Orofaciodigitalt syndrom I och II

Sjukdom/tillstånd

Orofaciodigitalt syndrom (OFD) är ett samlingsnamn för en grupp sällsynta, ärftliga syndrom som har det gemensamt att de medför missbildningar av mun (oris) och ansikte (facies) samt av händer och fötter (digitus = finger, tå). Den här kombinationen av avvikelser beskrevs första gången 1941 av den norske genetikern Otto J Mohr och blev då benämnd Mohrs syndrom (OFD II). 1954 rapporterade de franska tandläkarna Jean Psaume och Éline Papillon-Léage ett annat OFD-syndrom kallat OFD I (Papillon Léage-Psaumes syndrom).

OFD I och OFD II är de vanligaste orofaciodigitala syndromen och de som beskrivs i det här materialet. De går att särskilja med hjälp av röntgenundersökning av skelettet och olika specifika symtom men också genom att de har skilda nedärvningssätt. För närvarande är ytterligare nio orofaciodigitala syndrom beskrivna. De är mycket sällsynta och ofta svåra att särskilja och tas inte upp här.

Förekomst

Förekomsten är inte känd, men uppskattningsvis har ett barn per 100 000 nyfödda någon typ av orofaciodigitalt syndrom. OFD I förekommer enbart hos kvinnor, eftersom pojkar med syndromet dör i fosterstadiet. Troligtvis föds en av 50 000 - 250 000 flickor med OFD I. Endast ett fåtal personer med OFD II är kända i Sverige.

Orsak

Orsaken till OFD är en förändring (mutation) i ett arvsanlag (gen). Hittills är bara mutationer i genen CXORF5 kända som orsak till OFD I. Genen är belägen på korta armen av X-kromosomen (Xp22.3-22.2) och styr bildningen av (kodar för) proteinet OFD I, som är av stor betydelse för fostrets överlevnad samt för utvecklingen av alla de organ som är missbildade vid OFD I.

Ärftlighet

OFD I ärvs X-kromosombundet dominant. De flesta fall av OFD I orsakas av en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har i princip ingen risk att på nytt få ett barn med syndromet. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar kvinnan att föra mutationen vidare till sina barn genom X-kromosombunden dominant nedärvning.

En kvinna som bär på det förändrade anlaget har 50 procents risk att överföra det till sina barn. Pojkar föds inte med OFD I, eftersom manliga foster med den muterade genen dör i fosterlivet, och dessa graviditeter slutar med missfall (spontanabort). Orsaken är att genen är av avgörande betydelse för fostrets utveckling och att manliga foster, med bara en X-kromosom, helt saknar det nödvändiga proteinet. Flickor har två X-kromosomer. Är den ena X-kromosomen muterad klarar de sig tack vare den andra, normala, X-kromosomen.

X-kromosombunden dominant nedärvning från sjuk kvinna, med muterad gen.

OFD II ärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar finns 25 procents risk att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. I 50 procent av fallen får barnet den muterade genen i enkel uppsättning (från en av föräldrarna) och blir liksom föräldrarna frisk bärare av den muterade genen. I 25 procent av fallen får barnet inte sjukdomen och blir inte heller bärare av den muterade genen.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte är bärare av den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen men får inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är det 50 procents risk att barnet får sjukdomen, och i 50 procent av fallen blir barnet frisk bärare av den muterade genen.

Symtom

Symtomen vid orofaciodigitalt syndrom I och II varierar beroende på vilket av de två syndromen det är, men vanligt förekommande är kluven läpp, käke, gom och tunga (spalter). Vid OFD har spalterna ett typiskt utseende och förknippas med avvikande läpp- och tungband (frenulae), som är fler till antalet och kraftigare än normalt. Ofta ses också godartade tumörer på tungan, avvikelser av tändernas antal och form, speciella ansiktsdrag, extra eller hopväxta fingrar och tår, hjärnmissbildningar samt försenad utveckling.

OFD I

Flickor med OFD I föds med missbildningar av mun, ansikte, fingrar och/eller tår samt hjärnmissbildningar. Polycystisk njursjukdom är vanligt förekommande och det som särskiljer OFD I från övriga OFD-syndrom. Njursjukdomen ger oftast inte symtom förrän senare under uppväxten.

Vid födseln kan barnen ha läpp-, gom- eller tungspalt och högt gomvalv. Godartade tumörer på främre delen av tungan (hamartom eller lipom) och fler än ett tungband (multipla frenulae) är andra symtom från munnen. Tänder kan saknas, vara för många eller ha ett avvikande utseende.

Flickor med OFD I kan ha ett speciellt utseende med brett avstånd mellan ögonen (hypertelorism), olika stora näsborrar, platt nästipp och dåligt utvecklade kindben och underkäke (mikrognati).

Händerna påverkas oftare än fötterna. Korta (brakydaktyli), sammanväxta (syndaktyli) eller krökta (klinodaktyli) fingrar och tår är vanligt. Mer sällan förekommer extra fingrar eller tår (polydaktyli). Oregelbunden förkalkning av hand- och fotskelett är typiskt vid OFD I, men inte vid OFD II.

Avvikelser i hjärnan förekommer hos hälften av flickorna med OFD I. Det kan bland annat finnas cystor i hjärnan, och förbindelsen mellan de båda storhjärnhalvorna (hjärnbalken; corpus callosum) kan saknas. Det kan finnas förändringar i lillhjärnan (cerebellum), som också kan saknas helt.

Uppskattningsvis har hälften inlärningsproblem eller en lindrig intellektuell funktionsnedsättning. Vid svårare intellektuell funktionsnedsättning finns ofta missbildningar i hjärnan. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga och uppmärksamhet. De har svårare att lära in och sortera information, att orientera sig i nya situationer, att se en helhet och inte bara detaljer samt att förstå och tolka samband. Det kan därför ta längre tid att uttrycka vilja, tankar och känslor.

Flickor med OFD I är ofta sena med att tala och kan ha svårt med uttalet.

Närmare hälften har polycystiska njurar, med många vätskefyllda hålrum i njurvävnaden, vilket skiljer OFD I från andra OFD-syndrom. Oftast visar sig njursjukdomen först i vuxen ålder, men det finns barn som har njurcystor. Njursjukdomen kan leda till njursvikt.

Hår och hud kan också påverkas. Håret kan vara torrt och sprött och det kan finnas hårlösa fläckar (alopecia) samt små talgcystor (milier) i ansiktet.

OFD II

Barn med OFD II (Mohrs syndrom) föds med olika missbildningar. Förändringar av lillhjärnan, med underutveckling av strukturer i mittlinjen (hypoplasi av vermis) är vanligt.

Under nyföddhetsperioden kan barnen ha ett avvikande andningsmönster, med långa andningsuppehåll avbrutna av snabba andetag. De har också nedsatt muskelspänning (hypotonus).

Det är vanligt med spalt mitt i överläppen och i tungan. Gomspalt och högt gomvalv kan också förekomma. Barnen kan ha flera tung- och läppband, men detta är inte lika vanligt som vid OFD I. Tung- och läppbanden kan vara korta och breda eller på annat sätt avvikande och begränsa rörligheten av läppar och tunga. Tänder kan saknas eller vara felplacerade. Ett vanligt symtom är också en sorts godartade, vitaktiga bindvävs- eller fettvävstumörer (hamartom respektive lipom) på främre delen av tungan.

Huvudet kan vara mindre än normalt (mikrocefali) och pannan kan ha en avvikande form. Liten underkäke är vanligt. Ögonen kan sitta brett isär och ha ett så kallat epikantusveck som täcker inre ögonvrån.

Hörselnedsättning orsakad av ledningshinder i mellanörat är vanligt.

Barnen har ofta sammanvuxna eller extra fingrar och tår. Ett vanligt tecken på syndromet är en extra stortå på båda fötterna. Andra avvikelser i skelettet kan också förekomma, som sned rygg (skolios) och avvikande form på bröstbenet (pectus excavatum).

Många har en försenad motorisk utveckling och kan också ha balanssvårigheter. En del barn har en intellektuell funktionsnedsättning av varierande svårighetsgrad.

Diagnostik

Diagnosen vid orofaciodigitalt syndrom ställs vanligen utifrån symtomen och med skelettröntgen. För OFD I finns det oftast möjlighet till DNA-baserad diagnostik, medan det för OFD II saknas ett specifikt diagnostiskt test. Diagnosen bygger i stället på att symtomen ställs samman till en helhetsbild. Polycystisk njursjukdom förekommer bara vid OFD I, medan bred eller fördubblad stortå anses karaktäristiskt för OFD II.

I samband med att diagnosen OFD I ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk information. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, kan utföras om mutationen i familjen är känd.

Vid OFD II är det ofta möjligt att efter graviditetsvecka 16 diagnostisera sjukdomen hos fostret med ultraljudsundersökning.

Behandling/stöd

Behandlingen inriktas på de olika symtomen och är i stor utsträckning kirurgisk. Ett barn som misstänks ha orofaciodigitalt syndrom behöver genomgå en omfattande utredning och undersökas av barnläkare och öron-, näs-, och halsspecialist med erfarenhet inom området samt om möjligt också av en klinisk genetiker. Nervsystemet undersöks med hjälp av datortomografi eller magnetkamera. För att utesluta polycystisk njursjukdom undersöks njurarna med ultraljud.

I utredningen bör också ingå att en psykolog gör en utvecklingsbedömning.

OFD I

Barn som föds med läpp-, gom- och/eller tungspalt opereras tidigt. I anslutning till de plastikkirurgiska klinikerna finns multiprofessionella team (kraniofaciala team och läpp-käk-gomspaltteam) med fastlagda rutiner för hur barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt följs upp och behandlas. I dessa team ingår bland annat plastikkirurg, logoped, käkkirurg, tandregleringsspecialist och psykolog. Tumörerna i munnen opereras också bort.

Gommens funktion betyder mycket för barnets förmåga att tala och svälja. Det är därför viktigt att ha kontakt med en logoped som kan följa barnets tal- och språkutveckling och ge råd om hur den kan stimuleras. Logopeden ger också råd om träning och hjälpmedel vid ät- och sväljningssvårigheter.

Ansiktets och käkarnas tillväxt och utveckling följs. Tandreglering och operation av käkarna kan behövas. Barnen bör tidigt få kontakt med tandvården, till exempel en barntandvårdsspecialist (pedodontist), för bedömning samt hjälp med förebyggande vård och information om munhälsa.

Avvikelser av fingrar och tår kan korrigeras med operationer.

Om njurarna slutar fungera måste man få dialysbehandling. Det finns två typer av dialys: hemodialys och peritonealdialys. Vid hemodialys pumpas blodet ut ur kroppen genom en konstgjord njure och renas på slaggprodukter innan det förs tillbaka in i kroppen igen. En behandling tar cirka fyra timmar och de flesta patienter behöver tre behandlingar i veckan. Med peritonealdialys sker reningen av blodet via den egna bukhinnan (peritoneum) till dialysvätskan i bukhålan, och blodet lämnar aldrig kroppen. Peritonealdialys kan utföras i hemmet och när man sover.

På sikt, när njurfunktionen upphört, är njurtransplantation en vanlig behandling.

OFD II

Andningsstörningen bör undersökas på barnklinik i samverkan med klinisk fysiolog och kan ge anledning till särskild övervakningsutrustning.

Operation av spalter görs tidigt av särskilda team på plastikkirurgisk klinik. Tandreglering och operation av käkarna kan behövas. Även tumörerna i munnen opereras.

Det är viktigt att ha kontakt med en logoped, som kan ge råd om hur talet ska stimuleras. Logopeden ger också råd om träning och hjälpmedel vid ät- och sväljningssvårigheter. För hjälp med förebyggande tandvård och information om munhälsa behövs en tidig kontakt med tandvården.

Personer med gomspalt har en ökad risk att få upprepade öroninfektioner och bör ha kontakt med öron-, näs- och halsläkare för att undvika långvariga öronproblem. Barn med hörselnedsättning behöver oftast hörselhabiliterande insatser som också omfattar hörselhjälpmedel (se vidare under habiliteringsinsatser). Samverkan mellan öron-, näs- och halsspecialist, plastikkirurg och hörselvård är betydelsefull.

Sammanväxta eller extra fingrar och tår kan korrigeras kirurgiskt för att få god funktion och av kosmetiska skäl. Barnen kan behöva använda specialanpassade skor för att gå bra.

Habilitering

Beroende på graden av funktionsnedsättningar hos barnet kan det behövas insatser av ett habiliteringsteam som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Teamet ger stöd och behandling inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Förutom barnet/den unge kan även föräldrar och syskon få stöd. Familjen kan också ha behov av hjälp med samordningen av olika insatser.

För att utveckla barnets möjlighet att kommunicera är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans och vid behov alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Om barnet har en hörselnedsättning inriktas insatserna parallellt på att hörselpedagogiskt stödja barnet och kompensera med särskilda hörseltekniska hjälpmedel.

Alla insatser, som varierar över tid, planeras och genomförs tillsammans med barnet, föräldrarna och personer i barnets vardag, exempelvis i förskolan och skolan.

Barnets intellektuella utveckling avgör vilken skolform man väljer. För dem som behöver omfattande specialpedagogiskt stöd i skolan kan särskolan passa bra. Även vid val av förskola och fritidshem är det viktigt att se till barnets individuella behov och utveckling.

Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad kring hur det är att leva med ett annorlunda utseende ska erbjudas och ges fortlöpande under uppväxten. Att få svar på sina frågor och funderingar är viktigt även för ett litet barn.

Även vuxna med syndromet kan ha behov av stöd och fortsatta habiliteringsinsatser.

Forskning

- -

Resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om orofaciodigitalt syndrom I och II.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.omim.org
Sökord: mohr syndrome, orofaciodigital syndrome I, orofaciodigital syndrome II

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116
Sökord: oral-facial-digital syndrome type 1

Litteratur

Annerén G, Arvidsson B, Gustavson K-H, Jorulf H, Carlsson G. Oro-facio-digital syndromes I and II: radiological methods for diagnosis and the clinical variations. Clin Genet 1984; 26: 178-186.

Annerén G, Gustavson K-H, Jozwiak S, Kjartansson S, Stromberg B. Abnormalities of the cerebellum in oro-facio-digital syndrome II (Mohr syndrome). Clin Genet 1990; 38: 69-73.

Balci S, Guler G, Kale G, Soylemezoglu F, Besim A. Mohr syndrome in two sisters: prenatal diagnosis in a 22-week-old fetus with post-mortem findings in both. Prenat Diag 1999; 19: 827-831.

Feather SA, Winyard PJ, Dodd S, Woolf AS. Oral-facial-digital syndrome type 1 is another dominant polycystic kidney disease: clinical, radiological and histopathological features of a new kindred. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 1354-1361.

Feather SA, Woolf AS, Donnai D, Malcolm S, Winter RM. The oral-facial-digital syndrome type 1 (OFD1), a cause of polycystic kidney disease and associated malformations, maps to Xp22.2-Xp22.3. Hum Mol Genet 1997; 6: 1163-1167.

Ferrante MI, Giorgio G, Feather SA, Bulfone A, Wright V, Ghiani M et al. Identification of the gene for oral-facial-digital type I syndrome. Am J Hum Genet 2001; 68: 569-576.

Gedeon AK, Oley C, Nelson J, Turner G, Mulley JC. Gene localization for oral-facial-digital syndrome type 1 (OFD1: MIM 31120) proximal to DXS85. Am J Med Genet 1999; 82: 352-354.

Gorlin RJ, Psaume J. Orodigitofacial dysostosis-a new syndrome. J Pediat 1962; 61: 520-530.

Mohr OL. A hereditary lethal syndrome in man. Avh. Norske Videnskad, Oslo 1941; 14: 1-18.

Munke M, McDonald DM, Cronister A, Stewart JM, Gorlin RJ, Zackai EH. Oral-facial-digital syndrome type VI (Varadi syndrome): further clinical delineation. Am J Med Genet 1990; 35: 360-369.

Naiboglu B, Oysu C, Gokceer T. Orofaciodigital syndrome. Ear Nose Throat J 2012; 91: E8-9.

Nevin, NC, Silvestri J, Kernohan DC, Hutchinson WM. Oral-facial-digital syndrome with retinal abnormalities: OFDS type IX. A further case report. Am J Med Genet 1994; 51: 228-231.

Reardon W, Harbord MG, Hall-Craggs MA, Kendall B, Brett EM, Baraitser M. Central nervous system malformations in Mohr’s syndrome. J Med Genet 1989; 26: 659-663.

Rimoin DL, Edgerton MT. Genetic and clinical heterogeneity in the oral-facial-digital syndromes. J Pediatr 1967; 71: 94-102.

Smith RA, Gardner-Medwin D. Orofaciodigital syndrome type III in two sibs. J Med Genet 1993; 30: 870-872.

Thauvin-Robinet C, Cossee M, Cormier-Daire V, Van Maldergem L, Toutain A, Alembik Y et al. Clinical, molecular, and genotype-phenotype correlation studies from 25 cases of oral-facial-digital syndrome type 1: a French and Belgian collaborative study. J Med Genet 2006; 43: 54-61.

Thauvin-Robinet C, Rousseau T, Durand C, Laurent N, Maingueneau C, Faivre L et al. Familial orofaciodigital syndrome type I revealed by ultrasound prenatal diagnosis of porencephaly. Prenat Diagn 2001; 21: 466-470.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Mårten Kyllerman, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

Revideringen av materialet är gjord av professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.