Zellwegers syndromspektrum

Sjukdom/tillstånd

Zellwegers syndromspektrum innefattar en grupp ämnesomsättningssjukdomar (metabola sjukdomar) som tillhör gruppen peroxisomala sjukdomar. Peroxisomer är små enheter i cellen, med flera viktiga funktioner för cellens ämnesomsättning.

Sjukdomen börjar redan tidigt under fosterstadiet och påverkar många av kroppens organ som hjärna, muskler, hjärta, lever, njurar, hörsel och ögon. Ett annat namn är därför cerebro-hepato-renalt (hjärna-lever-njurar) syndrom.

Sjukdomen beskrevs första gången 1964 av den schweizisk-amerikanske barnläkaren Hans Zellweger. I början av 1970-talet upptäcktes sambandet mellan sjukdomsbilden och störningar i peroxisomernas funktion. På senare tid har man alltmer övergått till att benämna sjukdomarna peroxisomala biogenesdefekter, utifrån att orsaken är en bristande bildning (biogenes) av peroxisomerna, som därmed ger en påverkan på alla peroxisomens funktioner.

Zellwegers syndromspektrum inkluderar, förutom den svåraste sjukdomsbilden som benämns klassiskt Zellweger syndrom, också lindrigare sjukdomsformer som ibland kallas neonatal adrenoleukodystrofi och infantil Refsums sjukdom.

Till de peroxisomala biogenesdefekterna hör även sjukdomen rizomelisk chondrodysplasia punctata. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns ett särskilt informationsmaterial om denna sjukdom.

Exempel på andra peroxisomala sjukdomar, som bara drabbar en viss del av peroxisomens funktioner, är Refsums sjukdom samt X-kromosombunden adrenoleukodystrofi (ALD) och adrenomyeloneuropati. För dessa sjukdomar finns också särskilt informationsmaterial i Socialstyrelsens databas.

Förekomst

I internationella studier anges förekomsten av peroxisomala biogenesdefekter till 2 av 100 000 nyfödda, vilket översatt till svenska förhållanden innebär att det föds ungefär 2 barn varje år.

Orsak

Sjukdomarna inom Zellwegers syndromspektrum orsakas av en förändring (mutation) i någon av de gener som alla är mallar för tillverkningen av (kodar för) något av de proteiner (peroxiner) som är nödvändiga för uppbyggnaden av peroxisomerna. Generna benämns PEX följt av en siffra och hittills har det varit möjligt att påvisa mutationer i 13 av de 16 PEX-gener som är kända. Vanligast (hos cirka 70 procent) är mutation i PEX1.

Peroxisomerna har många viktiga funktioner i cellernas ämnesomsättning, och över 50 olika enzymer är verksamma i nedbrytning och bildning av olika ämnen. När peroxisomerna bildas behöver dels en membranvägg formas, dels behöver de peroxisomala enzymerna transporteras in. Enzymer är en sorts proteiner som medverkar i kemiska processer utan att själva förbrukas och som i peroxisomen deltar i nedbrytning eller tillverkning av olika ämnen.

En av peroxisomernas huvudfunktioner är att med hjälp av enzymer bryta ned mycket långa fettsyror (VLCFA, very long chain fatty acids) till kortare fettsyror. När detta inte fungerar ansamlas i stället långkedjiga fettsyror i cellerna, som då skadas. Mycket långa fettsyror förekommer framför allt i myelin, den vita substans som omger, stödjer och isolerar de nervtrådar (axoner) vilka utgår från nervcellerna i hjärnan och ryggmärgen (centrala nervsystemet), samt i nerverna från sinnesorgan och till muskler (perifera nervsystemet). Myelin är en dynamisk vävnad som bildas, bryts ner och återbildas. En förhöjd nivå av mycket långa fettsyror gör att myelinet får en annan sammansättning och blir mer instabilt, varvid skador uppkommer.

Bildning av gallsyror sker också i peroxisomerna. Gallsyrorna är nödvändiga för matsmältningen och för upptaget av fettlösliga näringsämnen, till exempel ett flertal vitaminer.

Bland andra peroxisomala funktioner kan nämnas bildningen av plasmalogener, en beståndsdel i det membran som omsluter cellerna och reglerar transporten av olika ämnen in och ut ur cellerna. Peroxisomerna har också en viktig roll i syntesen av kolesterol, som i sin tur omvandlas till bland annat det viktiga hormonet kortison i binjurarna.

Ärftlighet

Sjukdomar inom Zellwegers syndromspektrum nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Sjukdomar inom Zellwegers syndromspektrum påverkar många av kroppens organ som hjärna, muskler, hjärta, lever, njurar, hörsel och ögon. Sjukdomen börjar redan tidigt under fosterstadiet.

Klassiskt Zellwegers syndrom

Barn med så kallat klassiskt Zellwegers syndrom är svårt sjuka redan när de föds. De är ofta korta och har låg födelsevikt. Musklerna är slappa (hypotonus) och barnen rör sig sparsamt. Det är också vanligt att de har svårt att suga och svälja. Barnen har ofta ett speciellt utseende med hög panna, stor främre fontanell, hudveck i den inre ögonvrån (epikantusveck), lågt placerade öron och liten haka. De får ofta epilepsi tidigt i livet och den kognitiva och motoriska utvecklingen är mycket begränsad. De flesta har också förändringar i näthinnan (retinopati) som leder till nedsatt syn. Även grå starr (katarakt) är vanligt, liksom andra ögonförändringar. Hörselnedsättning på grund av påverkan på hörselnerven och hjärnans hörselbanor är också vanligt.

Leversjukdom, punktformiga förkalkningar i broskförstadierna till skelettets tillväxtzoner (epifyserna) och cystor i njurarna förekommer också vid den klassiska formen av sjukdomen.

Neonatal adrenoleukodystrofi och infantil Refsums sjukdom

Vid medelsvåra former som ibland benämns neonatal adrenoleukodystrofi och den lindrigaste formen som ofta kallas infantil Refsums sjukdom är den motoriska och kognitiva utvecklingen ofta försenad från de första levnadsåren och det kan sedan kvarstå en intellektuell funktionsnedsättning av varierande svårighetsgrad. Ofta är muskelspänningen i kroppen lägre än normalt. Utöver de neuromuskulära symtomen har barnen ofta en synnedsättning orsakad av näthinnepåverkan eller grå starr, hörselnedsättning och en leverpåverkan av varierande grad. Hos en del påverkas senare i livet också binjurarnas funktion.

Svårighetsgraden och förloppet vid sjukdomar inom Zellwegerspektrat varierar. I regel är sjukdomarna fortskridande med en gradvis försämring över månader eller år. Vid den svåraste formen, klassiskt Zellwegers syndrom, avlider många av barnen inom det första levnadsåret. Vid lindrigare former kan man leva långt upp i vuxen ålder.

Diagnostik

Tidig diagnos är viktig för möjligheten till stödjande behandling men också för genetisk vägledning till familjen. Sjukdomsbild med kombination av symtom från hjärna, lever och njurar bör väcka misstanke om en peroxisomal sjukdom, särskilt om det också finns syn- och hörselnedsättning. Mer specifika symtom som kan väcka misstanke är epilepsi som startar tidigt, speciellt utseende som vid klassiskt Zellwegers syndrom eller en magnetkameraundersökning av hjärnan som tyder på anläggningsskador. Förändringarna består av avvikelser i hjärnans bildning, till exempel hjärnvindlingarnas struktur (migrationsstörning) med förtjockning av hjärnbarken (pakygyri), onormalt smala hjärnvindlingar (mikrogyri) eller andra typer av mer fläckvisa förändringar (schizencefali, heterotypier).

Diagnosen baseras vanligen på förhöjda nivåer av mycket långa fettsyror (VLCFA), fytansyra och pristansyra i blodprov.

Andra biokemiska analyser i blod som ibland används för att ytterligare stärka diagnosen är blodprover för att påvisa förhöjd nivå av pipekolsyra eller sänkta nivåer av plasmalogener samt urin- eller blodprov för att påvisa ansamling av substanser från gallsyreomsättningen.

För att fastställa mer exakt vilken peroxisomal biogenesdefekt det rör sig om kan sedan den peroxisomala funktionen undersökas i celler från ett hudprov.

Det finns också möjlighet att gå direkt från de biokemiska analyserna i blodprov till DNA-analys av kända PEX-gener.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Genetisk vägledning omfattar information om sjukdomen och dess ärftlighetsgång, bedömning utifrån släktträdsanalys av sannolikheten för andra i familjen att insjukna samt information om diagnostik och behandling. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning är möjlig, om de sjukdomsorsakande mutationerna är kända.

Behandling/stöd

Det finns ännu inte någon botande behandling för Zellwegers syndromspektrum, utan insatserna inriktas på att lindra symtomen, förebygga komplikationer och ge god omvårdnad. Behandlingsförsök med att tillföra den fleromättade fettsyran docosahexaensyra (DHA), vars nivåer är kraftigt sänkta i hjärna, lever och njurar vid sjukdomen, finns beskrivna. Det har i vissa rapporter gått att se gynnsamma effekter, bland annat på syn, utveckling och muskelspänning, men det finns inga säkra belägg för att behandlingen påverkar sjukdomsförloppet.

Vid höga nivåer av fytansyra kan fytanreducerad kost prövas. Fytansyra finns främst i mejeriprodukter. Det är viktigt att kostförändringarna görs i samråd med en dietist, så att kosten ändå blir rik på energi och näringsämnen.

Den medicinska uppföljningen bör ske i ett team bestående av läkare med olika specialistkompetens samt bland annat dietist, sjuksköterska och kurator. Förutom barnets utveckling och hur sjukdomen påverkar centrala nervsystemet bör syn, hörsel och tillväxt följas. Eventuell påverkan på levern och/eller njurarna behöver utredas och vid behov behandlas.

Hörselnedsättning av varierande grad är vanligt och det kan behövas hörhjälpmedel som hörapparat eller kokleaimplantat, en talprocessor som tillsammans med ett implantat opereras in under huden bakom örat.

Vid synnedsättning orsakad av grå starr kan det vara aktuellt med operation.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

Hos en del ger sjukdomen en bristande kortisontillverkning. Detta bör utredas och vid behov behandlas med tillskott av kortison.

Peroxisomala biogenesdefekter kan leda till förhöjda nivåer av oxalat i urinen, som kan leda till stenbildning, vilket kontrolleras i ett urinprov. Det finns förebyggande behandling mot stenbildning i njurar och urinvägar.

Fullgott näringsintag med ett bra kaloriintag är viktigt. Vid de större sjukhusen finns specialistteam (dysfagi- och nutritionsteam). Eftersom det är vanligt att barnen har svårt att suga och svälja kan de behöva få näring genom en nässond. Ibland behövs en PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi, så kallad knapp) som är en operativt åstadkommen direktförbindelse till magsäcken via bukväggen för näringstillförseln. Eftersom en del kan ha svårt att ta upp fettlösliga vitaminer från tarmen behöver nivåerna av vitamin A, E, D och K kontrolleras med hjälp av blodprover. Vid brist bör tillskott ges.

Habilitering

Familjen behöver tidigt kontakt med ett habiliteringsteam, i vilket det ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur dessa påverkar vardagsliv, hälsa och utveckling. Stödet och behandlingen sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Även föräldrar och syskon kan få stöd.

Alla insatser planeras utifrån varje barns och familjs behov och sker alltid i nära samverkan med personer i barnets nätverk. Familjer med barn som har fortskridande sjukdomar har ett speciellt behov av hjälp med samordning av olika insatser.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En fungerande avlösning i form av till exempel personlig assistans, en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på sådana insatser.

Äldre tonåringar och vuxna med lindrigare former av sjukdomen behöver fortsatt regelbunden medicinsk uppföljning och individuellt utformade habiliteringsinsatser.

Palliativ vård

För barn med svåra former av sjukdom inom Zellwegers syndromspektrum kan det bli aktuellt med palliativ vård i livets slutskede. Palliativ betyder lindrande, och målet med den palliativa vården är att se till att barnets sista tid blir så trygg och smärtfri som möjligt. Det innebär ett nära och intensivt samarbete mellan föräldrar, andra anhöriga och personal med olika kompetens.

Många föräldrar vill så långt möjligt vårda det sjuka barnet hemma med hjälp av sjukvårdspersonal. Ofta vårdas barnet växelvis i hemmet och på sjukhus eller hospice. Det är viktigt att föräldrar och syskon får det psykologiska och sociala stöd som behövs i detta skede och att stödet fortsätter även efter att barnet har avlidit.

Forskning

Upptäckten och karaktäriseringen av de peroxisomala sjukdomarna har lett till en betydande kunskap om peroxisomernas roll i cellen. Det pågår ett omfattande internationellt forskningsarbete kring peroxisomala biogenesdefekter och andra peroxisomala sjukdomar. Forskningen rör de genetiska avvikelserna bakom sjukdomarna, sjukdomsmekanismer och funktioner hos de olika peroxisomala enzymerna och andra proteiner.

Genom att förstå sjukdomsmekanismer vid olika genetiska avvikelser kan man nå vägar till behandling. Försök med genterapi i cellkulturer har kunnat förhindra defekten i bildandet (biogenesen) av peroxisomer vid PEX-mutation.

Djurmodeller för Zellwegers syndromspektrum, med olika PEX-mutationer, finns beskrivna hos bland annat möss och flugor. I modellerna kan man studera symtombilder och göra behandlingsförsök.

Resurser

Den biokemiska analysen görs vid:

• Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna. Kontaktperson är biträdande överläkare Karin Naess, tel 08-123 700 00.
• Neurokemiska laboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Mölndal. Kontaktperson är docent Jorge Asin Cayela, tel 031-342 10 00.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Zellwegers syndromspektrum.

Intresseorganisationer

I USA finns United Leukodystrophy Foundation (ULF), e-post office@ulf.org, www.ulf.org.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Den amerikanska föräldraföreningen United Leukodystrophy Foundation (ULF) har en del information på engelska på sin webbplats, www.ulf.org.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: zellweger syndrome
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1448, sökord: peroxisome biogenesis disorders, zellweger syndrome spectrum
• Orphanet (europeisk databas), orpha.net, sökord: zellweger syndrome, peroxisome biogenesis disorder-zellweger syndrome spectrum.

Litteratur

Bowen P, Lee CSN, Zellweger H, Lindenberg R. A familial syndrome of multiple congenital defects. Bull Johns Hopkins Hosp 1964; 114: 402-414.

Braverman NE, DÁgostino MD, MacLean GE. Peroxisome biogenesis disorders: Biological, clinical and pathophysiological perspectives. Dev Disabil Res Rev 2013; 17: 187-196.

Depreter M, Espeel M, Roels F. Human peroxisomal disorders. Microsc Res Tech 2003; 61: 203-223.

Ebberink MS, Mooijer PA, Gootjes J, Koster J, Wanders RJ, Waterham RJ. Genetic classification and mutational spectrum of more than 600 patients with a Zellweger syndrome spectrum disorder. Hum Mutat 2011; 32: 59-69.

Gustafsson J, Gustavson K-H, Karlaganis G, Sjövall J. Zellweger’s cerebro-hepato-renal syndrome - variations in expressivity and in defects of bile acid synthesis. Clin Gen 1983; 24: 313-319.

Martinez M. Restoring the DHA levels in the brains of Zellweger patients. J Mol Neurosci 2001; 16: 309-316.

Paker AM, Sunness JS, Brereton NH, Speedie LJ, Albanna L, Dharmaraj S et al. Docosahexaenoic acid therapy in peroxisomal diseases: results of a double-blind, randomized trial. Neurology 2010; 75: 826-830.

Wanders RJ. Metabolic and molecular basis of peroxisomal disorders: A review. Am J Med Genet A 2004; 126A: 355-375.

Wanders RJ, Waterham HR. Peroxisomal disorders I: biochemistry and genetics of peroxisome biogenesis disorders. Clin Genet 2005; 67: 107-133.

Allmänt om omvårdnad

Medicinsk omvårdnad vid svåra flerfunktionshinder (2018) av Ann-Kristin Ölund. ISBN 9789177411062. Gothia Fortbildning AB.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är professor Jan Gustafsson, Akademiska barnsjukhuset, Uppsala.

Uppdatering av materialet har gjorts av överläkare Karin Naess, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, Stockholm.