Multipel epifysär dysplasi

Sjukdom/tillstånd

Multipel epifysär dysplasi (MED) omfattar en grupp medfödda tillstånd som påverkar epifyserna, ändarna av de långa rörbenen. Till rörben räknas de ihåliga skelettdelarna i bland annat armar och ben. Multipel epifysär dysplasi är en av de vanligaste skelettdysplasierna och förekommer i sju former med olika svårighetsgrad.

Vanliga symtom vid multipel epifysär dysplasi är lindrig kortväxthet och skolios samt ledvärk som ofta börjar redan i barndomen. Symtomen uppstår på grund av nedbrytning av ledbrosket och brukar förvärras med stigande ålder. I trettioårsåldern kan det finnas tydliga förändringar i lederna som ger stelhet, smärta och minskad ledrörlighet.

Det finns ingen botande behandling för multipel epifysär dysplasi. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som tillståndet kan leda till. Smärtmedicinering, fysioterapi, ortopedtekniska hjälpmedel och olika anpassningar kan ingå i behandlingen.

Multipel epifysär dysplasi beskrevs första gången 1937 av den svenska röntgenläkaren Seved Ribbing. En svårare form av tillståndet beskrevs 1959 av en annan svensk röntgenläkare, Per Ödman.

Skelettdysplasier

Över 750 olika ärftliga avvikelser i skelettets utveckling (skelettdysplasier) är kända. Skelettdysplasier är oftast genetiskt betingade och innebär att skelettet har onormal form och/eller hållfasthet. En del av tillstånden påverkar hela skelettet, medan andra huvudsakligen påverkar vissa delar, som ändarna av rörbenen eller tillväxtzonerna. Även brosk eller stödjevävnad kan påverkas. Skelettdysplasierna kan leda till olika grader av kortväxthet, och i många fall felställningar i skelettet som kan vara fortskridande. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns informationstexter om andra skelettdysplasier:

• Akondroplasi
• Campomel dysplasi
• Chondrodysplasia punctata
• Cleidokranial dysplasi
• Diastrofisk dysplasi
• Medfödd spondyloepifysär dysplasi
• Pseudoakondroplasi
• Spondyloepifysär dysplasi med sen debut
• TRPV4-relaterade skelettdysplasier.

Förekomst

Uppskattningsvis finns multipel epifysär dysplasi hos 5 per 100 000 födda barn. I Sverige känner man till ungefär 150 personer med tillståndet. Siffran är dock osäker. Sannolikt finns det personer med tillståndet som ännu inte har fått diagnosen eftersom symtomen kan vara lindriga.

Orsak

Multipel epifysär dysplasi beror i de flesta fall på en sjukdomsorsakande variant (mutation) i någon av sju olika gener. Dessa gener är viktiga för bildningen och funktionen av den substans som finns mellan broskcellerna (broskmatrix). Störningar i uppbyggnaden av broskmatrix kan leda till att ledbrosk bryts ned och intilliggande ben förtjockas. Det kan ge artros. Artros innebär att ledbrosk, ligament, ledhinnor samt muskler och skelett nära lederna successivt skadas.

Hos ungefär 10 procent av alla med multipel epifysär dysplasi går det ännu inte att påvisa någon sjukdomsorsakande genvariant.

Autosomalt dominant multipel epifysär dysplasi

De dominant nedärvda formerna av multipel epifysär dysplasi (se Ärftlighet) uppstår till följd av en sjukdomsorsakande variant i någon av fem olika gener: COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 eller MATN3. Dessa gener är mallar för (kodar för) proteiner som är viktiga för strukturen och hållfastheten hos broskmatrix. De olika sjukdomsorsakande varianterna leder till att en minskad mängd protein utsöndras i broskmatrix, vilket försämrar strukturen och hållfastheten. Proteinet som utsöndras kan också vara defekt. En ansamling av felbyggt och icke-utsöndringsbart protein inuti broskcellerna leder till inflammation och stress för cellerna och kan orsaka celldöd.  

Omkring hälften av alla fall av multipel epifysär dysplasi uppstår till följd av en sjukdomsorsakande variant i genen COMP. De dominant nedärvda sjukdomsorsakande genvarianterna orsakar tillsammans omkring 70–75 procent av alla fall av multipel epifysär dysplasi.

Autosomalt recessiv multipel epifysär dysplasi

Autosomalt recessiv multipel epifysär dysplasi är mer sällsynt och uppstår till följd av recessivt nedärvda sjukdomsorsakande genvarianter i en av två gener.

Multipel epifysär dysplasi typ 4 orsakas av varianter i SLC26A2, som kodar för ett protein som transporterar in sulfat till broskcellerna. Sulfat är en vattenbindande molekyl som är viktig för broskmatrixen. De olika sjukdomsorsakande varianterna i genen leder till nedsatt aktivitet hos transportören och gör att det uppstår en brist på sulfat i broskcellerna. Sjukdomsorsakande varianter i genen SLC26A2 har påvisats hos cirka 10–15 procent av alla med multipel epifysär dysplasi. Andra sjukdomsorsakande varianter i samma gen kan leda till andra skelettdysplasier av olika svårighetsgrad beroende på hur stor brist på sulfat som uppstår i broskcellerna. En mycket stor brist orsakar sjukdomarna akondrogenesis typ 1b och atelosteogenesis typ 2. De varianter i SLC26A2 som orsakar multipel dysplasi typ 4 ger den lindrigaste sulfatbristen och påverkar endast i liten grad skelettets utveckling jämfört med de andra formerna.

Sjukdomsorsakande varianter i genen CANT1 har också påvisats vid autosomalt recessiv multipel epifysär dysplasi. CANT1 kodar för ett protein som är nödvändigt för bildningen av broskmatrix.

Ärftlighet

Multipel epifysär dysplasi kan ha olika nedärvningsmönster.

Autosomal dominant nedärvning

De flesta fall av multipel epifysär dysplasi uppkommer till följd av en sjukdomsorsakande variant i COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 eller MATN3 och nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har multipel epifysär dysplasi, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten 50 procent för såväl söner som döttrar att få tillståndet. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte tillståndet och för det inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Autosomalt dominant nedärvd multipel epifysär dysplasi kan också uppstå till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande genvariant (nymutation, de novo). Genvarianten har då oftast uppstått i någon av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med tillståndet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig, och kan därmed föras vidare till nästa generation.

I mycket sällsynta fall har en av föräldrarna den sjukdomsorsakande genvarianten i en del av sina könsceller (germinal mosaicism). Föräldern har då inga symtom, men förekomsten av genvarianten i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med tillståndet.

Autosomal recessiv nedärvning

Det finns också mer sällsynta former av tillståndet, orsakade av genvarianter i SLC26A2 och CANT1, där ärftlighetsmönstret är autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianterna i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då tillståndet. Sannolikheten att barnet får en sjukdoms­orsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får tillståndet eller blir bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har en genvariant ärver samtliga barn en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning. De får då inte tillståndet. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är sannolikheten 50 procent att barnet får tillståndet. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är också 50 procent.

Symtom

De kännetecknande symtomen vid multipel epifysär dysplasi är ledvärk, stelhet i vissa leder, lindrig skolios och i vissa fall lindrig kortväxthet. Symtomens svårighetsgrad varierar, men med stigande ålder får personer med tillståndet påverkan på allt fler leder.

Nyföddhetsperioden och barndomen

Barn med autosomalt dominant multipel epifysär dysplasi har vanligtvis inga symtom vid födseln eller under de första 1–2 levnadsåren. Hos nyfödda barn är längden och kroppsproportionerna inom förväntat intervall. Små barn med tillståndet har ofta en låg muskelspänning (muskeltonus). I enstaka fall kan detta leda till en viss försening i den motoriska utvecklingen. Hos de flesta barn är den motoriska utvecklingen dock inte påverkad.

Det är vanligt att barn med multipel epifysär dysplasi får smärta i höfter och knän efter fysiska aktiviteter. Barnen kan vara trötta och ha ledvärk efter en lång promenad, efter fysisk träning eller lek. Andra symtom är försämrad rörlighet och stelhet i armbågar och höftleder vilket kan göra det svårt att resa sig från sittande. Barn med multipel epifysär dysplasi orsakad av förändringar i genen COMP har ofta överrörliga knäleder och fingerleder. En del barn har små händer med korta fingrar. Ryggen påverkas vanligtvis inte under barndomen, men hos vissa blir ryggen lätt krökt i sidled (lindrig skolios). Barn med svårare former kan halta och få en vaggande gång.

Hos vissa barn kan en lindrig till måttlig kortväxthet märkas vid 5–6 års ålder. Det finns dock många barn vars kroppslängd är inom det förväntade intervallet.

Omkring en tredjedel av barnen med den recessiva formen av multipel epifysär dysplasi som orsakas av förändringar i genen SLC26A2 föds med en felställning av fotleden (PEVA, en form av klumpfot) på den ena eller båda fötterna.

Även vid den mycket ovanliga CANT1-orsakade recessiva formen kan PEVA förekomma. Vissa barn med detta tillstånd kan också ha en mycket uttalad muskelsvaghet.

Vissa former av multipel epifysär dysplasi orsakade av förändringar i generna SLC26A2 och COMP kan leda till underutveckling av det tandliknande utskottet på andra halskotan (dens axis). Denna underutveckling kan orsaka överrörlighet i nacken, vilket i sin tur kan öka risken för förträngning av ryggmärgen. En mycket ovanlig komplikation till följd av detta är förlamning. 

Vuxen ålder

Sjukdomens förlopp och svårighetsgrad varierar mycket mellan olika familjer men även inom samma familj. Symtomen brukar förvärras med åren. I trettioårsåldern kan personer med multipel epifysär dysplasi ha tydliga artrosförändringar i lederna som ger stelhet, smärta och minskad ledrörlighet. Artros innebär att ledbrosk, ligament och ledhinnor samt muskler och skelett nära lederna successivt skadas. Framför allt påverkas knälederna, som kan låsa sig och ge smärta. Med tiden påverkas allt fler leder, framför allt höftlederna, fotlederna, axlarna samt hand- och fingerlederna. Vanligen leder förslitningarna i sin tur till nedsatt muskelfunktion, muskelförtvining (atrofi), benskörhet (osteoporos) och muskeltrötthet. Ryggraden påverkas i de flesta fall inte förrän i medelåldern, då den vanligtvis blir sned (skolios). Personer med svåra symtom kan med tiden få svårt att förflytta sig.

Kvinnor har vanligtvis svårare symtom än män.

Diagnostik

Diagnosen multipel epifysär dysplasi ställs genom sjukdoms- och familjehistoria samt röntgenundersökning av skelettet. Hos barn med tillståndet kan ändarna på de långa rörbenen (epifyserna) se små, oregelbundna och tillplattade ut på röntgenbilder. Lindriga former av multipel epifysär dysplasi påverkar endast epifyserna i höfter och knän, medan svårare former har större påverkan på fler epifyser i kroppen. Handlovens ben (karpalbenen) kan mogna sent, vilket också syns på röntgenbilder av handen under barndomen. Ibland är även ryggen påverkad och har något platta (platyspondyli) och oregelbundet formade kotor.

Artros kan upptäckas med magnetkameraundersökning (MR) innan det syns på vanliga röntgenbilder.

Drygt hälften av barnen med den recessiva formen av multipel epifysär dysplasi som orsakas av genvarianter i SLC26A2 har karaktäristiska förändringar i knäna. Dessa ser ut som dubbla knäskålar på röntgenbilder. Utöver detta mognar karpalbenen vid denna form tidigare än förväntat, vilket kan ses på röntgenbilder av händerna hos barn.

I 80–90 procent av fallen kan diagnosen bekräftas med DNA-analys. I en liten andel av fallen är den genetiska orsaken ännu okänd.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om tillståndet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma tillstånd.

Vid ärftliga tillstånd där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen kan i vissa fall anlagsbärardiagnostik, fosterdiagnostik och preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) utföras.

Differentialdiagnoser

Lindriga former av multipel epifysär dysplasi förblir troligtvis odiagnostiserade eller feldiagnostiserade som artros.

De förändringar i lårbenshuvudena som kan ses hos barn i skolåldern med multipel epifysär dysplasi kan likna de som barn med Perthes sjukdom har. Vid Perthes sjukdom är dock orsaken en försämring av blodförsörjningen till lårbenshuvudet. I de flesta fall är förändringarna vid Perthes sjukdom begränsade till en sida av kroppen. I de fall då Perthes sjukdom är kopplat till kortväxthet, förekommer hos flera personer i samma familj eller drabbar båda höfterna bör en läkarundersökning och en röntgenundersökning av skelettet göras för att utesluta multipel epifysär dysplasi.

Multipel epifysär dysplasi orsakad av förändringar i genen COMP (COMP-MED) är genetiskt besläktad med pseudoakondroplasi (PSACH), en svår form av skelettdysplasi som orsakas av förändringar i samma gen. Symtom vid PSACH visar sig ofta tidigare än vid multipel epifysär dysplasi, vid omkring 2 års ålder. PSACH ger en mer uttalad påverkan på rygg och leder samt lindrig till uttalad kortväxthet och vaggande gång. Till skillnad från PSACH är multipel epifysär dysplasi ett relativt lindrigt tillstånd, men det kan vara svårt att skilja mellan lindrig PSACH och svår COMP-MED.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar multipel epifysär dysplasi. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som tillståndet kan leda till. Familjer som har barn med multipel epifysär dysplasi behöver tidigt få kontakt med en barnortoped och ibland ett habiliteringsteam.

Ledvärk

Vid COMP-MED kan antiinflammatoriska läkemedel användas för att lindra ledvärken som orsakas av inflammation när felbyggda protein fastnar inuti broskcellerna. Även vid andra former av multipel epifysär dysplasi kan behandling med antiinflammatoriska läkemedel lindra smärta och inflammation, men effekten varierar mellan olika personer.

Det är viktigt att undvika övervikt, eftersom den kan öka den skadliga belastningen på lederna. Simning och vattengymnastik är exempel på skonsamma sätt att motionera för personer med multipel epifysär dysplasi. En fysioterapeut kan ge råd om lämpliga aktiviteter och utforma ett individuellt anpassat program för rörelseträning.

Ortopediska ingrepp

Olika ortopediska operationer kan behöva göras för att begränsa nedbrytningen av lederna och bevara rörligheten. Ibland är det nödvändigt att ersätta höftleden eller en annan skadad led med en protes.

Kvinnor med sjukdomen har ofta svårare symtom än män. De flesta kvinnor med multipel epifysär dysplasi har efter 35 års ålder genomgått någon form av ledoperation (artroplastik) eller ledundersökning genom artroskopi. Artroskopi är en ortopedisk titthålskirurgi som används för att se in i och undersöka leder eller för att kirurgiskt behandla skador i leden.

En intubation görs för att underlätta andningen under operationen. Den innebär att nacken böjs kraftigt bakåt och ett rör förs in i luftstrupen. En operation bör alltid föregås av en röntgenundersökning av halsryggraden.

Habilitering

I habiliteringsteamet ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. De olika behandlingsinsatserna behöver samordnas för att bästa möjliga resultat ska kunna uppnås.

Barn med rörelsenedsättning behöver stöd att träna upp, utveckla och sedan behålla sin rörelseförmåga. Olika hjälpmedel och anpassningar kan underlätta vardagslivet.

Habilitering omfattar även psykologiskt stöd till barn med funktionsnedsättningar, deras föräldrar och syskon. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

Vuxna

Vuxna med sjukdomen behöver fortsatt kontakt med ortoped, arbetsterapeut och fysioterapeut samt ibland också med vuxenhabiliteringen. En del kan behöva rullstol. Vissa behöver en elektrisk rullstol för att skona händerna, som annars utsätts för överansträngning och förslitning. Det kan också bli aktuellt med en specialanpassad bil. En del behöver ortopediska skor.

Personer med multipel epifysär dysplasi kan få undervisning om hur man gör för att avlasta sina leder och förebygga förslitningar (ledskyddsundervisning) av en arbetsterapeut och/eller fysioterapeut.

Gravida kvinnor med sjukdomen kan behöva kontakt med specialistmödravården.

Yrkesvägledning kan ibland behövas, liksom anpassningar av arbetsmiljön. Rekommendationen är att välja yrken utan tunga lyft. Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Klinisk och genetisk forskning om skelettdysplasier pågår vid Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, och vid Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Multiple epiphyseal dysplasia.

Resurser

Diagnostik sker vid universitetssjukhusens barn- och ungdomskliniker i samråd med avdelningarna för klinisk genetik.

Skelettdysplasiteamet vid Astrid Lindgrens barnsjukhus är ett multidisciplinärt expertteam knutet till CSD vid Karolinska Universitetssjukhuset. Teamet ansvarar för utredning och omhändertagande av personer med medfödda avvikelser i skelettets utveckling och bedriver diagnostik och uppföljning av barn, ungdomar och vuxna. Kontaktperson är sjuksköterska Jessica Sjöström, e-post jessica.t.sjostrom@regionstockholm.se, telefon 08-123 775 78, och professor Ola Nilsson, överläkare, e-post ola.nilsson@ki.se.

Skelettdysplasiteamet vid Universitetssjukhuset i Linköping är ett multidisciplinärt team knutet till CSD Sydöst. Teamet har särskild kompetens inom diagnostik, utredning och behandling av barn och vuxna med medfödda skelettsjukdomar. Kontaktpersoner är koordinator, fysioterapeut Emilia Bergendahl, e-post emilia.bergendahl@regionostergotland.se, telefon 010-103 64 80 alternativt 010-103 73 77.

Multipel epifysär dysplasi ingår i nätverket ERN BOND för skelettsjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om multipel epifysär dysplasi:

Stockholm

Linköping, Jönköping

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med multipel epifysär dysplasi i Sverige, men generell kunskap om sjukdomar som påverkar leder och skelett finns hos följande organisationer:

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Multiple epiphyseal dysplasia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: multiple epiphyseal dysplasia
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: multiple epiphyseal dysplasia, autosomal dominant; multiple epiphyseal dysplasia, recessive
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: multiple epiphyseal dysplasia.

Litteratur

Balasubramanian K, Li B, Krakow D, Nevarez L, Ho PJ, Ainsworth J et al. MED resulting from recessively inherited mutations in the gene encoding calcium-activated nucleotidase CANT1. Am J Med Genet A 2017; 173: 2415–2421. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38349

Ballhausen D, Bonafé L, Terhal P, Unger SL, Bellus G, Classen M et al. Recessive multiple epiphyseal dysplasia (rMED): phenotype delineation in eighteen homozygotes for DTDST mutation R279W. J Med Genet 2003; 40: 65–71. https://doi.org/10.1136/jmg.40.1.65

Blumbach K, Bastiaansen-Jenniskens YM, DeGroot J, Paulsson M, van Osch GJVM, Zaucke F. Combined role of type IX collagen and cartilage oligomeric matrix protein in cartilage matrix assembly: Cartilage oligomeric matrix protein counteracts type IX collagen–induced limitation of cartilage collagen fibril growth in mouse chondrocyte cultures. Arthritis Rheum 2009; 60: 3676–3685. https://doi.org/10.1002/art.24979

Briggs MD, Chapman KL. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia: mutation review, molecular interactions and genotype to phenotype correlations. Hum Mutat 2002; 19: 465–478. https://doi.org/10.1002/humu.10066

Dennis EP, Greenhalgh-Maychell PL, Briggs MD. Multiple epiphyseal dysplasia and related disorders: Molecular genetics, disease mechanisms, and therapeutic avenues. Dev Dyn 2021; 250: 345–359. https://doi.org/10.1002/dvdy.221

Fairbank T. Dysplasia epiphysialis multiplex. Br J Surg 1947; 34: 225–232. https://doi.org/10.1002/bjs.18003413502

Haila S, Hästbacka J, Böhling T, Karjalainen-Lindsberg ML, Kere J, Saarialho-Kere U. SLC26A2 (diastrophic dysplasia sulfate transporter) is expressed in developing and mature cartilage but also in other tissues and cell types. J Histochem Cytochem 2001; 49: 973–982. https://doi.org/10.1177/002215540104900805

Jackson GC, Mittaz-Crettol L, Taylor JA, Mortier GR, Spranger J, Zabel B et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia: a 7-year comprehensive analysis of the known disease genes identify novel and recurrent mutations and provides an accurate assessment of their relative contribution. Hum Mutat 2012; 33: 144–157. https://doi.org/10.1002/humu.21611

Jakkula E, Mäkitie O, Czarny-Ratacjak M, Jackson GC, Damignani R, Susic M et al. Mutations in the known genes are not the major cause of MED; distinctive phenotypic entities among patients with no identified mutations. Eur J Hum Genet 2005; 13: 292–301. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201314

Lachman RS, Krakow D, Cohn DH, Rimoin DL. MED, COMP, multilayered and NEIN: an overview of multiple epiphyseal dysplasia. Pediatr Radiol 2005; 35: 116–123. https://doi.org/10.1007/s00247-004-1323-4

Mäkitie O, Geiberger S, Horemuzova E, Hagenäs L, Moström E, Nordenskjöld M et al. SLC26A2 disease spectrum in Sweden – high frequency of recessive multiple epiphyseal dysplasia (rMED). Clin Genet 2015; 87: 273–278. https://doi.org/10.1111/cge.12371

Mäkitie O, Savarirayan R, Bonafé L, Robertson S, Susic M, Superti-Furga A et al. Autosomal recessive multiple epiphyseal dysplasia with homozygosity for C653S in the DTDST gene: double-layer patella as a reliable sign. Am J Med Genet A 2003; 122A: 187–192. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.20282

Ribbing S. Studien über hereditäre, multiple Epiphysenstörungen. Acta Radiol 1937; Suppl. 34: 7–107.

Rossi A, Kaitila I, Wilcox WR, Rimoin DL, Steinmann B, Cetta G et al. Proteoglycan sulfation in cartilage and cell cultures from patients with sulfate transporter chondrodysplasias: relationship to clinical severity and indications on the role of intracellular sulfate production. Matrix Biol 1998; 17: 361–369. https://doi.org/10.1016/s0945-053x(98)90088-9

Satoh H, Susaki M, Shukunami C, Iyama K, Negoro T, Hiraki Y. Functional analysis of diastrophic dysplasia sulfate transporter. Its involvement in growth regulation of chondrocytes mediated by sulfated proteoglycans. J Biol Chem 1998; 273: 12307–12315. https://doi.org/10.1074/jbc.273.20.12307

Superti-Furga A, Neumann L, Riebel T, Eich G, Steinmann B, Spranger J et al. Recessively inherited multiple epiphyseal dysplasia with normal stature, club foot, and double layered patella caused by a DTDST mutation. J Med Genet 1999; 36: 621–624.

Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, Ali H, Bertola DR, Calder A et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A 2023: Online ahead of print: 1–46. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.63132

Ödman P. Hereditary enchondral dysostosis: twelve cases in three generations mainly with peripheral location. Acta Radiol 1959; 52: 97–113.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit och reviderat det ursprungliga textunderlaget är professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Den senaste revideringen är gjord av Hillevi Lindelöf, läkare, Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.