TRPV4–relaterade skelettdysplasier

Sjukdom/tillstånd

TRPV4-relaterade skelettdysplasier innefattar en grupp medfödda tillstånd som orsakas av förändringar i en gen, TRPV4, med betydelse för skelettets utveckling. Skelettdysplasi innebär att skelettet har en avvikande utveckling och tillväxt vilket leder till att armar, ben och bål i olika utsträckning drabbas av tillväxtstörningar och felställningar.

I gruppen TRPV4-relaterade skelettdysplasier ingår sex former som alla beskrivs i denna text:

• metatropisk dysplasi (MD)
• parastremmatisk dysplasi
• spondyloepifysär dysplasi, typ Maroteaux (SEDM)
• spondylometafysär dysplasi, typ Kozlowski (SMDK)
• autosomalt dominant brachyolmi typ 3
• familjär digital artropati-brachydaktyli (FDAB).

Gemensamt för de fem förstnämnda formerna är en kort bål med platta kotor, olika grader av kortväxthet, och felställningar i ryggraden (kyfos och/eller skolios). Symtomen överlappar mellan formerna men svårighetsgraden varierar. Den sistnämnda formen, FDAB, påverkar endast fingrar och tår och har inga överlappande symtom med de övriga formerna.

Det finns ingen behandling som botar TRPV4-relaterade skelettdysplasier. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och de komplikationer som kan uppstå.

Metatropisk dysplasi var den första formen som beskrevs, vilket gjordes 1966 av den franska genetikern Pierre Maroteaux med kollegor. Det dröjde till 2008 innan genen TRPV4 kopplades till autosomalt dominant brachyolmi. Ett år senare kopplades den till metatropisk dysplasi. Sedan dess har förändringar i genen TRPV4 även identifierats i en grupp neuromuskulära sjukdomar som inkluderar spinal muskelatrofi och Charcot-Marie-Tooth sjukdom typ 2C (CMT2C).

Spinal muskelatrofi

Charcot-Marie-Tooth sjukdom typ 2C (CMT2C)

Skelettdysplasier

Över 750 olika ärftliga avvikelser i skelettets utveckling (skelettdysplasier) är kända. Skelettdysplasier är oftast genetiskt betingade och innebär att skelettet har onormal form och/eller hållfasthet. En del av tillstånden påverkar hela skelettet, medan andra huvudsakligen påverkar vissa delar, som ändarna av rörbenen eller tillväxtzonerna. Även brosk eller stödjevävnad kan påverkas. Skelettdysplasierna kan leda till olika grader av kortväxthet, och i många fall felställningar i skelettet som kan vara fortskridande. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns informationstexter om andra skelettdysplasier:

• Akondroplasi
• Campomel dysplasi
• Chondrodysplasia punctata
• Cleidokranial dysplasi
• Diastrofisk dysplasi
• Medfödd spondyloepifysär dysplasi
• Multipel epifysär dysplasi
• Pseudoakondroplasi
• Spondyloepifysär dysplasi med sen debut.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur många som har TRPV4-relaterad skelettdysplasi, men uppskattningsvis rör det sig om 50–60 personer i Sverige.

Orsak

TRPV4-relaterade skelettdysplasier orsakas av sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i genen TRPV4 på kromosom 12 (12q24.11).

Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet TRPV4 (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 4). Detta protein är en jonkanal i cellmembranet som låter vissa positivt laddade joner (huvudsakligen kalcium) passera in till cellen.

TRPV4 är viktigt för funktioner i många olika celltyper och vävnader i kroppen, däribland skelett och nervceller. Sjukdomsorsakande förändringar i TRPV4-genen kan därför ge många olika symtom från både skelettet och det perifera nervsystemet (nervtrådarna som går ut från ryggmärg och hjärna till kroppens olika delar).

Genförändringen leder till att jonkanalens aktivitet förändras, men sambandet mellan var i genen förändringen finns och vilka symtom som uppkommer är inte klarlagt. Ett barn som ärver förändringen i TRPV4 från en förälder får mest sannolikt liknande symtom som föräldern.

Ärftlighet

TRPV4-relaterade skelettdysplasier nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har TRPV4-relaterad skelettdysplasi, det vill säga har en normal gen och sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få tillståndet 50 procent. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte TRPV4-relaterad skelettdysplasi och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

TRPV4-relaterade skelettdysplasier kan också uppkomma på grund av en nymutation (de novo). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig, och kan därmed föras vidare till nästa generation. Den ärvs då vidare enligt ett autosomalt dominant nedärvningsmönster.

I mycket sällsynta fall har en av föräldrarna den sjukdomsorsakande genvarianten i en del av sina könsceller (germinal mosaicism). Föräldern har då inga symtom, men förekomsten av genvarianten i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med tillståndet.

Även somatisk mosaicism vid TRPV4-relaterade skelettdysplasier förekommer. Vid somatisk mosaicism har genförändringen uppkommit efter befruktningen. Personen med genvarianten har då en blandning i kroppen av celler med genförändringen och celler som fungerar normalt, vilket kan leda till en lindrigare form av tillståndet.

Symtom

Vid TRPV4-relaterade skelettdysplasier kan de skelettrelaterade symtomen vara alltifrån lindriga till mycket påtagliga. Gemensamt för flera av formerna är smärta från ryggen och lederna, som kan leda till uttalade besvär. Många har felställningar med en kort, sned eller krökt rygg (kyfoskolios) samt olika grader av kortväxthet.

Det förekommer symtom från det perifera nervsystemet, det vill säga nervtrådarna som går ut från ryggmärgen och hjärnan till kroppens olika delar. Muskelsvaghet och domningar (parestesier) är exempel på sådana symtom.

Figur: Rörbenens epifyser och metafyser påverkas särskilt av vissa former av TRPV4-relaterad skelettdysplasi. Vid flera av formerna kan den andra halskotans tandlika utskott (dens axis) vara underutvecklat.

Symtomen och svårighetsgraden varierar mellan de olika TRPV4-relaterade skelettdysplasierna, och formerna åtskiljs baserat på symtom och röntgenfynd:

Metatropisk dysplasi

Metatropisk dysplasi (MD) är den svåraste formen och symtomen visar sig ofta redan under fosterlivet eller under tidig barndom. Namnet härstammar från det grekiska ordet metatropos, som betyder ”förändrad form” och syftar på den förändring av kroppsproportioner som sker under de första levnadsåren. Vid födseln är armar och ben korta, medan ryggen är jämförelsevis lång och smal. Senare under barndomen utvecklas en svår kyfoskolios vilket leder till att bålen blir kortare i förhållande till längden på armarna och benen. Krökningen förvärras med tiden och kan bli mycket uttalad.

Andra kännetecken är platta ryggkotor samt felställningar och försämrad rörlighet i stora leder som axlar, armbågar, höfter och knän. Smärta i lederna och ryggen är vanligt och en del personer utvecklar tidigt ledförändringar (artros). En del föds med ett litet svansliknande utskott på ryggraden som består av brosk och som vanligtvis krymper med tiden.

Hörselnedsättning förekommer. Den är oftast sensorineural, vilket innebär att nervsystemet inte kan fortleda ljudimpulser. Hörselnedsättningen är vanligen lindrig men fortskridande. Orsaken till att hörselnedsättning kan förekomma i samband med TRPV4-relaterad skelettdysplasi är inte helt klarlagd.

Symtomens svårighetsgrad kan variera mycket mellan olika personer med tillståndet, från relativt lindriga till livshotande. Vid de svåraste formerna av metatropisk dysplasi överlever inte fostret på grund av uttalad muskelsvaghet och påverkan på skelettet. I andra fall överlever barnet endast en kort tid efter födseln, eftersom bröstkorgen är kraftigt underutvecklad och lungorna har begränsad möjlighet att utvidgas. Andningsbesvär kan förekomma i alla åldrar till följd av kyfoskoliosen.

Röntgenundersökning av skelettet visar förändringar som är typiska för tillståndet i form av tunna och platta kotor, avvikelser i bäckenet och vidgning av rörbenens ändar (epifyser). Rörbenen är de långa, smala och ihåliga skelettdelar som bland annat finns i armar och ben (se illustration).

Andra halskotans tandlika utskott (dens axis) kan vara underutvecklat vid metatropisk dysplasi. Det kan leda till överrörlighet i nacken med risk för förträngning av ryggmärgen, vilket innebär risk för förlamning. Skador på ryggmärgen kan också uppkomma till följd av svår kyfoskolios. 

Slutlängden hos vuxna varierar mellan 107 och 135 cm.

Vid lindrigare former av metatropisk dysplasi kan kyfoskoliosen och kortväxtheten vara mindre tydlig under de första levnadsåren. Vid dessa former överlappar ofta symtomen dem som uppstår vid spondyloepifysär dysplasi, typ Maroteaux (SEDM) och spondylometafysär dysplasi, typ Kozlowski (SMDK).

Parastremmatisk dysplasi

Parastremmatisk dysplasi är ytterst sällsynt. Tillståndet innebär en uttalad kortväxthet, kyfoskolios, svåra felställningar och begränsad rörlighet i benen, armarna och lederna. Namnet kommer från det grekiska ordet parastremma som betyder ”förvrängd lem”. Symtomen finns vid födseln och förvärras med tiden.

Spondyloepifysär dysplasi, typ Maroteaux

Spondyloepifysär dysplasi, typ Maroteaux (SEDM) kännetecknas av kortväxthet, kyfoskolios, korta fingrar och tår samt kobenthet (genu valgum). Spondyloepifysär dysplasi innebär att kotorna (från grekiskans spondyloi, ryggkotor) och ändarna av de långa rörbenen (epifyserna) är mest påverkade. Födelselängden är vanligtvis inom förväntat intervall och under tidig barndom är symtomen ofta lindriga. Kortväxtheten blir tydligare under de första levnadsåren då kyfoskoliosen och kobentheten gradvis utvecklas. Även vid SEDM förekommer underutveckling av dens axis. Det kan leda till överrörlighet i nacken med risk för förträngning av ryggmärgen och därmed risk för förlamning.

Andra skelettförändringar associerade med SEDM är platta ryggkotor och bäckenförändringar. Benskörhet (osteoporos) kan förekomma.

Spondylometafysär dysplasi, typ Kozlowski

Barn med spondylometafysär dysplasi, typ Kozlowski (SMDK) har vanligtvis en födelselängd inom förväntat intervall. Under tidig barndom utvecklas en kortväxthet med kort bål till följd av platta ryggkotor och kyfoskolios. Barnen går med vaggande gång, är kobenta och har en kort bål som ofta är bredare än vid andra TRPV4-relaterade skelettdysplasier. I övrigt överlappar symtomen vid SMDK ofta de som finns vid MD, SEDM och autosomalt dominant brachyolmi. Namnet SMDK kommer från grekiskans spondyloi, ryggkotor, och metafys, som är beteckningen på området mellan rörbenets ände (epifysen) och diafysen (den långa delen av rörbenet). (Se illustration.)

Dens axis kan vara underutvecklat även vid SMDK. Det kan leda till överrörlighet i nacken med risk för förträngning av ryggmärgen och därmed risk för förlamning.

Smärta från rygg, höfter och leder förekommer och ledsmärta är vanligt till följd av försämrat ledbrosk (artros).

Slutlängden hos vuxna varierar mellan 130 och 150 cm, vanligtvis under 140 cm.

Autosomalt dominant brachyolmi typ 3

Autosomalt dominant brachyolmi är den lindrigaste formen av TRPV4-relaterad skelettdysplasi med kortväxthet. Namnet kommer från grekiska brachy som betyder kort och olmos som betyder bål. Personer med denna form har vanligtvis lindrig kortväxthet med normallånga armar och ben. Ryggen kan vara krökt i form av en puckel (kyfos) eller snedställd (skolios) och fingrar och tår kan vara böjda. Personer med tillståndet har ofta smärta i ryggen, benen och armarna samt domningar (parestesier).  

Slutlängden hos vuxna varierar mellan 138 och 159 cm.

Familjär digital artropati-brachydaktyli

Familjär digital artropati-brachydaktyli (FDAB) innebär felställningar och smärta i fingrar och tår. Artropati betyder ledsjukdom, brachy är grekiska för kort och daktyli kommer från grekiskans ord för fingrar och tår. Personer med FDAB är inte kortväxta och ryggen och bäckenet utvecklas normalt. Detta skiljer FDAB från de övriga formerna i gruppen TRPV4-relaterade skelettdysplasier. De tidigaste förändringarna uppkommer strax före tio års ålder i form av en förkortning av det mellersta och yttersta benet (falangen) i fingrar och tår, samt svullnader och minskad rörlighet i finger- och tåleder. Hos vuxna påverkas även andra leder i händerna och fötterna av felställningar och smärtsam artros. Tummens basled (karpometakarpalleden) drabbas dock aldrig vilket skiljer FDAB från andra ledbrosksjukdomar.

Diagnostik

Diagnosen ställs med hjälp av en kroppsundersökning, skelettröntgen och familjehistoria.

TRPV4-relaterad skelettdysplasi bör misstänkas hos personer med kortväxthet, gradvis utveckling av sned rygg och krökning av ryggraden (kyfoskolios) samt vid typiska förändringar som ses vid en röntgenundersökning av skelettet.

Diagnosen bekräftas genom att en sjukdomsorsakande variant i genen TRPV4 påvisas med DNA‑analys.

Det är viktigt att ta hänsyn till eventuella symtom från det perifera nervsystemet vid undersökning och utredning av TRPV4-relaterad skelettdysplasi. Ibland kan särskilda undersökningar behövas för att avgöra om symtomen beror på nedsatt ledningsförmåga i nerverna. Dessa undersökningar görs med elektroneurografi (ENeG) och elektromyografi (EMG) och visar nervtrådarnas ledningsförmåga och muskelns elektriska funktion.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att erbjuda genetisk vägledning. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma tillstånd. Om den genetiska avvikelsen är känd i familjen och upprepningsrisken bedöms vara förhöjd kan anlagsbärar- och fosterdiagnostik erbjudas, liksom i vissa fall preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar TRPV4-relaterade skelettdysplasier. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som uppkommer.

Barn med skelettdysplasi behöver undersökas regelbundet och kontrolleras av flera olika specialister som samarbetar i multidisciplinära team där habilitering ingår. De olika behandlingsinsatserna behöver samordnas.

Regelbundna hörselundersökningar är viktiga under uppväxten. Undersökningarna bör upprepas senare i livet vid misstanke om hörselnedsättning.

Det är viktigt att personer som har TRPV4-relaterade skelettdysplasier, liksom familjemedlemmar, läkare och övrig vårdpersonal känner till vilka ortopediska och neurologiska komplikationer som kan uppstå till följd av skelettavvikelserna.

Smärta vid TRPV4-relaterad skelettdysplasi är vanligt och behöver ibland behandlas med läkemedel. Regelbunden träning som är skonsam för lederna är viktigt för att undvika smärtsamma rygg- och ledproblem samt för att bevara och utveckla styrka och rörlighet. Miljön hemma, i skolan och på jobbet kan behöva anpassas. Ibland beror smärtan på inflammation i lederna och då kan anti-inflammatoriska läkemedel som ibuprofen hjälpa. Effekten av smärtstillande läkemedel varierar dock mellan olika personer.

Skelettet

Bedömning och uppföljning av en barnortoped är viktigt då felställningar i skelettet kan behöva opereras. Skolios kan behandlas med korsett men behöver ibland opereras.

Nervsystemet

Neurologiska symtom bör undersökas och bedömas av en barnneurolog i samråd med en neurokirurg. Ibland är det nödvändigt med en operation under barndomen för att stabilisera nacken.

Eftersom det även kan förekomma symtom från det perifera nervsystemet bör behandlande läkare vara uppmärksam på detta. Det är viktigt att undersöka om de neurologiska symtomen orsakas av nervkompression från ryggradsavvikelser, vilket i så fall kan behöva åtgärdas med en operation. Vid symtom från det perifera nervsystemet görs individuella bedömningar gällande utredning och behandling.

Lungor

Vid påverkan på andningen görs regelbundna kontroller av lungfunktionen. Vid behov ges andningsunderstöd med till exempel en CPAP-apparat (continuous positive airway pressure) som genom en andningsmask håller luftvägarna öppna genom att luft pressas in genom näsan.

Öron

Personer med hörselnedsättning utreds och behandlas av hörselvården.

Narkos

Intubation innebär att ett rör förs in i luftstrupen för att underlätta andningen under operationen. Nacken måste då böjas kraftigt bakåt och halsryggraden bör därför alltid röntgas innan en operation.

Habilitering

Familjer som har barn med TRPV4-relaterad skelettdysplasi behöver tidigt få kontakt med en barnortoped samt med ett habiliteringsteam.

Habilitering är en tvärprofessionell specialistenhet för personer med medfödda eller tidigt förvärvade omfattande funktionsnedsättningar. Insatserna ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Syftet med insatserna är att personer med funktions­ned­sättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

Barn med motoriska svårigheter behöver stöd att träna upp, utveckla och sedan behålla sin rörelseförmåga. De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar. Vid kortväxthet finns många olika hjälpmedel och anpassningar som kan underlätta vardagslivet, som pallar och olika redskap samt anpassade handfat och toalettstolar.

För de barn som har en hörselnedsättning ingår också hörselhabilitering och kontakt med logoped i de habiliterande insatserna.

Barn, föräldrar, syskon och andra närstående kan behöva psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Vuxna

Vuxna med TRPV4-relaterad skelettdysplasi behöver fortsatt, ofta livslång, uppföljning av ortoped, arbetsterapeut och fysioterapeut inom vuxensjukvården samt ibland också kontakt med vuxenhabiliteringen.

Eventuell benskörhet följs upp av en endokrinolog. Särskilt hos kvinnor efter menopaus är det viktigt att undersöka bentätheten (kalkhalten i skelettet) med DXA (dual energy x-ray absorptiometry). Behandling av eventuell benskörhet är viktigt för att minska risken för kotkompressioner.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Många med skelettdysplasier har svårt att förflytta sig. Utöver elektrisk rullstol kan det därför bli aktuellt med en specialanpassad bil. Olika anpassningar av bostaden och arbetsmiljön kan göras. Personer med skelettdysplasier rekommenderas att välja ett yrke utan tunga lyft för att undvika belastning på axlar och rygg.

Forskning

Forskning om skelettdysplasier pågår vid Karolinska Universitetssjukhuset i Solna och Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: TRPV4-related bone disorder.

Resurser

Diagnostik sker vid universitetssjukhusens barnkliniker i samråd med avdelningarna för klinisk genetik.

Skelettdysplasiteamet vid Astrid Lindgrens barnsjukhus är ett multidisciplinärt expertteam inom CSD Karolinska med stor erfarenhet av den medicinska uppföljningen av barn och unga vuxna med skelettdysplasier. Kontaktpersoner är kontaktsjuksköterska Jessica Sjöström, e-post jessica.t.sjostrom@regionstockholm.se, telefon 08-123 775 78, och professor Ola Nilsson, överläkare, e-post ola.nilsson@ki.se.

Kontaktpersoner för rådgivning om genetisk utredning är överläkare Giedre Grigelioniene och läkare Hillevi Lindelöf, Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset i Solna, telefon 08-123 700 00.

TRPV4-relaterade skelettdysplasier ingår i nätverket ERN BOND för sällsynta skelettsjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om TRPV4-relaterade skelettdysplasier:

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: TRPV4-related bone disorder.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Föreningen för Kortväxta (FKV) anordnar temadagar för kortväxta (se under rubriken Intresseorganisationer).

RBU anordnar läger och andra arrangemang för kortväxta barn och deras anhöriga (se under rubriken Intresseorganisationer).

Ytterligare information

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: TRPV4; metatropic dysplasia; parastremmatic dysplasia; spondyloepiphyseal dysplasia, Maroteaux type; spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type; brachyolmia type 3; digital arthropathy-brachydactyly, familial.
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: Autosomal Dominant TRPV4 Disorders
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: TRPV4-related bone disorder.

Litteratur

Amor DJ, Tudball C, Gardner RJ, Lamandé SR, Bateman JF, Savarirayan R. Familial digital arthropathy-brachydactyly. Am J Med Genet 2002; 108: 235–240. https://doi.org/10.1002/ajmg.10269

Bonafe L, Cormier‐Daire V, Hall C, Lachman R, Mortier G, Mundlos S et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision. Am J Med Genet A 2015; 167A: 2869–2892. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37365

Camacho N, Krakow D, Johnykutty S, Katzman PJ, Pepkowitz S, Vriens J et al. Dominant TRPV4 mutations in nonlethal and lethal metatropic dysplasia. Am J Med Genet A 2010; 152A: 1169–1177. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33392

Cho T‑J, Matsumoto K, Fano V, Dai J, Kim O‑H, Chae JH et al. TRPV4-pathy manifesting both skeletal dysplasia and peripheral neuropathy: a report of three patients. Am J Med Genet A 2012; 158A: 795–802. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35268

Dai J, Kim O‑H, Cho T‑J, Schmidt-Rimpler M, Tonoki H, Takikawa K et al. Novel and recurrent TRPV4 mutations and their association with distinct phenotypes within the TRPV4 dysplasia family. J Med Genet 2010; 47: 704–709. https://doi.org/10.1136/jmg.2009.075358

Doman AN, Maroteaux P, Lyne ED. Spondyloepiphyseal dysplasia of Maroteaux. J Bone Joint Surg Am 1990; 72: 1364–1369. PMID: 2229114

Faye E, Modaff P, Pauli R, Legare J. Combined phenotypes of spondylometaphyseal dysplasia-Kozlowski type and Charcot-Marie-Tooth disease type 2C secondary to a TRPV4 pathogenic variant. Mol Syndromol 2019; 10: 154–160. https://doi.org/10.1159/000495778

Hines SL, Richter JE Jr, Mohammad AN, Mahim J, Atwal PS, Caulfield TR. Protein informatics combined with multiple data sources enriches the clinical characterization of novel TRPV4 variant causing an intermediate skeletal dysplasia. Mol Genet Genomic Med 2019; 7: e566. https://doi.org/10.1002/mgg3.566

Grigelioniene G, Geiberger S, Horemuzova E, Moström E, Jäntti N, Neumeyer L et al. Autosomal dominant brachyolmia in a large Swedish family: phenotypic spectrum and natural course. Am J Med Genet A 2014; 164A:1635–1641. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36502

Horan F, Beighton P. Parastremmatic dwarfism. J Bone Joint Surg Br 1976; 58: 343–346. https://doi.org/10.1302/0301-620x.58b3.956253

Jędrzejowska M, Dębek E, Kowalczyk B, Halat P, Kostera-Pruszczyk A, Ciara E et al. The remarkable phenotypic variability of the p.Arg269HiS variant in the TRPV4 gene. Muscle Nerve 2019; 59: 129–133. https://doi.org/10.1002/mus.26346

Kozlowski K, Beemer FA, Bens G, Dijkstra PF, Iannaccone G, Emons D et al. Spondylo-metaphyseal dysplasia: report of 7 cases and essay of classification. Prog Clin Biol Res 1982; 104: 89–101.

Krakow D, Vriens J, Camacho N, Luong P, Deixler H, Funari TL et al. Mutations in the gene encoding the calcium-permeable ion channel TRPV4 produce spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type and metatropicdysplasia. Am J Hum Genet 2009; 84: 307–315. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2009.01.021

Lamandé SR, Yuan Y, Gresshoff IL, Rowley L, Belluoccio D, Kaluarachchi K et al. Mutations in TRPV4 cause an inherited arthropathy of hands and feet. Nat Genet 2011; 43: 1142–1146. https://doi.org/10.1038/ng.945

Lenz W. Anomalien des Wachstums und der Körperform. In: Humangenetik, ein kurze Handbuch in 5 Bänden, Band II. Stuttgart: Georg Thieme Verlag (pub.) 1964; 88–89.

Maroteaux P, Spranger J, Wiedemann HR. Metatropic dwarfism. Arch Kinderheilkd 1966; 173: 211–226.

Mégarbané A, Maroteaux P, Caillaud C, Le Merrer M. Spondyloepimetaphyseal dysplasia of Maroteaux (pseudo-Morquio type II syndrome): report of a new patient and review of the literature. Am J Med Genet A 2004; 125A: 61–66. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.20442

Nishimura G, Dai J, Lausch E, Unger S, Mégarbané A, Kitoh H et al. Spondylo-epiphyseal dysplasia, Maroteaux type (pseudo-Morquio syndrome type 2), and parastremmatic dysplasia are caused by TRPV4 mutations. Am J Med Genet A 2010; 152A: 1443–1449. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33414

Nishimura G, Lausch E, Savarirayan R, Shiba M, Spranger J, Zabel B et al. TRPV4‐associated skeletal dysplasias. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2012; 160C: 190–204. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31335

Rock MJ, Prenen J, Funari VA, Funari TL, Merriman B, Nelson SF et al. Gain-of-function mutations in TRPV4 cause autosomal dominant brachyolmia. Nat Genet 2008; 40: 999–1003. https://doi.org/10.1038/ng.166

Sensenbrenner JA, Dorst JP, Hungerford DS. Parastremmatic dwarfism. Birth Defects Orig Artic Ser 1974; 10: 425–429.

Shohat M, Lachman R, Gruber HE, Rimoin DL. Brachyolmia: radiographic and genetic evidence of heterogeneity. Am J Med Genet 1989; 33: 209–219. https://doi.org/10.1002/ajmg.1320330214

Unger S, Lausch E, Stanzial F, Gillessen-Kaesbach G, Stefanova I, Di Stefano CM et al. Fetal akinesia in metatropic dysplasia: the combined phenotype of chondrodysplasia and neuropathy? Am J Med Genet A 2011; 155A: 2860–2864. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.34268

Ürel-Demir G, Simsek-Kiper PÖ, Öncel I, Utine GE, Haliloglu G, Boduroglu K. Natural history of TRPV4-Related disorders: From skeletal dysplasia to neuromuscular phenotype. Eur J Pediatr Neurol 2021; 32: 46–55. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2021.03.011

Weinstein MM, Kang T, Lachman RS, Bamshad M, Nickerson DA, Krakow D et al. Somatic mosaicism for a lethal TRPV4 mutation results in non-lethal metatropic dysplasia. Am J Med Genet A 2016; 170: 3298–3302. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37942

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är specialistläkare Hillevi Lindelöf, Klinisk genetik Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm, med rådgivning av docent, överläkare Giedre Grigelioniene, Klinisk genetik Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.