Chondrodysplasia punctata

Sjukdom/tillstånd

Olika typer av kondrodysplasi

• Chondrodysplasia punctata, X-kromosombunden recessiv
  • Synonym: Chondrodysplasia punctata typ 1, brakytelefalangisk typ
• Chondrodysplasia punctata, X-kromosombunden dominant
  • Synonym: Chondrodysplasia punctata typ 2, Conradi-Hünermann typ
• Rizomelisk chondrodysplasia punctata
  • Indelas i: Rizomelisk chondrodysplasia punctata typ 1, Rizomelisk chondrodysplasia punctata typ 2, Rizomelisk chondrodysplasia punctata typ 3
• Autosomal dominant chondrodysplasia punctata, Sheffieldtyp
• Kongenital hemidysplasi med iktyosiform erytrodermi och extremitetsdefekter
• Chondrodysplasia punctata, tibia-metakarpaltyp

Chondrodysplasia punctata finns i olika typer och tillhör en stor grupp sjukdomar som kallas skelettdysplasier. Gemensamt för dem är avvikelser i skelettets utveckling, som medför en rubbning av tillväxten samt felställningar och tidig förslitning av leder. Även andra organ kan påverkas.

De olika typerna av chondrodysplasia punctata har fått sitt namn av de punktformiga förkalkningar i skelettet och dess närliggande strukturer som kan ses vid röntgenundersökningar av små barn med någon av sjukdomarna. Chondrodysplasia är latin för avvikelser i skelettutvecklingen och punctata syftar på de punktformiga förkalkningarna. Orsak och nedärvningsmönster skiljer sig åt mellan de olika formerna av sjukdomen och svårighetsgraden varierar. I den här texten beskrivs X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata, X-kromosombunden dominant chondrodysplasia punctata och rizomelisk chondrodysplasia punctata.

Autosomal dominant chondrodysplasia punctata, Sheffieldtyp, kongenital hemidysplasi med iktyosiform erytrodermi och extremitetsdefekter samt chondrodysplasia punctata, tibia-metakarpaltyp, är mycket sällsynta och beskrivs inte i denna text.

Barn med chondrodysplasia punctata beskrevs första gången av Erich Conradi 1914 och senare av Carl Hünermann 1931, båda barnläkare i Tyskland.

Skelettdysplasier

Över 750 olika ärftliga avvikelser i skelettets utveckling (skelettdysplasier) är kända. Skelettdysplasier är oftast genetiskt betingade och innebär att skelettet har onormal form och/eller hållfasthet. En del av tillstånden påverkar hela skelettet, medan andra huvudsakligen påverkar vissa delar, som ändarna av rörbenen eller tillväxtzonerna. Även brosk eller stödjevävnad kan påverkas. Skelettdysplasierna kan leda till olika grader av kortväxthet, och i många fall felställningar i skelettet som kan vara fortskridande. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns informationstexter om andra skelettdysplasier:

• Akondroplasi
• Campomel dysplasi
• Cleidokranial dysplasi
• Diastrofisk dysplasi
• Medfödd spondyloepifysär dysplasi
• Multipel epifysär dysplasi
• Pseudoakondroplasi
• Spondyloepifysär dysplasi med sen debut
• TRPV4-relaterade skelettdysplasier

Förekomst

Förekomsten är okänd, men uppskattningsvis finns de olika formerna av chondrodysplasia punctata hos cirka 5 per 100 000 nyfödda i Sverige. Den X-kromosombundna recessiva formen är vanligast, medan det endast finns några enstaka personer i landet med andra former av chondrodysplasia punctata.

Orsak

Den X-kromosombundna recessiva formen av chondrodysplasia punctata orsakas av en mutation i genen ARSE, belägen på X-kromosomens korta arm (Xp22.3). ARSE är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet arylsulfatas E (ARSE), som är nödvändigt för normal brosk- och benbildning. ARSE-enzymet finns i en struktur i cellerna kallad Golgiapparaten. Där bildas och transporteras proteiner som innehåller kolhydrater (glykoproteiner) ut ur cellerna. Mutationerna varierar från familj till familj och utgörs oftast av mindre förändringar i genens uppbyggnad men kan ibland innebära en förlust (deletion) av hela genen. I vissa fall är deletionen stor och omfattar då även andra, närliggande gener. Detta kan medföra ytterligare symtom, beroende på vilka gener som drabbas.

Orsaken till den X-kromosombundet dominant nedärvda formen av chondrodysplasia punctata är en mutation i genen EBP (epopamil-binding protein), belägen på X-kromosomens korta arm (Xp11.22-p11-23). EBP påverkar produktionen av kolesterol i cellerna. Mutationen medför en störning av skelettets utveckling, vilket karaktäriseras av punktformiga förkalkningar i broskförstadierna i benvävnadens tillväxtzoner. Eftersom pojkar bara har en X-kromosom blir utvecklingen av många organ störd, och graviditeter med manliga foster leder ofta till missfall, medan svårighetsgraden varierar hos flickor och kvinnor.

Rizomelisk chondrodysplasia punctata är en ämnesomsättningssjukdom som orsakas av en störning i peroxisomernas funktion. Peroxisomer är små enheter i cellen (organeller) som spelar en viktig roll vid omsättningen av fetter (särskilt fettsyror som ingår i långa fettsyrekedjor), gallsyror och aminosyror. Cirka 50 olika enzymfunktioner har lokaliserats till peroxisomerna. Det finns för närvarande tre kända typer av rizomelisk chondrodysplasia punctata (RCDP 1, 2 och 3).

Vid rizomelisk chondrodysplasia punctata är funktionen eller syntesen av de två peroxisomala enzymerna dihydroxiaceton-fosfat-acyltransferas och alkyldihydroxiaceton-fosfat-syntetas nedsatt. Enzymerna är viktiga för syntesen av nödvändiga fettbeståndsdelar i cellmembranen som kallas plasmalogener. Plasmalogener är komplexa fettmolekyler som reglerar transporten av olika ämnen in och ut ur cellerna genom cellmembranet och är viktiga för funktion av många organ och vävnader i kroppen, bland annat hjärnan, hjärtat, immunsystemet och skelettet. Syntesen av plasmalogener sker i peroxisomernas inre del med hjälp av två enzymer: glyceron-fosfat-O-acyltransferas (GNPAT) och alkylglyceron-fosfat-syntas (AGPS). För att dessa enzymer ska komma till peroxisomernas inre del behövs ett transportprotein, peroxin 7 (PEX7). PEX7 fungerar även som en transportör av GNPAT och AGPS samt ytterligare ett enzym, fytanoil-CoA-hydroxylas (PHYH). PHYH bryter ned fytansyra, som annars upplagras i vävnaderna och i blodet.

RCDP1 orsakas av mutationer i genen PEX7, belägen på kromosom 6 (6q23.3), vilket leder till nedsatt funktion av transportproteinet PEX7. Detta medför att enzymerna AGPS och PHYH inte kommer in i peroxisomerna, vilket leder till en störd bildning av plasmalogener samt en försämrad fytansyraoxidering, med upplagring och höga halter av fytansyra i kroppens vävnader som följd. Båda störningarna förstärker varandras effekter och leder till en avvikande utveckling av centrala nervsystemet, hjärnskada, intellektuell funktionsnedsättning och litet huvudomfång (mikrocefali).

RCDP2 orsakas av mutationer i genen GNPA, belägen på kromosom 1 (1q42), vilket leder till nedsatt funktion av enzymet GNPAT.

RCDP 3 orsakas av mutationer i AGPS-genen, belägen på kromosom 2 (2q31.2), vilket leder till nedsatt funktion av enzymet AGPS.

Liksom vid övriga former av chondrodysplasia punctata finns det vid RCDP en störning av skelettets utveckling, med punktformiga förkalkningar lokaliserade till framför allt broskförstadierna i benvävnadens tillväxtzoner (epifyserna). Vid den rizomeliska formen förekommer också förkalkningar i ögats lins (katarakt) och punctataförkalkningar utmed ryggraden. Det är också vanligt med oproportionerligt korta överarmar och bristfällig förkalkning av kotkroppar i ryggraden.

Ärftlighet

X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata orsakas av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen.

X-kromosombunden dominant chondrodysplasia punctata förekommer så gott som bara hos flickor. Den gen på X-kromosomen som är muterad vid sjukdomen antas vara av grundläggande betydelse för fostrets utveckling. För en kvinna med sjukdomen är sannolikheten 50 procent att föra sjukdomen vidare till sina barn.

Foster av manligt kön har bara en X-kromosom, och de pojkar som får mutationen saknar helt en fungerande gen. Det gör att hälften av graviditeterna med ett pojkfoster resulterar i att dessa oftast inte överlever på grund av svåra missbildningar. I enstaka fall förekommer det att mutationen finns i mosaikform (endast i en del av kroppens celler). Flickor med mutationen har två X-kromosomer och klarar sig bättre tack vare den andra, normala, X-kromosomen.

Svårighetsgraden hos flickor varierar, vilket förklaras med att symtomen minskar om kromosomen med den muterade genen stängs av, så kallad skev inaktivering av X-kromosomen. Symtomens svårighetsgrad påverkar dock inte nedärvningsmönstret. Det innebär att en kvinna som bär på mutationen och själv har mycket få symtom kan få en dotter med svåra missbildningar, trots att det är samma mutation som har nedärvts från mor till dotter.

X-kromosombunden dominant nedärvning från sjuk kvinna, med muterad gen.

Rizomelisk chondrodysplasia punctata ärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Chondrodysplasia punctata, X-kromosombunden recessiv

Pojkar med denna form är lite kortare än förväntat när de föds och har kort hals. De punktformiga förkalkningarna i och kring skelettet och lederna kan ses vid röntgenundersökning redan vid födseln för att sedan försvinna spontant före fem års ålder.

Andra symtom är en mycket liten näsa och en grop mellan näsvingarna och nästippen. Det kan också finnas en förträngning av de bakre näsöppningarna mot svalget (koanalatresi). Ungefär en tredjedel av pojkarna har problem med andningen på grund av trånga näsgångar och luftrör. Andningssvårigheterna kan medföra matningsproblem hos nyfödda. Även överkäken kan vara liten (maxillär hypoplasi).

Fingrarnas yttre rörben (ytterfalanger) är kortare än normalt och naglarna är små och klockformade.

Tillväxthämningen blir mer markant under uppväxtåren och leder till kortväxthet. Den motoriska utvecklingen är oftast normal men kan ibland vara försenad på grund av låg muskelspänning (hypotonus) och skelettavvikelser.

Det är vanligt med sned rygg (skolios), och hos en del kan skelettförändringar i halsryggraden ge symtom. Den allvarligaste förändringen är en instabilitet mellan nacken och den översta kotan (atlanto-occipital instabilitet). Kotmissbildningarna leder till en överrörlighet, som i sin tur kan göra att ryggmärgen eller nerverna blir hoptryckta (ryggmärgskompression).

Hos enstaka personer förekommer ökad blödningstid, eftersom enzymet ARSE är inblandat i omsättningen av vitamin K, vilket i sin tur påverkar koagulationssystemet.

Vid X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata är den psykiska utvecklingen normal. Vuxna personer med sjukdomen kan få ortopediska problem och förslitningar i leder. Benskörhet har i sällsynta fall beskrivits. Livslängden påverkas inte av syndromet.

Utöver dessa symtom förekommer i sällsynta fall en medfödd lindrig form av iktyos (en hudsjukdom som kännetecknas av ökad förhorning och fjällning av huden), tunt hår samt hörselnedsättning. Andra, mer sällsynta, symtom som hör till sjukdomen är synnedsättning och missbildning av hjärtat. Om mutationen innebär en förlust av såväl ARSE som närliggande gener (mikrodeletionssyndrom) varierar symtomen beroende på vilka gener som saknas, varvid även intellektuell funktionsnedsättning kan förekomma.

Chondrodysplasia punctata, X-kromosombunden dominant

Svårighetsgraden varierar mycket hos flickor med denna form och innebär ett brett spektrum av symtom, från svåra missbildningar av såväl inre organ som armar och ben och kortväxthet till enstaka lindriga symtom.

Vid födseln är flickorna något kortare än förväntat och kan ha mindre huvud än andra nyfödda. Även bröstkorgen är kort. Överarmarna kan liksom lårbenen vara olika långa. Röntgenundersökning av skelettet under första levnadsåret visar punktformiga förkalkningar i ryggkotorna och bäckenet samt i rörbenens tillväxtzoner. Typiskt för denna form av chondrodysplasia punctata är att höger och vänster kroppshalva kan vara asymmetriskt drabbade av punctataförändringarna. Sned rygg (skolios) kan förekomma redan hos det nyfödda barnet.

Medfödd grå starr (katarakt), oftast på bara ena ögat, är vanligt. Underutveckling av ögonen (mikroftalmi) och grumling av hornhinnan förekommer ibland. Ansiktet är platt med bred näsrot, och öronen kan ha en avvikande form.

Naglarna kan vara små och ha en annorlunda form. Huden är strimmigt fjällande, allmänt förgrovad och röd, vilket kallas iktyosiform erytrodermi (se separat informationsmaterial om iktyos i Socialstyrelsens databas för ovanliga diagnoser).

Tillväxthämningen blir sedan mer markant under uppväxtåren och leder till kortväxthet. Kortväxtheten är inte symmetrisk, utan innebär ofta att den ena armen och/eller det ena benet är kortare än på den andra kroppshalvan. Den motoriska utvecklingen är ofta försenad. Det är vanligt med minskat rörelseomfång (kontrakturer) och felställningar av lederna samt skolios, som försämras efterhand.

Hudförändringarna minskar successivt under småbarnsåldern, men ofta kvarstår fläckvisa hudområden utan pigment och med stora porer. Håret är grovt och strävt. Håravfall som tilltar i förskoleåldern förekommer och leder till kala fläckar (alopecia areata).

Pojkar som har mutationen i mosaikform får en lindrigare sjukdomsbild, som kan likna den hos flickor med sjukdomen.

Vid X-kromosombunden dominant chondrodysplasia punctata är den psykiska utvecklingen normal, medan den motoriska utvecklingen kan vara något försenad på grund av ortopediska problem. Livslängden påverkas inte.

Det finns även icke typiska former av sjukdomen, utan någon längdskillnad i långa rörben, som endast medför enstaka torra hudfläckar, kortväxthet och sned rygg, vilket gör att diagnosen kan vara svår att ställa. Den genetiska diagnostiken är då viktig, både för att ställa diagnos och för att informationen om upprepningsrisken ska bli korrekt.

Rizomelisk chondrodysplasia punctata

Rizomelisk chondrodysplasia punctata är den allvarligaste formen och kännetecknas av medfödd kortväxthet och litet huvud (mikrocefali). Barnen har också mycket korta överarmar och lårben samt kotavvikelser i form av medfödda glipor (spalter) i kotorna.

Eftersom mutationerna påverkar enzymer som deltar i samma molekylära kedja i kroppen blir sjukdomsförlopp och symtom relativt lika vid alla tre typerna av rizomelisk chondrodysplasia punctata. I sällsynta fall ser sjukdomsförloppet dock annorlunda ut, med symtom som är lindriga och ibland svåra att koppla ihop med sjukdomen.

Många har medfödd grå starr. De har också vissa gemensamma drag, som frambuktande panna, kort näsa med markerad nästipp, liten haka och kort hals. Ökad muskelspänning med kontrakturer i de stora lederna är vanligt, liksom felställningar av fötterna.

Det är också mycket vanligt att barnen har svårt att andas och att äta på grund av låg muskelspänning. Så gott som alla får upprepade övre luftvägsinfektioner med andningssvårigheter och långdragna svårbehandlade lunginflammationer som följd.

Vid svår sjukdom kan hålrummen (ventriklarna) i hjärnan vara förstorade och lillhjärnan underutvecklad. Cirka hälften av barnen har ett medfött hjärtfel.

En fjärdedel har medfödd iktyos, ett tillstånd som kännetecknas av ökad förhorning och fjällning av huden. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns ett särskilt informationsmaterial om iktyos.

Med tiden blir tillväxthämningen alltmer markant. Hjärnan växer långsamt och skallen förblir liten. De flesta barn med sjukdomen uppnår aldrig vuxen ålder, och drygt hälften dör före sex års ålder på grund av svår lunginflammation, orsakad av andningssvårigheter. Många med sjukdomen som blivit äldre än ett år får en svår intellektuell funktionsnedsättning och kan inte tala, stå eller gå. De flesta har nedsatt hörsel och syn samt epilepsi.

Diagnostik

Vanligtvis är det möjligt att ställa en relativt säker diagnos av chondrodysplasia punctata redan vid barnets födelse med hjälp av en kroppsundersökning samt genom röntgenundersökning av skelettet. Det är viktigt att komma ihåg att punktformiga förändringar i skelettet och dess närliggande strukturer kan förekomma vid andra ärftliga sjukdomar, bland annat vid de andra ärftliga formerna av chondrodysplasia punctata samt vid Smith-Lemli-Opitz syndrom, Zellwegers syndromspektrum och trisomi 18-syndromet (se separata informationsmaterial i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser). Ibland ses likartade punktformiga förkalkningar även hos barn med andra syndrom och vid medfödd sköldkörtelsjukdom (kongenital hypotyreos).

Förkalkningarna kan även orsakas av yttre faktorer under fosterutvecklingen, till exempel alkoholfosterskada och om modern behandlats med blodförtunnande mediciner (dikumarol och warfarin) under graviditeten. De kan också finnas om modern har systemisk lupus erytematosus (SLE), Sjögrens syndrom eller någon annan reumatisk sjukdom. Vid enbart röntgenundersökning kan dessa former av chondrodysplasia punctata vara svåra att skilja från de ärftliga formerna.

Röntgenundersökning av skelettet vid X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata visar punktformiga förkalkningar (punctataförändringar) i hand- och fotleder samt utmed ryggraden. Förkalkningarna försvinner sedan vanligtvis mellan två och fem års ålder. Förutom punctataförändringarna visar undersökningen också att kotkropparna är underutvecklade och att yttre falanger i fingrarna är korta. Även nackkotorna bör undersökas med röntgen så fort som möjligt efter födseln, eftersom det är relativt vanligt att de är underutvecklade och kan behöva stabiliseras med en operation under barndomen. Mellan 60 och 75 procent av pojkar med typiska symtom på denna typ av chondrodysplasia punctata har en mutation av ARSE.

Utöver röntgenundersökning som visar de punktformiga förkalkningarna i handleder, fötter och lårbenens tillväxtzoner samt utmed ryggraden är det vid X-kromosombunden dominant typ även möjligt att göra en analys av kolesterolmetaboliter i plasma, så kallad 8(9)-kolesterol eller plasma 8-dehydrokolesterol. Även om analysen inte visar något avvikande går det inte att utesluta diagnosen hos en flicka med lindriga symtom.

Vid rizomelisk chondrodysplasia punctata visar röntgenbilden punktformiga förkalkningar i rörbenens tillväxtzoner och utmed ryggraden samt spalter i kotkropparna, vilket är typiskt för sjukdomen. Diagnosen kan bekräftas genom analys av blodprov, som visar sänkt halt av plasmalogener i röda blodkroppar vid alla tre typerna av sjukdomen. Vid typ 1 ökar halten fytansyra i plasma från att ha varit normal vid födseln till mer än tio gånger den normala nivån vid ett års ålder. De punktformiga förkalkningarna av rörbenens tillväxtzoner har vid alla tre typerna vanligtvis försvunnit före fem års ålder.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk utredning och vägledning. Genetisk vägledning omfattar information om sjukdomen och dess ärftlighetsgång, bedömning utifrån släktträdsanalys av sannolikheten för andra i familjen att insjukna samt information om diagnostik och behandling. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd. För dem som har fått sin diagnos i barndomen kan det bli aktuellt med förnyad genetisk vägledning i vuxen ålder.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som kan bota chondrodysplasia punctata, men åtskilligt kan göras för att stödja och så mycket som möjligt förebygga komplikationer och kompensera för funktionsnedsättningar. Kontakt med olika specialister behövs. Det är viktigt att insatser av specialister samordnas.

Vid iktyos behövs behandling med mjukgörande salvor och uppföljning av en hudläkare. De salvor som används för smörjning måste övervägas mycket noga, eftersom den tunna hudbarriären släpper igenom det som läggs på huden. Det är viktigt att kontrollera att huden inte blir infekterad. Ibland föds barnen med kraftig hudrodnad och förlorar vätska och värme genom huden. Vätskebalansen bör därför övervakas. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns ett särskilt informationsmaterial om iktyos.

X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata

Det är viktigt att tidigt upptäcka tecken på instabilitet i nacken eller begynnande ryggmärgskompression. Neurologiska symtom bör undersökas och bedömas av en barnneurolog i samråd med en neurokirurg. Ibland är det nödvändigt med en operation under barndomen för att stabilisera nacken.

Eftersom det är vanligt att pojkarna utvecklar skolios är det viktigt med bedömning och uppföljning av en barnortoped. Skolios kan behandlas med korsett, men ibland behövs en operation.

Punctataförändringar i luftvägarna kan ge förträngningar i luftstrupen och symtom som liknar falsk krupp. I kombination med att näsan är underutvecklad och att en del barn med syndromet har koanalatresi kan detta ge uttalade symtom. Det är därför viktigt med uppföljning av en öron-näs- och halsläkare och/eller lungspecialist samt att det görs en andningsregistrering. I vuxen ålder blir näsan något större och besvären brukar försvinna.

En koagulationsutredning rekommenderas för pojkar med X-kromosombunden recessiv chondrodysplasia punctata. De som har avvikande koagulationstid behöver följas upp av en koagulationsexpert.

Missbildningar av hjärta och njurar upptäcks vid en undersökning med ultraljud. Ett eventuellt hjärtfel utreds och behandlas av en barnhjärtläkare.

Hörseln behöver också bedömas tidigt. Vid hörselnedsättning sker utprovning av hörselhjälpmedel inom hörselvården.

Det är viktigt med ortopediska bedömningar. Felställningar i skelettet samt uttalad ryggradskrökning (kyfoskolios) kan behöva opereras.

X-kromosombunden dominant chondrodysplasia punctata

Redan i nyföddhetsperioden bör ögonen undersökas, eftersom flera av flickorna har medfödd grå starr. Ofta krävs en starroperation, och en del barn behöver så småningom synhjälpmedel. Olika undersökningsmetoder och tester gör det möjligt att kartlägga vilka ögonförändringar barnet har och hur de påverkar synförmågan.

Under spädbarnstiden bör hjärtat undersökas med elektrokardiogram (EKG) och ultraljud. Ultraljudsundersökningen kartlägger hjärtats storlek och rörelse, klaffarnas funktion och blodflödet i hjärtat.

Njurmissbildningar upptäcks med en ultraljudsundersökning och bör göras tidigt.

Ortopediska bedömningar är viktiga. Felställningar i leder kan, liksom kyfoskolios, behöva opereras. Ibland kan det också bli aktuellt med operationer som förlänger benen.

Rizomelisk chondrodysplasia punctata

I nyföddhetsperioden behöver de flesta barn med rizomelisk chondrodysplasia punctata sjukhusvård. De barn som har svårt med andningen kan behöva vårdas med respirator. Oftast är det också nödvändigt med sondmatning under den första levnadsmånaden. Även äldre barn kan behöva hjälp med att få i sig näring. Behandlingen inriktas sedan på att motverka medicinska komplikationer samt att ge god omvårdnad och stöd till familjen i vardagen.

Eftersom en del av barnen har medfödd grå starr är det viktigt att ögonen undersöks redan i nyföddhetsperioden. Fortsatta kontroller hos ögonläkare behövs, och det kan bli aktuellt med en starroperation.

Hörseln bör undersökas tidigt. Vid hörselnedsättning eller dövhet behövs habiliterande insatser av ett hörselteam.

Barnen behöver också bedömas av en ortoped, och det behövs åtgärder för att motverka felställningar i lederna.

Epilepsi behandlas med mediciner.

Vid rizomelisk chondrodysplasia punctata kan palliativ vård i livets slutskede bli aktuell. Palliativ betyder lindrande, och målet med den palliativa vården är att se till att barnets sista tid blir så trygg och smärtfri som möjligt. Det innebär ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra anhöriga och personal med olika kompetens.

Många föräldrar vill så långt möjligt vårda det sjuka barnet hemma med hjälp av sjukvårdspersonal. Ofta vårdas barnet växelvis i hemmet och på sjukhuset. Det är mycket viktigt att föräldrarna får ett fortlöpande psykologiskt stöd som vid behov fortsätter även efter att barnet avlidit.

Habilitering

Vid den X-kromomsombundet recessiva och den X-kromomsombundet dominanta formen av chondrodysplasia punctata kan de barn som har mer omfattande funktionsnedsättningar behöva habiliteringsinsatser. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Föräldrar, syskon och andra närstående får också stöd. Insatserna planeras utifrån varje barns behov, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk.

För att fördröja att det utvecklas felställningar tränas rörlighet och styrka. Hjälpmedel kan underlätta vid olika aktiviteter, och ofta behövs anpassningar såväl hemma som i förskolan/skolan. Det kan behövas träning för att använda syn- och hörselhjälpmedel men också för att lära sig kompensatoriska strategier.

Barn och ungdomar som är kortväxta ska bemötas med hänsyn till sin ålder och mognad och inte efter sin längd. Redan tidigt är barnen medvetna om att de är kortare än kamraterna i samma ålder. En del kan behöva psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad under uppväxtåren.

Som vuxna kan personer med chondrodysplasia punctata behöva fortsatta habiliteringsinsatser. Anpassningar av bostaden kan bli nödvändiga, liksom av arbetsmiljön.

Övrigt

Vid iktyos kan det vara bra att tänka på att bostaden till exempel ska vara lättstädad och att kläderna bör vara av bomull. Fler tips finns i ett särskilt informationsmaterial om kongenital iktyos i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser.

Forskning

Forskning pågår vid Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna i Stockholm. Kontaktpersoner för forskningsgruppen är specialistläkare Giedre Grigelioniene, e-post giedre.grigelioniene@ki.se, docent Ann Nordgren, e-post ann.nordgren@ki.se och docent Outi Mäkitie, e-post outimaija.makitie@ki.se. Gruppen har ett nära samarbete med det internationella skelettdysplasinätverket.

Resurser

Diagnostiken sker vid universitetssjukhusens barnkliniker. Ett expertteam för diagnostik av sällsynta diagnoser finns vid Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm. Koordinator för expertteamet för sällsynta diagnoser vid Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, är Katja Ekholm, tel 08- 123 756 26.

Medicinsk uppföljning sker vid universitetssjukhusen. Vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus finns ett skelettdysplasiteam med stor erfarenhet av den medicinska uppföljningen av barn och unga vuxna med skelettdysplasier. Teamet består av representanter från specialiteterna andningsfysiologi, neurokirurgi, neuroradiologi, skelettradiologi, barnortopedi, neuropediatrik, barnendokrinologi, sjukgymnastik, uroterapi och klinisk genetik. Kontaktperson är biträdande överläkare Eva Horemuzova, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Solna, tel 08-123 700 00.

Hudkliniken, Akademiska sjukhuset i Uppsala, är riksspecialistklinik för vissa typer av ärftligt betingade hudsjukdomar (gendermatoser).

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om chondrodysplasia punctata.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Temadagar för barn med olika ärftliga skelettsjukdomar och deras föräldrar samt vård- och habiliteringspersonal arrangeras vid Centrum för Sällsynta diagnoser vid Karolinska Universitetssjukhuset och vid Akademiska barnsjukhuset i Uppsala.

Ytterligare information

Informationsmaterial från Föreningen för Kortvuxna - DHR, www.fkv.se.

• Om kortvuxna (folder)
• Mindre vanliga människor. En bok om och av kortvuxna. Producerad av utbildningsförlaget Brevskolan på uppdrag av Föreningen för Kortvuxna-DHR, 1996. I redaktionen Gerd Andersson, Rune Larsson och Eva Schreiber.
• Kort men inte liten (2010), en faktabok för barn om hur det är att vara kortvuxen.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.omim.org
Sökord: chondrodysplasia punctata 2, X-linked dominant, chondrodysplasia punctata 1, X-linked recessive, rhizomelic chondrodysplasia punctata, type 1, rhizomelic chondrodysplasia punctata, type 2, rhizomelic chondrodysplasia punctata, type 3

GeneReviews (University of Washington) 
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 
Sökord: chondrodysplasia punctata 1, X-linked recessive, rhizomelic chondrodysplasia punctata type I

Litteratur

Bams-Mengerink AM, Majoie CB, Duran M, Wanders RJ, Van Hove J, Scheurer CD et al. MRI of the brain and cervical spinal cord in rhizomelic chondrodysplasia punctata. Neurology 2006; 66: 798-803.

Braverman N, Lin P, Moebius F, Obie C, Moser A, Glossman H et al. Mutations in the gene encoding 3 beta-hydroxysteroid- delta8, delta7-isomerase cause X-linked dominant Conradi-Hünermann syndrome. Nat Genet 1999; 22: 291-292.

Brunetti-Pierri N, Andrecci KV, Tuzzi R, Vega GR, Gray G, McKeown C et al. X-linked recessive chondrodysplasia punctata: spectrum of arylsulfatase E gene mutations and expanded clinical variability. Am J Med Genet 2003; 117A: 164-168.

Conradi E. Vorzeitiges Auftreten von Knochen- und eigenartigen Verrkalkungskernen bei Chondrodystrophia foetalis hyperplastica. Histologische und Röntgenuntersuchungen. Jb Kinderheilk 1914; 80: 86.

Daniele A, Parenti G, d’Addio M, Andria G, Ballabio A, Meroni G. Biochemical characterization of arylsulfatase E and functional analysis of mutations found in patients with X-linked chondrodysplasia punctata. Am J Hum Genet 1998; 62: 562-572.

Franco B, Meroni G, Parenti G, Levilliers J, Bernard L, Gebbia M et al. A cluster of sulfatase genes on Xp22.3: mutations in chondrodysplasia punctata (CDPX) and implications for Warfarin embryopathy. Cell 1995; 81: 15-25.

Goh S. Neuroimaging features in a neonate with rhizomelic chondrodysplasia punctata. Pediatr Neurol 2007; 37: 382-384.

Hartman RD, Molho-Pessach V, Schaffer JV. Conradi-Hünermann-Happle syndrome. Dermatol Online J 2010; 16: 4.

Herman GE, Kelley RI, Pureza V, Smith D, Kopacz K, Pitt J et al. Characterization of mutations in 22 females with X-linked dominant chondrodysplasia punctata (Happle syndrome). Genet Med 2002; 4: 434-438.

Heymans H S A, Oorthuys J W E, Nelck G, Wanders R J A, Schutgens R B H. Rhizomelic chondrodysplasia punctata: another peroxisomal disorder. New Eng J Med 1985; 2: 187-188.

Hoang MP, Carder KR, Pandya AG, Bennett MJ. Ichthyosis and keratotic follicular plugs containing dystrophic calcification in newborns: distinctive histopathologic features of x-linked dominant chondrodysplasia punctata (Conradi-Hünermann-Happle syndrome). Am J Dermatopathol 2004; 26: 53-58.

Huffnagel IC, Clur SA, Bams-Mengerink AM, Blom NA, Wanders RJ, Waterham HR et al. Rhizomelic chondrodysplasia punctata and cardiac pathology. J Med Genet 2013; 50: 419-424.

Hünermann C. Chondrodystrophia calcificans congenita als abortive. Form der Chondrodystrophie. Z Kinderheilk 1931; 51: 1.

Ikegawa S, Ohashi H, Ogata T, Honda A, Tsukahara M, Kubo T et al. Novel and recurrent EBP mutations in X-linked dominant chondrodysplasia punctata. Am J Med Genet 2000; 94: 300-305.

Irving MD, Chitty LS, Mansour S, Hall CM. Chondrodysplasia punctata: a clinical diagnostic and radiological review. Clin Dysmorpol 2008; 17: 229-241.

Khanna AJ, Braverman NE, Valle D, Sponseller PD. Cervical steonosis secondary to rhizomelic chondrodysplasia punctata. Am J Med Genet 2001; 99: 63-66.

Matos-Miranda C, Nimmo G, Williams B, Tysoe C, Owens M, Bale S et al. A prospective study of brachytelephalangyc chondrodysplasia punctate: identification of arylsulfatase E mutations, functional analysis of novel missense alleles and determination of potential phenocopies. Genet Med 2013; 15: 650-657.

Moser A, Moser H, Kreiter N, Raymond G. Life expectancy in rhizomelic chondrodysplasia punctata. Am J Hum Genet 1996; 59: 99.

Motley AM, Brites P, Gerez L, Hogenhout E, Haasjes J, Benne R et al. Mutational spectrum in the PEX7 gene and functional analysis of mutant alleles in 78 patients with rhizomelic chondrodysplasia punctata type 1. Am J Hum Genet 2002; 70: 612-624.

Nino M, Matos-Miranda C, Maeda M, Chen L, Allanson J, Armour C et al. Cinical and molecular analysis of arylsulfatase E in patients with brachytelephalangic chondrodysplasia punctata. Am J Med Genet A 2008; 146: 997-1008.

Ochiai D, Takamura K, Nishimura G, Ikeda T, Yakubo K, Fukuiya T. Prenatal diagnosis of cervical spinal cord compression in chondrodysplasia punctata brachytelephalangic type: A case report and literature review. Congenit Anom (Kyoto) 2013; 53: 160-162.

Ofman R, Hettema EH, Hogenhout EM, Caruso U, Muijsers AO, Wanders RJA. Acryo-CoA: dihydroxyacetonephosphate acyltransferase: cloning of human cDNA and resolution of the molecular basis in rhizomelic chondrodysplasia punctata type 2. Hum Mol Genet 1998; 7: 847-853.

Purdue P E, Zhang J W, Skoneczny M, Lararow P B. Rhizomelic chondrodysplasia punctata is caused by deficiency of human PEX7, a homologue of the yeast PTS2 receptor. Nat Genet 1997; 15: 381-384.

Sheffield LJ, Osborn AH, Hutchison WM, Sillence DO, Forrest SM, White SJ et al. Segregation of mutations in arylsulphatase E and correlation with the clinical presentations of chondrodysplasia punctata. J Med Genet 1998; 35: 1004-1008.

Shirahama S, Miyahara A, Kitoh H, Honda A, Kawase A, Yamada K et al. Skewed X-chromosome inactivation causes intra-familial phenotypic variation of an EBP mutation in a family with X-linked dominant chondrodysplasia punctata. Hum Genet 2003; 112: 78-83.

Wardinsky T D, Pagon R A, Powell B R, McGillivray B, Stephan M, Zonana J et al. Rhizomelic chondrodysplasia punctata and survival beyond one year: a review of the literature and five case reports. Clin Genet 1990; 38: 84-93.

Wolpoe ME, Braverman N, Lin SY. Severe tracheobronchial stenosis in the X-linked recessive form of chondrodysplasia punctata. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130: 1423-1426.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Det ursprungliga medicinska underlaget skrevs av professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Revideringen har gjorts av docent Giedre Grigelioniene, Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.