), och utvecklingen stannar av. I sällsynta fall domineras symtombilden redan från början av en ökad muskelslapphet (hypotonus). Inom några få månader tillkommer ryckningar i kroppen, armarna och benen (myoklonus), och barnen förlorar allt fler av sina motoriska och psykiska funktioner. Under den sista sjukdomstiden kan de inte utföra viljemässiga rörelser. Den tidigare ökade stelheten följs då ofta av en mjukhet i kroppen. Hjärnfunktionerna försvinner successivt. Det går inte att få kontakt med barnet, som inte längre kan se, höra, tala, tugga eller svälja. Dödsorsaken är oftast en infektion.

Seninfantila formen

Symtomen vid den seninfantila formen visar sig något senare, mellan sex månaders och tre års ålder. Tidiga symtom kan vara irritabilitet, förlust av motoriska och kognitiva funktioner, stelhet, koordinationsstörningar (ataxi) och tilltagande synnedsättning. Förloppet är mer varierande än vid den klassiska formen och barnen kan leva i flera år, men de förlorar alltmer av sina motoriska och kognitiva funktioner och blir blinda.

Juvenila formen

Vid denjuvenila formen visar sig symtomen mellan tre och åtta års ålder. Hos en del är synförlust det första symtomet, medan det hos andra är en tilltagande motorisk försämring med ökad muskelspänning (spasticitet). Ibland finns symtomen till en början bara i ena sidan av kroppen. Även andra motoriska symtom, som ataxi, ihållande ofrivilliga muskelsammandragningar (dystoni) och nedsatt känsel på grund av att nerver är påverkade (perifer neuropati) förekommer. Den kognitiva förmågan påverkas alltmer och livslängden är förkortad, men förloppet varierar mycket mellan olika personer.

Adulta form

Bland vuxna finns ytterligare, lindrigare, varianter, som ibland visar sig först i medelåldern. De dominerande symtomen kommer från benen i form av svaghet och spasticitet eller en tilltagande utveckling av en långsam, ostadig, stel och bredbent gång. Denna adulta form behöver inte påverka kognitiv förmåga eller livslängd.

Diagnostik

Brist på GALC-enzymet påvisas genom blodprov. Den biokemiska analysen är komplicerad och görs vid speciallaboratorium.

Undersökning med datortomografi (CT) eller magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan kan tidigt i förloppet ge normalt resultat men senare visa en fortskridande diffus förtvining av storhjärnan (cerebral atrofi). Atrofin drabbar både den gråa och den vita substansen, med förlust av myelin i den vita.

Nervledningshastigheten är ofta sänkt. Undersökning av ryggvätskan (cerebrospinalvätskan) visar förhöjd proteinnivå som tecken på att det finns en skada på barriären mellan blod och ryggvätska.

Vid den klassiska infantila formen, som 95 procent av de barn som diagnostiserats i Sverige har, är sjukdomsutvecklingen så typisk och dramatisk att diagnosen oftast kan ställas snabbt med ledning av symtomen och bekräftas med blodprov för DNA-analys. CT och/eller MR av hjärnan, liksom undersökning av ryggvätskan, behöver då oftast inte göras utan blir aktuellt främst vid de ovanligare varianterna av sjukdomen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det finns inte någon botande behandling, utan insatserna inriktas på understödjande omvårdnad för att ge barnet och familjen så god livskvalitet som möjligt. För att barnen ska få i sig tillräckligt med näring behövs sondmatning genom näsan. Matningen kan förenklas mycket med hjälp av en ”knapp” (PEG, perkutan endoskopisk gastrostomi; operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen). Eftersom barnen bara rör sig begränsat finns risk för förstoppning, som kan behandlas med läkemedel. Det är vanligt att andningen blir påverkad, med rosslighet och mycket slem, vilket ökar risken för infektioner. Fysioterapeuten kan ge råd om andningsgymnastik. Ibland kan vissa hjälpmedel, som sug, syrgas och inhalationsapparat för koksalt och luftrörsvidgande mediciner, vara till stor hjälp.

Ryckningar, muskelspänningar och sömnsvårigheter kan ibland lindras med mediciner. Det är viktigt att föräldrarna tidigt får information om den irritabilitet som de flesta av barnen har, eftersom detta ofta upplevs som mycket pressande och frustrerande. Ibland kan skrikigheten minskas med läkemedel. Det finns visst stöd för att det handlar mer om reflexer än om reaktioner på upplevelser, eftersom hjärnan är så påverkad av sjukdomen.

Barn med Krabbes sjukdom behöver tidigt habiliteringsinsatser. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Föräldrar, syskon och andra anhöriga får också stöd.

Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk. Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Det är viktigt att komma ihåg att familjer som har barn med snabbt fortskridande sjukdomar har ett speciellt behov av hjälp med samordning av olika insatser. Eftersom barnen ofta är svårt sjuka och många dör tidigt innebär vården ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra anhöriga och personal med olika kompetens. Det är mycket viktigt att föräldrarnas behov av fortlöpande psykologiskt stöd tillgodoses och vid behov fortsätter även efter att barnet avlidit.

Hematopoetisk stamcellstransplantation

Hematopoetisk stamcellstransplantation kan sannolikt bromsa sjukdomsförloppet vid de former av sjukdomen som börjar sent eller har ett långsamt förlopp. Förutsättningen för detta är att behandlingen görs tidigt i sjukdomsförloppet. Vid den klassiska infantila formen kan transplantation i viss mån bromsa förloppet om den görs innan symtom har börjat utvecklas. Detta är bara möjligt om man känner till diagnosen när barnet föds, på grund av ett tidigare sjukt syskon eller genom fosterdiagnostik. Det finns ännu inte så mycket data från uppföljningar av stamcellstransplantationer vid Krabbes sjukdom och effekten på lång sikt är därför oklar.

Alla blodkroppar bildas från blodstamceller i benmärgen inuti kroppens ben. Stamcellerna utvecklas sedan till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) och blodplättar (trombocyter). Blodstamceller finns framför allt i benmärgen men också rikligt i blodet i navelsträngen och moderkakan. Med en stamcellstransplantation finns möjlighet för en sjuk person att få blodstamceller från någon annan. Det kallas för allogen transplantation och förutsätter att det finns en givare vars vävnadstyp passar ihop med mottagarens. Ibland används stamceller från personen själv, till exempel vid autoimmuna sjukdomar, vilket kallas autolog transplantation.
 
Förberedelser, eftervård och de stora risker behandlingen innebär gör transplantationen till en mycket krävande procedur. För att den ska ge ett bra resultat ska personen som tar emot benmärgen vara så infektionsfri och i så god kondition som möjligt. Behandling med cytostatika behövs före transplantationen för att de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort de nya stamcellerna. Blodstamcellerna ges sedan som dropp direkt i ett blodkärl och letar själva upp märgrummen hos mottagaren, där de växer till. Det tar sedan cirka två år innan det nya immunförsvaret fungerar normalt. För att förhindra infektioner och undvika en avstötningsreaktion från de nya cellerna ges antibiotika och immunhämmande läkemedel under många månader efter transplantationen.

Palliativ vård

För barn med den klassiska infantila formen av sjukdomen kan det bli aktuellt med palliativ vård i livets slutskede. Palliativ betyder lindrande, och målet med den palliativa vården är att se till att barnets sista tid blir så trygg och smärtfri som möjligt. Det innebär ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra anhöriga och personal med olika kompetens.

Många föräldrar vill så långt det är möjligt vårda det sjuka barnet hemma med hjälp av sjukvårdspersonal. Ofta vårdas barnet växelvis i hemmet och på sjukhuset. Det är viktigt att föräldrar och syskon får det psykologiska och sociala stöd som behövs i detta skede.

Forskning

Krabbes sjukdom kartlades på 1960- och 70-talet i Sverige. I dag sker forskningen främst i USA. Främst handlar den om att utveckla effektivare behandlingsmetoder. I djurmodeller av sjukdomen har genterapi, substratreduktion, chaperoner (substanser som reaktiverar defekta proteiner) och enzymbehandling provats med varierande resultat.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, orpha.net, sökord: krabbe disease.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, clinicaltrials.gov, sökord: krabbe disease.

Resurser

Diagnosen ställs vanligen vid landets barnkliniker och bekräftas med laboratorieanalyser som görs på neurokemiskt speciallaboratorium. Vid mer oklara symtom kan en barnneurolog vid regionkliniken behöva göra en specialutredning.

Den biokemiska analysen görs vid Neurokemiska laboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Mölndal, 431 80 Mölndal och Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Krabbes sjukdom.

Intresseorganisationer

Det finns för närvarande ingen specifik intresseorganisation för familjer som har barn med Krabbes sjukdom.

I USA finns United Leukodystrophy Foundation (ULF), e-post office@ulf.org, www.ulf.org samt ett nätverk för familjer med barn som har Krabbes sjukdom info@huntershope.org, www.huntershope.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, orpha.net, sökord: krabbe disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Information på engelska finns på United Leukodystrophy Foundations webbplats ulf.org liksom på CLIMBs webbplats climb.org.uk (se under rubriken Intresseorganisationer).

Det familjenätverk som finns i USA har information om sjukdomen på engelska på sin hemsida huntershope.org.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), ncbi.nlm.nih.gov/omim, sökord: krabbe disease
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: krabbe disease
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: krabbe disease.

Litteratur

Arvidsson J, Hagberg B, Månsson J-E, Svennerholm L. Late onset globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease). Acta Paediatr 1995; 84: 218-221.

Furuya H, Kukita Y, Nagano S, Sakai Y, Yamashita Y, Fukuyama H et al. Adult onset globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease): analysis of galactosylceramidase cDNA from four Japanese patients. Hum Genet 1997; 100: 450-456.

De Gasperi R, Sosa MAG, Sartorato EL, Battistini S, MacFarlane H, Gusella JF et al. Molecular heterogeneity of late-onset forms of globoid-cell leukodystrophy. Am J Hum Genet 1996; 59: 1233-1242.

Duffner PK, Caviness VS Jr, Erbe RW, Patterson MC, Schiltz KR, Wenger DA et al. The long-term outcomes of presymptomatic infants transplanted for Krabbe disease: report of the workshop held on July 11 and 12, 2008, Holiday Valley, New York. Genet Med 2009; 11: 411-413.

Escolar ML, Poe MD, Provencale JM, Richard KC, Allison J, Wood S et al. Transplantation of umbilical-cord blood in babies with infantile Krabbe’s disease. N Engl J Med 2005; 352: 2069-2081.

Graziano AC, Cardile V. History, genetic, and recent advances on Krabbe disease. Gene 2015; 555; 2-13.

Hagberg B, Kollberg H, Sourander P, Åkesson HO. Infantile globoid cell leucodystrophy. A clinical and genetic study of 32 Swedish cases 1953-1967. Neuropädiatrie 1969; 1: 74-88.

Hagberg B. Krabbe’s disease: clinical presentation of neurological variants. Neuropediatrics 1984; 15 Suppl: 11-15.

Hult M, Darin N, von Döbeln U, Månsson JE. Eidemiology of lysosomal storage diseases in Sweden. Acta Paediatrica 2015; 103: 1258-1263.

Krabbe K. A new familial infantile form of diffuse brain-sclerosis. Brain 1916; 39: 73-114.

Krivit W, Shapiro EG, Peters C, Wagner JE, Cornu G, Kurtzberg J et al. Hematopoietic stem-cell transplantation in globoid-cell leukodystrophy. N Engl J Med 1998; 338: 1119-1126.

Lim ZY, Ho AY, Abrahams S, Fensom A, Aldouri M, Pagliuca A et al. Sustained neurological improvement following reduced-intensity conditioning allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for late-onset Krabbe disease. Bone Marrow Transplant 2008; 41: 831-832.

Oehlmann R, Zlotogora J, Wenger DA, Knowlton RG. Localization of the Krabbe disease gene (GALC) on chromosome 14 by multipoint linkage analysis. Am J Hum Genet 1993; 53: 1250-1255.

Sabatelli M, Quaranta L, Madia F, Lippi G, Conte A, Lo Monaco M et al. Peripheral neuropathy with hypomyelinating features in adult-onset Krabbe´s disease. Neuromuscul Disord 2002; 12: 386-391.

Suzuki Y, Suzuki K. Globoid cell leukodystrophy (Krabbe’s disease): deficiency of galactocerebrosidase in serum, leukocytes, and fibroblasts. Science 1971; 171:73-75.

Suzuki K. Globoid cell leukodystrophy (Krabbe’s disease). Update. J Child Neurol 2003; 18: 595-603.

Wenger D, Mohammad R, Luzi P, Datto J, Costantino-Ceccarini E. Krabbe disease: Genetic aspects and progress toward therapy. Mol Genet Metab 2000; 70: 1-9.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är professor Bengt Hagberg, Göteborg.

Revideringarna av materialet har gjorts av docent Niklas Darin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.