Mukopolysackaridos typ VII

Sjukdom/tillstånd

Mukopolysackaridos typ VII är en ärftlig sjukdom som tillhör gruppen mukopolysackaridoser. Personer med mukopolysackaridos typ VII har brist på enzymet beta-glukuronidas. Det leder till att de mukopolysackarider som normalt bryts ner av enzymet inlagras i kroppen och skadar organ som skelettet, hjärtat, lungorna, hjärnan och ryggmärgen. Syn- och hörselnedsättning är vanligt. En del personer med sjukdomen har en intellektuell funktionsnedsättning.

Graden av enzymbrist påverkar hur svår sjukdomen är. Om sjukdomen är svår dör fostret eller det nyfödda barnet. Är sjukdomen lindrigare kommer symtomen senare, men oftast under barndomen.

Det går inte att bota mukopolysackaridos typ VII, men med enzymbehandling kan det vara möjligt att till viss del bromsa sjukdomsutvecklingen. Personer med syndromet behöver samordnade insatser inom flera olika specialistområden där habilitering ingår.

Eftersom det finns en ökad risk för komplikationer i samband med narkos behöver en narkosläkare med kunskap om sjukdomen göra en bedömning inför en eventuell operation.

Det finns sammanlagt sju kända mukopolysackaridoser. De har fått namn efter den läkare som först beskrev sjukdomen eller efter det saknade enzymet. Numera övergår man alltmer till att benämna sjukdomarna med siffror, som mukopolysackaridos typ VII, eller med namnet på enzymbristen, som beta-glukuronidasbrist. Mukopolysackaridos typ VII beskrevs första gången 1973 av den amerikanske barnläkaren William Sly.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns informationstexter om följande mukopolysackaridoser:

• Hunters sjukdom
• Mukopolysackaridos typ I
• Mukopolysackaridos typ III
• Mukopolysackaridos typ IV
• Mukopolysackaridos typ VI.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur vanlig sjukdomen är. Mukopolysackaridos typ VII tillhör de minst vanliga mukopolysackaridoserna. Uppskattningsvis finns sjukdomen hos färre än 1 barn per en miljon födda. För närvarande (2018) känner man inte till någon person med mukopolysackaridos typ VII i Sverige eller i något av de nordiska länderna.

Orsak

Mukopolysackaridos typ VII orsakas av en förändring (mutation) i genen GUSB på kromosom 7 (7q11.21). GUSB är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet beta-glukuronidas som finns i cellernas lysosomer. Mutationen leder till olika grader av enzymbrist, allt från en lindrig brist till att enzymet saknas helt.

Vid mukopolysackaridos typ VII medför bristen på enzymet beta-glukoronidas att dermatansulfat, heparansulfat och kondroitinsulfat, som är mukopolysackarider (glykosaminoglykaner) inte kan brytas ned. Mukopolysackarider innehåller bland annat långa kolhydratkedjor och ingår i kroppens olika vävnader. Förändringen gör att mukopolysackarider inlagras i cellerna, vilket leder till att olika vävnader och organ i kroppen successivt skadas.

Mukopolysackaridos typ VII ingår i gruppen lysosomala sjukdomar. Lysosomer är små enheter som finns i alla kroppens celler utom i de röda blodkropparna. Lysosomerna har till uppgift att ta hand om och bryta ned olika ämnen. Det sker med hjälp av enzymer, en sorts proteiner som medverkar i kemiska processer utan att själva förbrukas. Nedbrytningen innebär att ämnenas byggstenar frigörs. Efter nedbrytningen transporteras byggstenarna ut ur lysosomen och kan återanvändas av cellen för att producera nya ämnen.

Gemensamt för lysosomala sjukdomar är en störning i lysosomernas funktion, orsakad av bristande funktion hos något av lysosomernas enzymer eller hos de transportproteiner som transporterar ämnen in i eller ut ur lysosomen.

Ärftlighet

Mukopolysackaridos typ VII nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Vid mukopolysackaridos typ VII påverkas skelettet, hjärtat, lungorna, hjärnan och ryggmärgen. Många har syn- och hörselnedsättning. En del har en intellektuell funktionsnedsättning. Personer med sjukdomen är ofta kortväxta.

Graden av enzymbrist påverkar hur svår sjukdomen är. Är den svår dör fostret eller det nyfödda barnet. Är sjukdomen lindrigare kommer symtomen senare och liknar de som finns vid framför allt mukopolysackaridos typ I och II.

Många personer med syndromet har förändringar i skelettet till exempel underutvecklade ryggkotor som glider onormalt i förhållande till varandra. Då bildas en kraftig böjning av ryggraden (gibbus), ofta i övergången mellan bröst- och ländryggen. Bröstbenet brukar bukta utåt och revbenen har en avvikande form. Höftlederna kan vara underutvecklade. Det leder till felställningar och påverkar gången.

Lederna i kroppen påverkas av inlagringarna i stödjevävnad som senor och ligament, vilket gör att lederna blir stela i olika grad. Det kan i sin tur leda till felställningar och nedsatt rörlighet (kontrakturer) i knän, höfter, armbågar, axelleder och fingrar.

Karpaltunnelsyndrom är vanligt vid alla mukopolysackaridoser, vilket beror på att medianusnerven vid handleden blir klämd av förtjockade bindvävsstråk. Det leder till nedsatt känsel i tumme, pek- och långfinger och svaghet i några av tummens muskler. Symtom på karpaltunnelsyndrom kan vara smärtor, stickningar och domningar i händerna, främst nattetid. Personer med mukopolysackaridoser känner ibland inte några smärtor av karpaltunnelsyndrom. Det är därför viktigt att undersöka handfunktionen för att finna tecken till påverkan på medianusnerven.

Inlagring av mukopolysackarider kan ske i hinnorna runt ryggmärgen, framför allt i halsryggmärgen. Det kan orsaka tryck mot ryggmärgen, vilket leder till nedsatt muskelkraft i armarna och benen. Ibland sker också inlagring i hinnorna runt hjärnan som gör att den normala transporten av vätska från hjärnans hålrum försämras. Det kan leda till hydrocefalus som innebär att mängden vätska ökar i och runt hjärnan och ryggmärgen. När vätsketrycket ökar hos ett litet barn växer huvudet fortare än förväntat och blir större än normalt.

Levern och mjälten förstoras och gör att buken blir utspänd. Ofta bildas bråck som navelbråck eller ljumskbråck. Det beror på att bindväven som håller samman vävnaderna är skörare än normalt. En del har perioder av diarré, som sannolikt beror på inlagringar i magen och tarmarna.

Hjärtat kan påverkas av inlagringar i hjärtklaffarna som leder till förträngningar och förkalkningar. Det kan också bli inlagringar i hjärtats muskelvägg som gör att hjärtat blir förstorat och får en nedsatt funktion.

Det är vanligt med andningssvårigheter och återkommande övre luftvägsinfektioner.

Många personer med sjukdomen har olika grad av synnedsättning som beror på att hornhinnan grumlas. Många har också hörselnedsättning. Den kan orsakas av upprepade öroninflammationer och/eller inlagring av mukopolysackarider i mellanörat.

Inlagring av mukopolysackarider i hjärnan kan påverka de kognitiva funktionerna. Hos en del leder det till en intellektuell funktionsnedsättning som varierar i svårighetsgrad.

Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär omfattande svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, måttlig eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel.

Diagnostik

Vid misstanke om mukopolysackaridos undersöks förekomsten av förhöjda glykosaminoglykaner i urinen. Därefter fastställs enzymbristen genom analys av blod eller hudceller (fibroblaster). Diagnosen mukopolysackaridos typ VII ställs om koncentrationen av enzymet beta-glukuronidas i blodet eller hudcellerna är låg, samtidigt som koncentrationen av dermatansulfat, heparansulfat och kondroitinsulfat i urinen är förhöjd.

I regel görs sedan DNA-diagnostik för att fastställa de sjukdomsorsakande mutationerna. Dels bekräftar det diagnosen, dels möjliggör det diagnostik under kommande graviditeter och anlagsbärartest för släktingar. Olika mutationer i genen GUSB leder till olika svårighetsgrader av sjukdomen, men det är ännu inte möjligt att säga något om sambandet mellan mutationen (genotypen) hos personen med sjukdomen och svårighetsgraden av sjukdomen (fenotypen).

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar sjukdomen, men det är möjligt att tillföra det saknade enzymet som ett läkemedel. Om behandling med enzymersättning kan ges, bör det göras så tidigt som möjligt efter att diagnosen är fastställd. Det saknade enzymet tillförs direkt i blodbanan (intravenöst) en gång varannan vecka, sannolikt under hela livet. Studier talar hittills för att ledstelheten minskar och rörligheten ökar. Leverns och mjältens storlek minskar och allmäntillståndet förbättras. Andra symtom påverkas inte av behandlingen. Långtidseffekten är ännu inte tillräckligt utvärderad, men det pågår studier internationellt för att följa upp alla som behandlats med enzym.

Transplantation med blodstamceller (hematopoetisk stamcellstransplantation) används som behandlingsmetod vid vissa andra enzymbristsjukdomar som mukopolysackaridos typ I. Hematopoetisk betyder att det har med blodbildningen att göra. Behandlingsförsök har även gjorts vid mukopolysackaridos typ VII men har inte visat sig ha någon tydlig effekt på sjukdomsförloppet.

Övrig behandling inriktas på att lindra symtomen och motverka medicinska komplikationer.

För att kunna ta ställning till vilken behandling som bör ges krävs bedömning av olika specialister med särskild kunskap om mukopolysackaridoser. Barn som behandlas med enzymterapi behöver också följas av ett specialistteam. Effekten av behandlingen behöver utvärderas och eventuella komplikationer uppmärksammas, förebyggas och behandlas.

En del får återkommande övre luftvägsinfektioner och lunginflammationer. Ibland behöver förstorade halsmandlar (tonsiller) eller polyper bakom näsan opereras bort. En del behöver andningsstöd på natten (continuous positive airway pressure, CPAP, eller bilevel positive airway pressure, BiPAP).

Eftersom hörselnedsättning är vanligt bör hörseln kontrolleras regelbundet. Vid upprepade infektioner i mellanörat kan ett plaströr opereras in i trumhinnan för att förebygga hörselnedsättning. Om hörselnedsättningen orsakas av skador på hörselnerven bedömer ett hörselteam vilka insatser som behövs.

Synnedsättning som beror på grumlingar i hornhinnan kan behandlas med hornhinnetransplantation. Är synnedsättningen svår ges synhabiliterande insatser.

Hjärtat bör undersökas av en barnhjärtläkare (barnkardiolog), som sedan avgör den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning. En del symtom behandlas med läkemedel. Hjärtklaffarna som skadas av förträngningar kan ersättas med klaffproteser.

Det är viktigt att vara uppmärksam på om karpaltunnelsyndrom uppkommer. Genom att göra en elektrofysiologisk undersökning av nervledningen i handen går det att tidigt se om nerverna är skadade. För att undvika bestående nervskador görs då en operation.

Om barnet har symtom på hydrocefalus görs en undersökning med magnetkamera. Hydrocefalus behandlas ofta med en shunt. Det är en tunn plastkateter som opereras in för att minska trycket i hjärnan genom att leda överskottsvätska från hjärnans hålrum (ventriklar), under huden till bukhålan. Enheter för barnneurologi eller neurokirurgi kontrollerar regelbundet att shunten fungerar.

Det kan vara svårt att på vanligt sätt föra ner en tub i halsen för att underlätta andningen under operationen. Ofta kan en tub genom näsan vara att föredra. Röntgen eller magnetkameraundersökning av halsryggraden kan visa om det finns risk för att kotorna glider ur led (luxation) i nackkotpelaren och bör göras för lite äldre barn och ungdomar före en operation.

Det är viktigt att barn med mukopolysackaridos typ VII tidigt får kontakt med tandvården för förebyggande vård och information om munhälsa.

Samordnat med övriga insatser behöver barn med mukopolysackaridos typ VII habiliterande insatser, som vid behov innefattar syn- och hörselhabilitering. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Barnen behöver stöd för att utveckla sin motorik. För att underlätta förflyttning och öka möjligheten att delta i aktiviteter kan hjälpmedel och anpassningar i vardagslivet behövas.

Rörelseträning i kombination med ortosbehandling kan fördröja utvecklingen av felställningar i lederna.

Hos barn med en intellektuell funktionsnedsättning är oftast tal-, språk- och kommunikationsförmågan påverkad. Det är då viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans och bedöma behovet av alternativ och kompletterande kommunikation.

Föräldrar och syskon kan behöva psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Barnen och ungdomarna själva bör också erbjudas stöd som är anpassat utifrån ålder och mognad. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende. Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

I vuxen ålder fortsätter de habiliterande insatserna. I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen måttlig behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Fortsatt uppföljning av olika specialister inom vuxensjukvården behövs också, till exempel vid enhet för neurologi och ortopedi.

Forskning

Forskning pågår runt om i världen för att öka kunskapen om mukopolysackaridoser och få fram nya behandlingsmetoder.

Eftersom mukopolysackaridos typ VII är så ovanlig behövs fortsatta studier av hur sjukdomsförloppet ter sig hos olika personer med sjukdomen och om olika mutationer i GUSB kan kopplas till en viss form av mukopolysackaridos typ VII.

Studier pågår för att finna biomarkörer vid de olika mukopolysackaridoserna. Glykosaminoglykaner är en sådan biomarkör, men man hoppas också finna andra substanser som med större känslighet kan visa till exempel sjukdomens svårighetsgrad och effekten av olika behandlingar.

Forskningen under senare år har lett fram till att man nu kan framställa det saknade enzymet beta-glukuronidas på konstgjord väg. Läkemedlet vestronidase alfa är godkänt för behandling av personer med mukopolysackaridos typ VII. Fortsatta studier av läkemedlets långtidseffekter och biverkningar behöver göras.

Möjligheten att använda genterapi studeras framför allt i djurmodeller.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord mucopolysaccharidosis type 7.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord mucopolysaccharidosis type 7.

Resurser

Barnläkare och barnneurologer vid länssjukhus och regionsjukhus kan ställa diagnosen.

Det finns två speciallaboratorier med inriktning på metabola sjukdomar som har resurser för kliniskt kemisk diagnostik:

• Avdelningen för klinisk kemi och neurokemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. Kontaktperson är docent Jorge Asin-Cayela, tel 031-342 10 00, e-post jorge.asin.cayela@vgregion.se.
• Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm. Kontaktperson är biträdande överläkare Karin Naess, tel 08-123 700 00, e-post karin.naess@ki.se.

DNA-baserad diagnostik görs vid de flesta enheter för klinisk genetik, och vid Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.

Team med särskild kunskap om sjukdomsgruppen mukopolysackaridoser finns vid universitetssjukhusen i Göteborg, Lund och Stockholm.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om mukopolysackaridos typ VII.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: mucopolysaccharidosis type VII.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Svenska MPS-föreningen har mycket information om de olika MPS-sjukdomarna på sin hemsida, www.mpsforeningen.se.

Information på engelska om olika MPS-sjukdomar ges ut av den engelska föreningen The Society for Mucopolysaccharide Diseases, www.mpssociety.co.uk, och den amerikanska föreningen National MPS Society, www.mpssociety.org.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: mucopolysaccharidosis type VII
• Orphanet (europeisk databas), orpha.net, sökord: mucopolysaccharidosis type 7.

Litteratur

Fahnehjelm KT, Ashworth JL, Pitz S, Olsson M, Törnquist AL, Lindahl P, Summers CG. Clinical guidelines for diagnosing and managing ocular manifestations in children with mucopolysaccharidosis. Acta Ophthalmol 2012; 90: 595-602.

Harmatz P, Whitley CB, Wang RY, Bauer M, Song W, Haller C et al. A novel blind start study design to investigate vestronidase alfa for mucopolysaccharidosis VII, an ultra-rare disease. Mol Genet Metab 2018; 123: 488-494.

Malm G, Lund Melgard A, Månsson J-E, Heiberg A. Mucopolysaccharidoses in the Scandinavian countries: incidence and prevalence. Acta Paediatrica 2008; 97: 1577-1581.

Montaño AM, Lock-Hock N, Steiner RD, Graham BH, Szlago M, Greenstein R et al. Clinical course of Sly syndrome (mucopolysaccharidosis type VII). J Med Genet 2016; 53: 403-418.

Sly WS, Quinton BA, McAlister WH, Rimoin DL. Beta-glucoronidase deficiency: Report of clinic, radiologic and biochemical deficiency of a new mucopolysaccharidoses. J Paediatr 1973; 82: 249.

Tomatsu S, Montaño AM, Dung VC, Grubb JH, Sly WS. Mutations and polymorphisms in GUSB gene in mucopolysaccharidosis VII (Sly syndrome). Hum Mutat 2009; 30: 511-519.

Walker R, Belani KG, Braunlin EA, Bruce IA, Hack H, Harmatz PA et al. Anaesthesia and airway management in mucopolysaccharidoses. J Inherit Metab Dis 2013; 36, 211-219.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är docent Gunilla Malm, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.

Revideringen av materialet har gjorts av biträdande överläkare Karin Naess, Karolinska Universitetssjukhuset i Solna, Stockholm.