Mukopolysackaridos typ III

Sjukdom/tillstånd

Mukopolysackaridos typ III är en ärftlig sjukdom som tillhör gruppen mukopolysackaridoser. Personer med mukopolysackaridos typ III har brist på ett enzym. Det leder till att de mukopolysackarider som normalt bryts ned av enzymet inlagras i kroppen och skadar olika organ. Graden av enzymbrist påverkar hur svår sjukdomen är. Det finns fyra former av mukopolysackaridos typ III som benämns typ A, B, C och D. De orsakas var och en av olika enzymdefekter. I Sverige är typ A vanligast.

Mukopolysackaridos typ III skiljer sig från andra mukopolysackaridoser genom att framför allt påverka hjärnan. Barn med sjukdomen utvecklas till en början normalt. Mellan två och sex års ålder brukar utvecklingen avstanna. Efter hand kan barnen inte längre göra sådant de kunnat tidigare, som att prata och gå. Till att börja med brukar barnen förlora språkliga färdigheter. Därefter försämras successivt även kognitiva och motoriska funktioner. De flesta barn med sjukdomen har sömnstörningar och är hyperaktiva. Epilepsi är vanligt. Med tiden får de en svår intellektuell funktionsnedsättning. Hörseln, synen och skelettet kan påverkas, men i mindre grad än vid andra former av mukopolysackaridoser. En del får diagnosen autism.

Det går inte att bota mukopolysackaridos typ III. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga och behandla medicinska komplikationer, kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen kan leda till och ge god omvårdnad. Personer med sjukdomen behöver samordnade insatser inom flera olika specialistområden där habilitering ingår.  

Det finns sju kända mukopolysackaridoser. De har fått namn efter den läkare som först beskrev sjukdomen eller efter det saknade enzymet. Numera övergår man alltmer till att benämna sjukdomarna med siffror, som mukopolysackaridos typ III. Mukopolysackaridos typ III beskrevs första gången 1961 av RC Harris, men det var den amerikanske barnläkaren Sylvester Sanfilippo som fick ge namn åt sjukdomen 1963.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns informationstexter om följande mukopolysackaridoser:

• Hunters sjukdom
• Mukopolysackaridos typ I
• Mukopolysackaridos typ IV
• Mukopolysackaridos typ VI
• Mukopolysackaridos typ VII.

Förekomst

Enligt en svensk studie finns sjukdomen hos 1 barn par 100 000 födda. I Sverige föds det ungefär ett barn med mukopolysackaridos typ III varje år. Det finns sammanlagt mellan 10 och 20 personer med sjukdomen i Sverige. I Sverige är typ A vanligast, typ D är den mest sällsynta.

Eftersom symtomen inte alltid är typiska för mukopolysackaridos kan det finnas personer med sjukdomen som inte fått rätt diagnos.

Orsak

Mukopolysackaridos typ III orsakas av en förändring (mutation) i någon av de gener som är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymer som deltar i nedbrytningen av heparansulfat. Enzymerna finns i cellernas lysosomer. Mutationerna leder till olika grad av enzymbrist, allt från lindrigt nedsatt funktion till att enzymet saknas helt.

Vid mukopolysackaridos typ III medför bristen på enzym att heparansulfat, som är en mukopolysackarid (glukosaminoglykan), inte kan brytas ned. Mukopolysackarider består bland annat av långa kolhydratkedjor och ingår i kroppens olika vävnader, som brosk och bindväv. Enzymbristen gör att mukopolysackarider inlagras i cellerna, vilket leder till att olika vävnader och organ i kroppen successivt skadas.

Mukopolysackaridos typ III ingår i gruppen lysosomala sjukdomar. Lysosomer är små enheter som finns i alla kroppens celler utom i de röda blodkropparna. Lysosomerna har till uppgift att ta hand om och bryta ned olika ämnen. Det sker med hjälp av enzymer, en sorts proteiner som medverkar i kemiska processer utan att själva förbrukas. Nedbrytningen innebär att ämnenas byggstenar frigörs. Efter nedbrytningen transporteras byggstenarna ut ur lysosomen och kan återanvändas av cellen för att producera nya ämnen.

Gemensamt för lysosomala sjukdomar är en störning i lysosomernas funktion, orsakad av bristande funktion hos något av lysosomernas enzymer eller hos de transportproteiner som transporterar ämnen in i eller ut ur lysosomen.

Ärftlighet

Mukopolysackaridos typ III nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Symtom

Vid mukopolysackaridos typ III påverkas framför allt hjärnan. Övriga organ i kroppen påverkas i betydligt mindre grad. Det är en tydlig skillnad jämfört med de övriga mukopolysackaridoserna.

Symtomen och deras svårighetgrad varierar mellan personer med de olika formerna A, B, C och D. Svårighetsgraden kan även variera mellan personer som har samma form av sjukdomen. De fyra formerna utvecklas på liknande sätt och innebär vanligtvis en gradvis försämring. Ibland sker försämringen snabbt i perioder. Vid typ A kommer symtomen ofta tidigare än vid typ C och D. Typ A räknas som den svåraste formen. Hos barn med typ B brukar sjukdomen utvecklas långsamt. Typ C är mellanform mellan typ A och B. 

Barn med mukopolysackaridos typ III utvecklas till en början normalt. De första tecknen på sjukdomen brukar vara att utvecklingen avstannar, ofta i åldern mellan två och sex års ålder. Det som oftast märks först är att språkliga färdigheter förloras. Successivt påverkas också den kognitiva och motoriska utvecklingen.

Med tiden tillkommer ofta beteendeförändringar som hyperaktivitet och rastlöshet. En del får diagnosen autism som innebär nedsatt förmåga att kommunicera och delta i socialt samspel, begränsade intressen/aktiviteter och ett stereotypt och repetitivt beteende.

Barnen fortsätter förlora inlärda färdigheter som tal och språkförståelse, andra kognitiva förmågor och motoriska färdigheter. En svår intellektuell funktionsnedsättning blir tydlig. Det innebär att barnet har stora svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande, som är så omfattande att förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem är starkt nedsatt. Barnet har oftast inte längre något talat språk men kan visa känslor och vilja med kroppen, rösten och ansiktsuttrycket.

De flesta barn med sjukdomen har sömnstörningar och störd dygnsrytm med svårigheter att komma till ro på kvällen. De vaknar ofta under natten och tidigt på morgonen.

Senare i sjukdomsförloppet minskar rastlösheten och hyperaktiviteten, och sömnen kan bli bättre. De kognitiva förmågorna försämras ytterligare. Balansen påverkas och barnen förlorar förmågan att gå. Epilepsi är vanligt.

Efter hand får de flesta barn med sjukdomen svårt att äta och svälja.

En del barn med mukopolysackaridos typ III har  gemensamma utseendemässiga drag som tjockt hår och markerade ögonbryn. Några har också en ökad behåring över hela kroppen.

En del med sjukdomen har sned rygg (skolios) eller en ökad böjning i bröstryggraden (kyfos). Längdtillväxten är i allmänhet normal. Höftlederna kan vara underutvecklade, vilket kan leda till smärtor och göra det svårt att gå. Lårbenshuvudet kan drabbas av vävnadsdöd (nekros). Förändringarna kan likna dem vid Perthes sjukdom, vilket innebär att ytan på ledkulan i höftleden blir ojämn. Även andra leder kan vara stela men för det mesta påverkas inte rörligheten förrän senare i sjukdomsförloppet.

Övre luftvägsinfektioner, lunginflammationer och öroninflammationer är vanligt. En del får nedsatt hörsel på grund av upprepade öroninfektioner.

Ögonen påverkas sällan vid mukopolysackaridos typ III, men det kan finnas grumlingar i hornhinnan, förhöjt tryck i ögat (grön starr, glaukom) eller påverkan på synnerven. Förändringar i ögats näthinna förekommer också.

Hos en del med sjukdomen påverkas hjärtat. Det kan bildas inlagringar av heparansulfat på hjärtklaffarna, och hjärtmuskeln kan bli förtjockad av inlagringar (kardiomyopati).

Många har symtom från magen och tarmarna, med periodvisa diarréer. Det beror delvis på inlagringar i mag- och tarmslemhinnan.

Vid tecken på smärta är det viktigt att tänka på karpaltunnelsyndrom som är vanligt vid alla mukopolysackaridoser. Det beror på att medianusnerven vid handleden blir klämd av förtjockade bindvävsstråk. Det leder till nedsatt känsel i tumme, pek- och långfinger, och kan leda till att tummens muskler försvagas och förtvinar. Symtom på karpaltunnelsyndrom kan vara smärtor, stickningar och domningar i händerna, främst nattetid. Personer med mukopolysackaridoser kan ha karpaltunnelsyndrom utan smärtor. Det är därför viktigt att undersöka handfunktionen för att se om det finns tecken till påverkan på medianusnerven.

Andra symtom som kan förekomma vid mukopolysackaridos III är navelbråck och ljumskbråck. Levern och mjälten kan också förstoras.

Personer med mukopolysackaridos typ III har nedsatt koagulationsförmåga som innebär en ökad risk för blödningar. Det beror på den förhöjda koncentrationen av heparansulfat i blodet.

Livslängden beror på sjukdomens svårighetsgrad som varierar både mellan och inom de olika formerna A, B, C och D. Personer med svårare former av sjukdomen överlever sällan 20-årsåldern. Livslängden är oftast längre för personer som har lindriga former av sjukdomen med senare debut, lindrigare symtom och långsammare förlopp.

Diagnostik

Vid misstanke om mukopolysackaridos undersöks förekomsten av förhöjda glykosaminoglykaner i urinen. Diagnosen mukopolysackaridos typ III ställs om det finns en förhöjd koncentration av heparansulfat i urinen och om aktiviteten i något av de fyra enzymerna är låg, i blodet eller i hudceller (fibroblaster).  

DNA-analys kan bekräfta diagnosen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen/kromosomavvikelsen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar mukopolysackaridos typ III. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga och behandla medicinska komplikationer, kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen kan leda till och ge god omvårdnad. Det är viktigt att samordna uppföljning, behandling och habilitering.

Specialister med särskild kunskap om mukopolysackaridoser bedömer vilken behandling som bör ges.

Vid vissa andra enzymbristsjukdomar som mukopolysackaridos typ I används transplantation med blodstamceller (hematopoetisk stamcellstransplantation) som behandlingsmetod för att ersätta bristen på enzym. Behandlingsförsök har även gjorts vid mukopolysackaridos typ III, men långtidsuppföljningar har visat att transplantation inte har någon tydlig effekt på sjukdomsförloppet. Behandlingen används därför inte längre vid mukopolysackaridos typ III.

Ätsvårigheter utreds av ett nutritionsteam. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet. Barn som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få mat genom en sond via näsan. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).  

Diarréerna, som många barn med sjukdomen har, kan vara svåra att behandla. Ibland har laktosfri kost god effekt på diarréerna.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

Sömnstörningar kan vara svåra att behandla. Behandling med melatonin brukar prövas först eftersom det kan påverka sömnmönstret positivt. Ofta behöver samtidigt andra läkemedel användas i perioder. Det är också viktigt att ta reda på vad det är som stör sömnen och pröva olika sätt att skapa trygghet och lugn kring barnet när barnet ska sova.

Övre luftvägsinfektioner, lunginflammationer och öroninfektioner behandlas med antibiotika. Vid upprepade infektioner i mellanörat kan ett plaströr opereras in i trumhinnan för att förebygga hörselnedsättning. Många barn med mukopolysackaridos typ III har förstorade tonsiller eller polyper som kan opereras bort.

Om grumlingar i hornhinnan påverkar synen kan en hornhinnetransplantation göras. Vid svår synnedsättning ges synhabiliterande insatser.

Det är viktigt att vara uppmärksam på om karpaltunnelsyndrom uppkommer. En elektrofysiologisk undersökning av nervledningen i handen kan tidigt visa om nerverna är skadade. För att undvika bestående nervskador görs en operation.

Hjärtat bör undersökas av en barnhjärtläkare (barnkardiolog) som avgör den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning. En del symtom behandlas med läkemedel. Hjärtklaffar som skadas av inlagringar kan ersättas med klaffproteser.

Personer med mukopolysackaridos typ III har en ökad blödningsrisk som bör bedömas och behandlas inför en operation.

Det är viktigt att barn med mukopolysackaridos typ III tidigt får kontakt med tandvården för förebyggande vård och information om munhälsa.

Barn med mukopolysackaridos typ III behöver habiliterande insatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan påverkas hos barn med mukopolysackaridos typ III och det är viktigt att arbeta med språklig stimulans och alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Kommunikationen utvecklas i samspelet mellan barnet och personer i den nära omgivningen. Föräldrar och andra personer runt barnet får vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

För att kunna möta barnets behov och ge rätt insatser görs en bedömning av den kognitiva utvecklingen så tidigt som möjligt. Vid misstanke om autism görs en neuropsykiatrisk bedömning. Vid autism och/eller andra beteendeförändringar är det viktigt för familjen och andra personer i omgivningen att lära sig möta barnet på ett sätt som minskar symtomen. Till exempel har strukturerade aktiviteter, lugn miljö och förberedelser inför förändringar stor betydelse.

De flesta barn med mukopolysackaridos typ III behöver specialpedagogiska insatser i förskola och skola, och ofta den särskilda pedagogik som används isärskolan.

Rörelseträning är viktig för att så länge som möjligt bevara den rörlighet som barnet har och fördröja felställningar i lederna. Felställningar förebyggs ibland också med skenor (ortoser). Efter hand behövs hjälpmedel och anpassningar i vardagsmiljön för att barnet ska kunna förflytta sig och för att öka möjligheten att delta i aktiviteter.

Barn, föräldrar och syskon kan behöva psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Äldre tonåringar och vuxna med lindrig form av mukopolysackaridos typ III behöver fortsatt uppföljning av olika specialister inom vuxensjukvården och fortsatta habiliteringsinsatser. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara dagliga aktiviteter. Det kan till exempel vara stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

För de barn och ungdomar som har en svår form av sjukdomen kan det bli aktuellt med palliativ vård i livets slutskede. Palliativ betyder lindrande, och målet med den palliativa vården är att se till att barnets sista tid blir så trygg och smärtfri som möjligt. Det innebär ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra anhöriga och personal med olika kompetens.

Många föräldrar vill så långt det är möjligt vårda det sjuka barnet hemma med hjälp av sjukvårdspersonal. Ofta vårdas barnet växelvis i hemmet och på sjukhuset. Det är viktigt att föräldrar och syskon får det psykologiska och sociala stöd som behövs i detta skede. 

Forskning

Forskning pågår runt om i världen för att öka kunskapen om mukopolysackaridoser och få fram nya behandlingsmetoder.

Studier pågår internationellt för att kartlägga de molekylärgenetiska förändringarna vid samtliga mukopolysackaridoser. I framtiden hoppas man lättare kunna ge prognos när genförändringarna har kartlagts. Att kartlägga de olika molekylärgenetiska förändringarna öppnar också möjligheter till genterapi.

Vid andra mukopolysackaridoser som typ I, II, IV och VI, finns enzymläkemedel som ges direkt i blodet (intravenöst). Dessa enzymläkemedel kan inte passera över från blodet till hjärnan. Den stora utmaningen vid mukopolysackaridos typ III är att utveckla läkemedel som kan nå in till hjärnan, eftersom sjukdomen till största delen påverkar hjärnan.

De kliniska studier som finns idag (2019) vid mukopolysackaridos III omfattar typ A och B, som är de vanligaste formerna.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: mucopolysaccharidosis type 3.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: mucopolysaccharidosis type 3.

Resurser

Barnläkare och barnneurologer vid länssjukhus och universitetssjukhus kan ställa diagnosen.

Det finns två speciallaboratorier med inriktning på metabola sjukdomar som har resurser för klinisk kemisk diagnostik:

• Avdelningen för klinisk kemi och neurokemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. Kontaktperson är docent Jorge Asin-Cayela, tel 031-342 10 00, e-post jorge.asin.cayela@vgregion.se.
• Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm. Kontaktperson är biträdande överläkare Karin Naess, tel 08-123 700 00, e-post karin.naess@ki.se.

DNA-baserad diagnostik görs vid de flesta avdelningar för klinisk genetik och vid Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.

Team med särskild kunskap om sjukdomsgruppen mukopolysackaridoser finns vid universitetssjukhusen i Göteborg, Lund och Stockholm.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om mukopolysackaridos typ III.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: mucopolysaccharidosis type III.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Svenska MPS-föreningen har informationsmaterial om bland annat mukopolysackaridos typ III samt om fysioterapi och narkosrisker vid de olika formerna av mukopolysackaridos. Informationen kan beställas via Svenska MPS-föreningen (se kontaktuppgifter under rubriken Intresseorganisationer).

Information på engelska om olika mukopolysackaridoser finns utgivet av den engelska föreningen The Society for Mucopolysaccharide Diseases, mpssociety.co.uk, och den amerikanska föreningen National MPS Society, mpssociety.org.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: mucopolysaccharidosis type III
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: mucopolysaccharidosis type 3.

Litteratur

Escolar ML, Jones SA, Shapiro EG, Horovitz DG, Lampe C, Amartino H. Practical management of behavioral problems in mucopolysaccharidoses disorders. Mol Genet Metab 2017; 122S: 35-40.

Fenzl CR, Teramoto K, Moshirfar M. Ocular manifestations and management recommendations of lysosomal storage disorders I: mucopolysaccharidoses. Clin Ophthalmol 2015; 9: 1633-1644.

Ghosh A, Shapiro E, Rust S, Delaney K, Parker S, Shaywitz AJ et al. Recommendations on clinical trial design for treatment of mucopolysaccharidosis type III. Orphanet J Rare Dis 2017; 12: 117.

Harris RC. Mucopolysaccaride disorder: a possible new genotype of Hurler’s syndrome. Am J Dis Child 1961; 102: 741.

Malm G, Månsson JE. Mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo disease) in Sweden: clinical presentation of 22 children diagnosed during a 30-year period. Acta Paediatr 2010; 99: 1253-1257.

Malm G, Lund Melgard A, Månsson J-E, Heiberg A. Mucopolysaccharidoses in the Scandinavian countries: incidence and prevalence. Acta Paediatrica 2008; 97: 1577-1581.

Valstar MJ, Ruijter GJ, van Diggelen OP, Poorthuis BJ, Wijburg FA. Sanfilippo syndrome: a mini review. J Inherit Metab Dis 2008; 31: 240-252.

Walker R, Belani KG, Braunlin EA, Bruce IA, Hack H, Harmatz PA et al. Anaesthesia and airway management in mucopolysaccharidoses. J Inherit Metab Dis 2013; 36: 211-219.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är docent Gunilla Malm, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.

Revideringen av materialet har gjorts av biträdande överläkare Karin Naess, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.