Danons sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Danons sjukdom är en medfödd, ärftlig sjukdom som leder till svår hjärtsvikt. Den ingår i gruppen lysosomala sjukdomar. Symtomen varierar mellan olika personer och även mellan män och kvinnor. Män får en svårare form av sjukdomen med fler symtom som börjar tidigare.

Män med Danons sjukdom brukar få hjärtsymtom i senare delen av tonåren. Symtomen kan vara rubbningar i hjärtrytmen, hjärtrusning och andfåddhet. De flesta har hypertrofisk kardiomyopati som gör att hjärtmuskeln gradvis blir förtjockad och försvagad. En del får dilaterad kardiomyopati som innebär att hjärtat blir vidgat och försvagat. Efter hand uppkommer allvarlig hjärtsvikt.

De flesta män med sjukdomen har också en lindrig intellektuell funktionsnedsättning eller inlärningssvårigheter. De har även muskelsvaghet som främst påverkar musklerna i skuldrorna, axlarna, bäckenet, låren och nacken. Även synen och färgseendet brukar påverkas och det är vanligt med synnedsättning.

Kvinnor med Danons sjukdom brukar få hjärtsymtom när de är mellan 30 och 45 år. Symtomen från hjärtat kommer successivt i form av långsamt tilltagande hjärtsvikt. Det är ovanligt att kvinnor får muskelsvaghet. Synen kan påverkas men vanligtvis lindrigare än hos män.

De flesta med sjukdomen behöver kontakt med flera olika specialister, som hjärtläkare, neurolog och ögonläkare. Hjärtats funktion kontrolleras ofta. Hjärtsvikt behandlas med läkemedel och rubbningar i hjärtrytmen kan behandlas med operation eller en defibrillator Det är viktigt att överväga hjärttransplantation tidigt, både för män och kvinnor med sjukdomen.

Danons sjukdom beskrevs 1981 av den amerikanske neurologen Moris J Danon och hans medarbetare.

I dag känner man till ett 70-tal olika lysosomala sjukdomar. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om några av dessa sjukdomar:

• Alfa-mannosidos
• Aspartylglykosaminuri
• Cystinos
• Fabrys sjukdom
• Gauchers sjukdom
• Glykogenos typ II
• GM2-gangliosidos
• Hunters sjukdom
• Krabbes sjukdom
• Metakromatisk leukodystrofi
• Mukopolysackaridos typ I
• Mukopolysackaridos typ III
• Mukopolysackaridos typ IV
• Mukopolysackaridos typ VI
• Mukopolysackaridos typ VII
• Sallas sjukdom.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur vanlig Danons sjukdom är. I Sverige känner man till ett 10-tal personer med sjukdomen.

Orsak

Danons sjukdom orsakas av en förändring (mutation) i genen LAMP2 (lysosomassocierat membranprotein 2) på X-kromosomen (Xq24). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteindelen i glykoproteinet LAMP2, som består av sockerarter och ett protein. Mutationen leder till att det blir brist på glykoproteinet LAMP2, eller att det saknas helt.

LAMP2 finns på insidan av lysosomernas membran. Lysosomer är små enheter i cellerna som har till uppgift att ta hand om och bryta ned olika ämnen med hjälp av enzymer, en sorts proteiner som medverkar i kemiska processer utan att själva förbrukas. Nedbrytningen innebär att ämnenas byggstenar frigörs. Exempelvis bryts proteiner ner till aminosyror. När byggstenarna sedan transporteras ut ur lysosomen kan de återanvändas av cellen för att producera nya proteiner.

LAMP2 skyddar lysosomernas membran mot de nedbrytande enzymer som finns inne i lysosomen. Det medverkar också när ämnen transporteras in i och ut ur lysosomen.

Brist på LAMP2 leder till att det ansamlas glykogen och nedbrutna mitokondrier (enheter i cellen som omvandlar energi) i lysosomerna. De sjukligt förändrade lysosomerna är inneslutna i membran (vesikler) och inlagras i olika vävnader, framför allt i hjärt- och skelettmuskulatur. De exakta mekanismerna för hur detta skadar vävnaden är inte helt känt. Även ögats näthinna skadas vid Danons sjukdom. Hur det sker är inte heller känt.

Ansamlingen av glykogen i lysosomerna liknar den som finns vid glykogenos typ II (Pompes sjukdom). Till skillnad från vid glykogenos typ II är aktiviteten hos enzymet surt maltas normal vid Danons sjukdom.

Ärftlighet

Den muterade genen LAMP2 är belägen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. Genom att kvinnor har två X-kromosomer kompenserar den normalt fungerande genen på den ena X-kromosomen till viss del för den muterade genen på den andra X-kromosomen. Kvinnor med Danons syndrom får därför färre symtom och insjuknar senare i livet jämfört med män som får en svårare form av sjukdomen.

Hos kvinnor är normalt den ena X-kromosomen i varje cell inaktiverad. Inaktiveringen sker tidigt under embryostadiet och är slumpmässig. För kvinnor med Danons sjukdom kan det innebära att X-kromosomen med mutation i LAMP2 är aktiv i cirka hälften av cellerna, och att X-kromosomen utan mutation är aktiv i den andra hälften. Andelen celler där X-kromosomen med mutation är aktiv kan dock variera. Det gör att graden av symtom varierar hos kvinnor.

För en kvinna med Danons sjukdom är sannolikheten 50 procent att överföra den muterade genen till sina barn. Män med Danons sjukdom överför den muterade genen till alla sina döttrar, medan sönerna inte får sjukdomen eftersom de ärver en Y-kromosom från pappan.

X-kromosombunden dominant nedärvning från sjuk kvinna, med muterad gen.

X-kromosonbunden dominant nedärvning från sjuk man, med muterad gen.

Symtom

Symtomen vid Danons sjukdom varierar mellan personer med sjukdomen och även mellan män och kvinnor. Hos män kännetecknas sjukdomen av hjärtsvikt och muskelsvaghet samt att de flesta har en lindrig intellektuell funktionsnedsättning eller inlärningssvårigheter. Till en början brukar inte muskelsvagheten och de kognitiva svårigheterna märkas så tydligt. Därför är det vanligt att rätt diagnos inte ställs förrän symtomen från hjärtat visar sig. Kvinnor med Danons sjukdom får främst hjärtsvikt som börjar senare i livet.

Män 

Män med Danons sjukdom brukar få symtom från hjärtat under tonåren, oftast när de är mellan 15 och 19 år. Hjärtsymtomen kan vara rubbningar i hjärtrytmen (arytmi), hjärtrusning (takykardi), bröstsmärta, svimning och andfåddhet.

De flesta har hypertrofisk kardiomyopati som innebär att hjärtmuskeln gradvis blir förtjockad och försvagad. Det gör det allt svårare för hjärtat att pumpa runt blodet i kroppen. En del får dilaterad kardiomyopati. Det innebär att hjärtat blir vidgat och försvagat så att pumpförmågan blir nedsatt. Sjukdomarna i hjärtmuskulaturen leder till allvarlig hjärtsvikt.

Även om män med Danons sjukdom vanligtvis insjuknar i tonåren finns det enstaka personer som har insjuknat efter 40 års ålder. Någon gång har sjukdomen upptäckts först när personen drabbats av plötslig hjärtdöd.

Muskelsvagheten vid Danons sjukdom omfattar främst kroppsnära (proximala) muskler i skuldrorna, axlarna, bäckenet, låren och nacken. Muskelsvagheten fortskrider långsamt men brukar inte bli svår. En del har en lindrig svaghet redan tidigt i barndomen. Den kan visa sig genom att den grovmotoriska utvecklingen är försenad, till exempel när det gäller att sitta, krypa, gå och springa.

De flesta män med sjukdomen har inlärningssvårigheter eller en lindrig intellektuell funktionsnedsättning. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. Svårigheterna varierar avsevärt beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, måttlig eller svår). Personer med en lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd.

Det är vanligt med synnedsättning, framför allt i synfältens centrala delar. Många har förändringar i de pigmentinnehållande epitelcellerna i näthinnan så att färgseendet blir nedsatt. Ögonförändringarna vid Danons sjukdom leder dock sällan till en svår synnedsättning.

En del får förstorad lever och mjälte, men det medför oftast inte några allvarliga symtom.

Kvinnor 

Hos kvinnor brukar symtomen från hjärtat börja när de är mellan 30 och 45 år. Symtomen kommer successivt i form av långsamt tilltagande hjärtsvikt. Cirka hälften av kvinnorna har hypertrofisk kardiomyopati, och hälften har dilaterad kardiomyopati.

Muskelsvaghet är ovanligt hos kvinnor med Danons sjukdom.

Synen kan bli nedsatt men synnedsättningen är vanligtvis lindrigare än hos män med sjukdomen. I vissa fall kan synpåverkan vara det första tecknet på Danons sjukdom hos kvinnor.

Det är ovanligt att sjukdomen medför inlärningssvårigheter eller intellektuell funktionsnedsättning hos kvinnor.

Prognos 

Danons sjukdom leder i de flesta fall till en för tidig död på grund av hjärtsvikt. Utan hjärttransplantation dör de flesta män i 20-30-årsåldern. Kvinnor med sjukdomen lever betydligt längre.

Diagnostik

Hjärtsvikt, muskelsvaghet, och hos pojkar/män lindrig intellektuell funktionsnedsättning eller inlärningssvårigheter, ger misstanke om sjukdomen. Diagnosen kan sedan bekräftas med analys av muskelvävnad och DNA-analys. Hos kvinnor misstänks sjukdomen vanligen först efter att en man i familjen fått diagnosen. I familjer där män fått diagnosen fastställd finns ofta kvinnor med sjukdomen som ännu inte fått rätt diagnos på grund av att de har lindriga symtom eller inga symtom alls.

Hjärtats funktion undersöks med 24-timmars-EKG, ultraljud och magnetkamera (MR). Ofta påvisas då olika störningar i hjärtats fortledning av impulser och oregelbunden hjärtrytm. En typ av rytmrubbning i hjärtat som är vanlig hos personer med Danons sjukdom är Wolff-Parkinson-White syndrom.

Ultraljudsundersökning visar vanligen att hjärtat är förstorat och hjärtmuskeln förtjockad (hypertrofisk kardiomyopati), framför allt mellanväggen (septum) mellan hjärtats två kamrar, och vänster kammares vägg. Hjärtat kan också vara vidgat och försvagat (dilaterad kardiomyopati).

Blodprover visar tecken på hjärtsvikt (förhöjt proBNP) och muskelfiberskada (förhöjt CK). Elektromyografi (EMG) kan påvisa muskelsjukdom.

En undersökning av näthinnan kan påvisa förändringar i näthinnans pigmentinnehållande epitelceller.

En undersökning av vävnadsprov från antingen skelett- eller hjärtmuskel (muskelbiopsi) visar ökad inlagring av glykogen och vätskefyllda blåsor (vakuoler) i cellerna. Muskelvävnaden analyseras även för att se om det finns eller saknas LAMP2-protein i muskelfibrerna. Avsaknad av LAMP2-protein gör att diagnosen kan ställas.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns inte någon behandling som botar Danons sjukdom utan behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till. De flesta behöver kontakt med flera olika specialister, som hjärtläkare, neurolog och ögonläkare. Det är därför viktigt att insatserna samordnas. Behovet av psykologiskt och socialt stöd behöver också tillgodoses, både för den som har sjukdomen och för de närstående.

Hjärtats funktion kontrolleras ofta, både vad gäller arytmier och hjärtsvikt. Hjärtsvikt behandlas med läkemedel.

För att bedöma graden av hjärtarytmi behövs vanligtvis en långtidsregistrering av EKG. Vissa typer av arytmier kan behandlas genom att en kateter förs in från ett blodkärl till hjärtat. Via katetern kan de delar av hjärtat som impulserna utgår från behandlas med frysning eller radiovågor. I andra fall behövs en defibrillator (ICD, implantable cardiac defibrillator). Defibrillatorn känner av en felaktig hjärtrytm och återställer den med hjälp av en strömstöt. Läkemedel mot hjärtarytmi har dålig effekt vid Danons sjukdom.

Hjärttransplantation måste övervägas tidigt. Det gäller framför allt för unga män med sjukdomen, men även för kvinnor som kan få hjärtsvikt senare i livet. Hittills är det för få personer med Danons sjukdom som genomgått en hjärttransplantation för att effekten säkert ska kunna bedömas.

Konditionsträning är viktigt för att behålla en så god fysisk förmåga som möjligt. Träningen bör ske ofta och på en låg ansträngningsnivå, med hänsyn till hjärtsjukdomen och muskelsvaghet. Det är viktigt att träningen planeras och följs upp i samråd med en fysioterapeut som har kunskap om hjärtsvikt och muskelsvaghet.

Vardagslivet kan påverkas på olika sätt, både hemma, på arbetet och på fritiden. För att underlätta vardagliga sysslor behöver många förändra sina arbetssätt och använda hjälpmedel. För att få hjälp med detta behövs kontakt med en arbetsterapeut.

Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga ger Arbetsförmedlingen vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Habilitering 

De pojkar och män med sjukdomen som har en intellektuell funktionsnedsättning kan behöva habiliteringsinsatser. Insatserna planeras utifrån de behov som finns och i samverkan med personer i barnets närhet. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd.

Övrigt 

Kaffe, koffeinhaltiga läskedrycker och så kallade energidrycker bör undvikas av personer som har Danons sjukdom, eftersom de kan förvärra hjärtarytmin.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: glycogen storage disease due to LAMP-2.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: glycogen storage disease due to LAMP-2.

Resurser

Avdelningarna för klinisk genetik på landets universitetssjukhus samarbetar med de behandlande klinikerna.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Danons sjukdom.

Barn

Vuxna

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: glycogen storage disease due to LAMP-2.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: Danon disease.

Litteratur

Arad M, Maron BJ, Gorham JM, Johnson WH Jr, Saul JP, Perez-Atayde AR et al. Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2005; 352: 362-372.

August DA. Anesthetic implications of Danon disease. Paediatr Anaesth 2009; 10: 1026-1028.

Charron P, Villard E, Sébillon P, Laforet P, Maisonobe T, Duboscq-Bidot L et al. Danon’s disease as a cause of hypertrophic cardiomyopathy: a systematic survey. Heart 2004; 90: 842-846.

Cheng Z, Fang Q. Danon disease: focusing on heart. J Hum Genet 2012; 57: 407-410.

Danon MJ, Oh SJ, DiMauro S, Manaligod JR, Eastwood A, Naidu S et al. Lysosomal glycogen storage disease with normal acid maltase. Neurology 1981; 31: 51-57.

Echaniz-Laguna A, Mohr M, Epailly E, Nishino I, Charron P, Richard P et al. Novel Lamp-2 gene mutation and successful treatment with heart transplantation in a large family with Danon disease. Muscle Nerve 2006; 33: 393-397.

Endo Y, Furuta A, Nishino I. Danon disease: a phenotypic expression of LAMP-2 deficiency. Acta Neuropathol 2015; 129: 391-398.

Majer F, Vlaskova H, Krol L, Kalina T, Kubanek M Stolnaya L et al. Danon disease: a focus on processing of the novel LAMP mutation and comments on the beneficial use of peripheral white blood cells in diagnosis of LAMP2 deficiency. Gene 2012; 498: 183-195.

Maron BJ, Roberts WC, Arad M, Haas TS, Spirito P, Wright GB et al. Clinical outcome and phenotypic expression in LAMP2 cardiomyopathy. JAMA 2009; 301: 1253-1259.

Nishino I, Fu J, Tanji K, Yamada T, Shimojo S, Koori T et al. Primary LAMP-2 deficiency causes X-linked vacuolar cardiomyopathy and myopathy (Danon disease). Nature 2000; 406: 906-910.

Prall FR, Drack A, Taylor M, Ku L, Olson JL, Gregory D. Ophthalmic manifestations of Danon disease. Ophthalmology 2006; 113: 1010-1013.

Rowland TJ, Sweet ME, Mestroni L, Taylor MR. Danon disease - dysregulation of autophagy in a multisystem disorder with cardiomyopathy. J Cell Sci 2016; 129: 2135-2143.

Ruivo R, Anne C, Sagné C, Gasnier B. Molecular and cellular basis of lysosomal transmembrane protein dysfunction. Biochim Biophys Acta 2009; 1793: 636-649.

Sabourdy F, Michelakakis H, Anastasakis A, Garcia V, Mavridou I, Nieto M et al. Danon disease: further clinical and molecular heterogeneity. Muscle Nerve 2009; 39: 837-844.

Schorderet DF, Cottet S, Lobrinus JA, Borruat FX, Balmer A, Munier FL. Retinopathy in Danon disease. Arch Ophthalmol 2007; 125: 231-236.

van der Kooi AJ, van Langen IM, Aronica E, van Doorn PA, Wokke JH, Brusse E. Extension of the clinical spectrum of Danon disease. Neurology 2008; 70: 1358-1359.

Yang Z, McMahon CJ, Smith LR, Bersola J, Adesina AM, Breinholt JP et al. Danon disease as an underrecognized cause of hypertrophic cardiomyopathy in children. Circulation 2005; 112: 1612-1617.

Yanf Z, Vatta M. Danon disease as a cause of autophagic vacuolar myopathy. Congenit Heart Dis 2007; 2: 404-409.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat underlaget är docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.