Cornelia de Langes syndrom

Sjukdom/tillstånd

Cornelia de Langes syndrom (CdLS) är ett medfött syndrom som vanligen uppstår till följd av en nyuppkommen förändring i en av sex kända gener. Syndromet tillhör en grupp sjukdomar som kallas kohesinopatier. Dessa sjukdomar beror på störningar i uppbyggnaden av kohesin. Kohesin är ett proteinkomplex eller en grupp av proteiner som bland annat reglerar uppdelningen av kromosomerna vid celldelning.

Symtomen varierar i omfattning och svårighetsgrad mellan olika personer, bland annat beroende på vilken gen som är påverkad. Syndromet kännetecknas av kortväxthet, intellektuell funktions­nedsättning och gemensamma utseendemässiga drag. Till syndromet hör även varierande grad av medfödda missbildningar av underarmar, händer och fötter, samt hjärtat och hörselnerven. Det är vanligt med hörsel- och synnedsättning. Epilepsi kan förekomma. Missbildningar i mag-tarmkanalen kan orsaka stora svårigheter redan under nyföddhetsperioden.

Under den första levnadsmånaden behöver många barn med Cornelia de Langes syndrom sond­matning. De flesta med syndromet behöver regelbunden kontakt med flera olika specialister, som hjärtläkare, ortoped, hand- och ortopedkirurg, mag-tarm-specialist, neurolog, urolog, ögonläkare och öronläkare. De flesta barn med tillståndet behöver också tidig kontakt med specialisttandvården. Habiliteringsinsatserna för barn innefattar vanligtvis syn- och hörselhabilitering, och fortsätter även i vuxen ålder.

Syndromet beskrevs första gången år 1916 av den tyska läkaren Winfried Brachmann, och därefter mer ingående år 1933 av den nederländska barnläkaren Cornelia de Lange som gett sitt namn åt tillståndet.

Flera andra sällsynta syndrom kan ge symtom som liknar dem vid Cornelia de Langes syndrom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om följande syndrom:

• Coffin-Siris syndrom
• Rubinstein-Taybis syndrom
• Wiedemann-Steiners syndrom.

Förekomst

Den exakta förekomsten av Cornelia de Langes syndrom är inte känd. I en artikel från Storbritannien anges att 1–2 av 100 000 barn föds med tillståndet. I en studie från USA uppskattas förekomsten vara högre, 3–10 per 100 000 nyfödda.

Antalet personer med Cornelia de Langes syndrom i Sverige är okänt, men uppskattningsvis föds 1–3 barn med syndromet varje år.

Eftersom syndromet är sällsynt och symtomens svårighetsgrad varierar och kan vara lindriga, kan det finnas personer med Cornelia de Langes syndrom som inte har fått diagnosen fastställd.

Orsak

Hos fyra av fem personer med Cornelia de Langes syndrom har tillståndet uppstått till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen NIPBL. Genen är belägen på den korta armen av kromosom 5 (5p13.2), och är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet Nipped-B-like protein.

Sjukdomsorsakande varianter i flera andra gener kan orsaka Cornelia de Langes syndrom. Hittills (2025) har varianter i ytterligare fem gener beskrivits som orsak till syndromet: generna SMC3, BRD4, RAD21, SMC1A och HDAC8 (se tabell nedan). Samtliga gener är mallar för tillverkningen av olika proteiner som ingår i eller har betydelse för proteinkomplexet kohesin.

Vid Cornelia de Langes syndrom uppstår en störning i uppbyggnaden av proteinkomplexet kohesin. Eftersom flera andra geners funktion i sin tur påverkas av störningen av kohesin leder det till symtom från flera olika organsystem. Det finns vid syndromet ett visst samband mellan vilken av de sex generna ovan som är förändrad (genotypen) och symtomens omfattning och svårighetsgrad (fenotypen) hos den enskilda personen.

Hos ett fåtal personer med syndromet har ingen sjukdomsorsakande genvariant hittats, vilket kan bero på att nuvarande analysmetoder vid diagnostiken inte kan påvisa alla genförändringar. Den sjukdomsorsakande genvarianten kan till exempel förekomma endast i en del av kroppens celler (mosaicism). Det kan även finnas andra ännu okända genvarianter och gener som kan ge upphov till syndromet.

Proteinkomplexet kohesin

Kohesin har flera viktiga funktioner vid cellernas delning, i den fas då alla kromosomer i cellkärnan kopieras och fördelas till två nya celler. Proteinkomplexet bidrar till att hålla ihop de två kromosomkopiorna (kromatiderna). Kohesin underlättar också rekombination, vilket innebär att kromosomer i ett kromosompar byter delar av DNA med varandra vid celldelning eller vid reparation av skadat DNA.

Kohesin fungerar även som en transkriptionsfaktor (genreglerare) för flera andra gener. Transkription är processen när informationen i en gens DNA läses av och en arbetskopia bildas i form av budbärar-RNA (mRNA). mRNA transporteras till ribosomerna där det fungerar som en mall när protein tillverkas. Transkriptionsfaktorn reglerar funktionen (uttrycket) hos andra gener genom att antingen aktivera eller blockera dessa gener. Därmed påverkar transkriptionsfaktorn tillverkningen av de proteiner som generna i sin tur är mallar för.

Tabell. Sjukdomsorsakande genvarianter som leder till Cornelia de Langes syndrom.

Gen	Kromosom	Protein	Andel av personer med CdLS
NIPBL	5p13.2	Nipped-B-like protein	~80 procent
SMC3	10q25.2	Structural maintenance of chromosomes protein 3	1–2 procent
BRD4	19p13.12	Bromodomain-containing protein 4	<1 procent
RAD21	8q24.11	Double-strand-break repair protein rad21	<1 procent
SMC1A	Xp11.22	Structural maintenance of chromosomes protein 1A	~5 procent
HDAC8	Xq13.1	Histone deacetylase 8	~4 procent
Okänd	–	–	7–8 procent

Ärftlighet

Cornelia de Langes syndrom uppstår i de allra flesta fall till följd av en nyuppkommen sjukdoms­orsakande variant av en gen (nymutation). Det innebär att genvarianten uppträder för första gången hos barnet, och därmed inte är nedärvd från någon av föräldrarna. Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med syndromet uppskattas då till drygt 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir ärftlig, och kan föras vidare till nästa generation.

Om flera syskon med symtomfria föräldrar föds med Cornelia de Langes syndrom kan det bero på germinal mosaicism. Det innebär att föräldern har den sjukdomsorsakande genvarianten i en del av könscellerna, men inte i kroppens övriga celler. Föräldern har då inte själv syndromet, men förekomsten av genvarianten i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med Cornelia de Langes syndrom.

I sällsynta fall har personer med Cornelia de Langes syndrom med lindriga symtom fått barn. Uppskattningsvis har färre än 1 procent av alla med Cornelia de Langes syndrom en förälder som också har syndromet.

Cornelia de Langes syndrom ärvs antingen med autosomal dominant eller X-kromosombundet nedärvningsmönster, beroende på vilken gen som är påverkad.

Autosomal dominant nedärvning

Om Cornelia de Langes syndrom har uppstått till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i en av generna NIPBL, SMC3, BRD4 och RAD21, så nedärvs syndromet autosomalt dominant vid de sällsynta fall där personer med tillståndet får barn.

Autosomal dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten att få syndromet 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte syndromet och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

X-kromosombunden nedärvning

Om Cornelia de Langes syndrom har uppstått till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i en av generna SMC1A och HDAC8, så ärvs syndromet X-kromosombundet i de enstaka fall där personer med tillståndet får barn.

Den sjukdomsorsakande genvarianten sitter då på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet ärftliga sjukdomar och syndrom nedärvs oftast via kvinnliga anlagsbärare som har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant i en gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga anlagsbärare att få tillståndet är 50 procent. För döttrarna är sannolikheten 50 procent att bli anlagsbärare.

X-kromosombunden nedärvning från anlagsbärande kvinna.

En man med en X-kromosombundet ärftlig sjukdom eller syndrom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir anlagsbärare.

X-kromosombunden nedärvning från sjuk man.

X-kromosombundet ärftliga sjukdomar och syndrom förekommer framför allt hos pojkar och män. Vid Cornelia de Langes syndrom kan även kvinnliga anlagsbärare med en sjukdomsorsakande variant i genen SMC1A eller HDAC få varierande och lindrigare symtom, eller helt sakna symtom. Detta beror på hur stor andel av cellerna som har den förändrade X-kromosomen aktiv respektive inaktiv.

Normalt sker en slumpmässig inaktivering av en av de två X-kromosomerna hos kvinnor, vilket innebär att den ena X-kromosomen är aktiv i hälften av cellerna medan den andra X-kromosomen används för att uttrycka proteiner i de övriga cellerna. Kvinnor som har en sjukdomsorsakande variant i den ena av sina två genkopior av SMC1A eller HDAC8 på X-kromosomerna kan få varierande grad av symtom beroende på hur stor andel av cellerna som har den förändrade X-kromosomen aktiv respektive inaktiv. Enstaka kvinnor har lindriga symtom, eller inga symtom alls på grund av en skev X-inaktivering där den förändrade X-kromosomen är inaktiverad i nästan alla celler.

En kvinna som bär på en sjukdomsorsakande genvariant och själv har lindriga symtom kan få en dotter med svårare symtom, trots att det är samma genvariant som har nedärvts från mor till dotter.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas finns en separat informationstext med utförlig information om olika nedärvningsmönster, se Ärftlighetsmönster, en översikt.

Symtom

Cornelia de Langes syndrom kännetecknas av gemensamma utseendemässiga drag, intellektuell funktionsnedsättning, tillväxthämning och medfödda missbildningar i armar, ben, händer och fötter. Det är även vanligt med hjärtfel, symtom från mag-tarmkanalen, samt syn- och hörselnedsättning.

Syndromet förekommer i ett brett spektrum av varierande symtom och svårighetsgrad, bland annat beroende vilken gen som är förändrad. I denna text beskrivs de typiska symtomen vid den vanligaste och allvarligaste formen som kallas klassiskt Cornelia de Langes syndrom eller typ I. Barn med denna form får vanligtvis diagnosen under nyföddhetsperioden.

De flesta med den klassiska formen har en sjukdomsorsakande variant i genen NIPBL, som finns hos cirka 80 procent av alla med syndromet. Det förekommer också att individer med en genförändring i NIPBL har lindrigare symtom.

Vid lindrigare former, även kallade Cornelia de Langes syndrom typ II, är symtomen inte lika uttalade och den kognitiva funktionen inte nedsatt i samma grad. Lindrigare symtom ses vanligtvis vid genförändringar i de övriga fem gener som kan orsaka syndromet. Diagnosen fastställs i regel senare hos dessa barn.

Personer med en sjukdomsorsakande variant i någon av generna SMC1A och SMC3 har oftast färre missbildningar och mindre uttalad tillväxthämning samt saknar de typiska ansiktsdragen. Den intellektuella funktionsnedsättningen kan variera från måttlig till svår.

Personer med en genförändring i RAD21 har vanligtvis inte allvarliga missbildningar, har ingen eller lindrig intellektuell funktionsnedsättning, men däremot tillväxthämning och utseendemässiga drag som vid klassisk form.

De som har en förändring i genen HDAC8 liknar utseendemässigt personer med den klassiska formen. Pojkar har oftast svår intellektuell funktionsnedsättning, men mindre påverkan på tillväxten.

Vid en sjukdomsorsakande variant i genen BRD4 har de utseendemässiga dragen likheter med den klassiska formen, och det är mycket vanligt med litet huvudomfång (mikrocefali). Ungefär hälften har intellektuell funktionsnedsättning, medan övriga har inlärningssvårigheter.

Tillväxt

Nyfödda barn med Cornelia de Langes syndrom har lägre vikt och är kortare än förväntat. Tillväxtavvikelser upptäcks ofta redan under fosterlivet. Barnen växer sedan proportionerligt men i långsammare takt än sina jämnåriga. Vid cirka sex månaders ålder blir tillväxtavvikelsen tydligare.

Tillväxten kan hämmas ytterligare av att barnen har ätsvårigheter till följd av nedsatt munmotorik och avvikelser i munhålan samt gastroesofageal reflux, som kan ge sura uppstötningar, magsmärta och kräkningar.

Hos personer med den klassiska formen av syndromet är tillväxthämningen uttalad med en genom­snittlig förväntad slutlängd på 132 cm för kvinnor och 155 cm för män. Personer med en lindrigare form av tillståndet kan ha en mindre uttalad tillväxthämning.

Anpassade tillväxtdiagram har tagits fram för barn med Cornelia de Langes syndrom.

Utseendemässiga drag

Cornelia de Langes syndrom är förknippat med gemensamma utseendemässiga drag. De innefattar ett litet huvud (mikrocefali), lågt sittande öron, smala och nedåtsluttande ögon, platt och bred näsrygg, liten uppnäsa, stort avstånd (filtrum) mellan överläpp och näsa, smala läppar med nedåtgående mungipor och liten haka.

Barn med syndromet har tjock huvudhår och ökad behåring (hypertrikos) på öron, rygg, skuldror, armar och ben. Hårfästet i pannan och nacken är vanligen lågt. Ögonfransarna är långa och ögonbrynen är tydligt markerade och sammanvuxna (synofrys).

De utseendemässiga dragen blir vanligtvis mer markerade i takt med att barnen blir äldre.

Andra kännetecken är kort hals, cylindrisk bål och marmorerad hud (cutis marmorata) med ett blå-rött (cyanotiskt) ådermönster.

Ortopediska avvikelser

Personer med Cornelia de Langes syndrom har vanligen korta armar och ben. Det är vanligt med enkel- och dubbelsidiga missbildningar, särskilt i armarna och händerna (de övre extremiteterna).

Svåra avvikelser i armar och händer ses hos ungefär en av fyra med syndromet, eller en tredjedel av dem med den klassiska formen. Det kan handla om att underarmarna helt saknas (dysplasi), eller att en eller flera fingrar inte har utvecklats (oligodaktyli).

Mindre avvikelser är vanligare, till exempel små händer (mikromeli), böjda lillfingrar (klinodaktyli), och tummar som sitter närmare handleden än normalt (proximalt placerade tummar).

Underarmens strålben är ofta sammanvuxet med armbågsbenet (radioulnar synostos). Det kan leda till att armbågarna blir stela och svåra att sträcka ut helt (flexionskontraktur).

Ben och fötter är vanligen påverkade i mindre grad än armarna. Fötterna är ofta små. En sammanväxning mellan andra och tredje tån (syndaktyli) ses hos de flesta med syndromet.

En dryg tredjedel av barnen har felställningar i ryggraden som gör att ryggen blir sned (skolios). Förkortat bröstben eller insjunket bröstben (trattbröst, pectus excavatum) förekommer också hos personer med syndromet.

Hjärta

Omkring en tredjedel av barnen med Cornelia de Langes syndrom har någon form av medfödd hjärt­missbildning. Flera olika slags hjärtfel har beskrivits vid syndromet. De är i regel lindriga och leder inte till försämrad hjärtfunktion, men det förekommer även svårare hjärtfel som kräver operation.

Vanliga hjärtavvikelser är förträngning i lungartären (pulmonalisstenos), hål i skiljeväggen mellan hjärtkamrarna (ventrikelseptumdefekt, VSD) eller mellan förmaken (förmaksseptumdefekt, ASD). Fallots tetrad förekommer också vid syndromet. Det är en kombination av fyra hjärtavvikelser som påverkar blodflödet från hjärtat till lungorna: ventrikelseptumdefekt, pulmonalisstenos och förträngning av aortaklaffen (aortastenos, AS) samt en öppen förbindelse mellan kroppspulsådern och lungpulsådern (öppetstående ductus arteriosus, PDA).

Ögon

Omkring hälften av alla med syndromet har någon påverkan på synen. Grav synnedsättning förekommer hos vissa. Vanliga symtom är närsynthet (myopi), snabba ofrivilliga ögonrörelser (nystagmus) och skelning (strabism).

Till syndromet hör också hängande ögonlock (ptos) som kan begränsa ögats synfält. Många har trånga tårkanaler som kan leda till irritation av hornhinnan och återkommande ögoninfektioner.

Öron

Hörselnedsättning av olika grad förekommer hos cirka 80 procent med Cornelia de Langes syndrom. Hälften har en grav sensorineural hörselnedsättning som beror på att hörselnerven inte kan leda ljudimpulser från örat till hjärnan.

Konduktiv hörselnedsättning, då ljudet inte leds vidare till innerörat och hörselnerven, förekommer hos omkring 60 procent. Nedsatt hörsel kan uppstå när vätska samlas i mellanörat på grund av upprepade öroninflammationer (otitis media) under uppväxten.

Hörseln kan förbättras under uppväxten, både vid sensorineural och konduktiv hörselnedsättning.

Många med Cornelia deLanges syndrom har både nedsatt syn och hörsel, vilket medför särskilda begränsningar och utmaningar. Det gäller i synnerhet för de individer som har dövblindhet, det vill säga en kombinerad syn- och hörselnedsättning som är så allvarlig att syn och hörsel har svårt att kompensera för varandra.

Immunsystemet

Personer med syndromet som får återkommande infektioner som kroniska öroninfektioner och virusinfektioner i luftvägarna samt lunginflammation kan ha låga nivåer av antikroppar (immun­globuliner). Bristen på antikroppar kan vara förknippad med nedsatt funktion hos T-cellerna (T-lymfocyter). Det bidrar till att skyddet mot infektioner är nedsatt.

Sannolikheten att få minskad mängd blodplättar (trombocytopeni) är något ökad vid Cornelia de Langes syndrom. Trombocytopenin är ofta övergående men kan vara bestående, och då innebära ökad risk för blödning.

Munhåla och tänder

Personer med Cornelia de Lange syndrom har ofta avvikelser i munhålan som kan påverka deras ätförmåga, tal och tandhälsa. Det är vanligt att käkarna är små (mikrognati), vilket kan påverka bettutvecklingen och leda till trångt sittande tänder. Tänderna kan också vara små, ojämnt formade eller saknas helt.

En del barn föds med hög gom eller gomspalt, vilket kan påverka både matning och talutveckling. Tandgnissling (bruxism) är vanligt och kan medföra slitage på tänderna. Många har också svårigheter med munmotoriken, vilket kan göra det svårt att tugga, svälja och kontrollera saliven. Det kan i sin tur leda till svårigheter att kontrollera saliven och ökad risk för karies. Sura uppstötningar från magen, gastroesofageal reflux, och frekventa kräkningar kan orsaka frätskador på tänderna.

Mage och tarm

Mag-tarmkanalen påverkas ofta hos personer med Cornelia de Langes syndrom, och flera olika symtom och missbildningar kan förekomma.

Merparten av barnen har gastroesofageal reflux, som innebär att magsäckens innehåll kommer tillbaka upp i matstrupen. Reflux kan orsaka sura uppstötningar, kräkningar, smärta och irritation i matstrupen (esofagit) hos nyfödda. När maginnehåll hamnar i luftvägarna (aspiration) kan det även leda till andningsproblem och lunginflammation (kemisk pneumonit).

Förstoppning förekommer hos cirka 10–15 procent.

Medfödda missbildningar i mag-tarmkanalen är mindre vanliga. Pylorusstenos ses hos cirka 4 procent. Det är en förträngning mellan magsäcken och tunntarmen som kan orsaka kraftiga kräkningar hos nyfödda. Hos ungefär lika många har tarmarna ett felaktigt läge (malrotation). Det kan i svåra fall leda till akuta och livshotande symtom som perforerad tarm (tarmruptur) och tarmvred (volvulus), då tarmen har vridit sig så att det blir stopp i tarmpassagen.

En mer ovanlig men allvarlig missbildning vid syndromet är medfött diafragmabråck (CDH), då bukorgan kan tränga upp i brösthålan och påverka lungornas funktion.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en separat informationstext om medfött diafragmabråck.

Urinvägar, njurar och könsorgan

Vid Cornelia de Lange syndrom är det vanligt med medfödda avvikelser i urinvägarna och könsorganen. De yttre könsorganen är ofta underutvecklade (hypoplasi) hos både pojkar och flickor.

Hos tre av fyra pojkar har testiklarna inte vandrat ned i pungen (kryptorkism) från sitt ursprungliga läge innanför ljumskarna i bukhålan. Hos några pojkar sitter urinrörets mynning på undersidan av penis (hypospadi).

En av fyra flickor och kvinnor har en hjärtformad livmoder (uterus bicornis) som kan orsaka buksmärtor och påverka menstruation och fertilitet.

Ungefär ett av tio barn med syndromet har avvikelser i njurarna. Njurcystor och underutvecklade njurar (renal hypoplasi) är vanligt och kan påverka njurarnas funktion.

Ett exempel på avvikelser i urinvägarna är vesikoureteral reflux som innebär att urin rinner tillbaka från urinblåsan genom urinledarna upp mot njurarna. Reflux kan öka risken för urinvägsinfektioner och i vissa fall påverka njurfunktionen.

Nervsystemet

Ungefär en fjärdedel av barnen har epilepsi. Vanligast är fokala anfall som börjar i en begränsad del av hjärnan och som i de flesta fall debuterar före två års ålder.

Utveckling

De flesta med Cornelia de Lange syndrom har försenad utveckling och intellektuell funktions­nedsättning. Personer med intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det medför svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande, som i hög grad påverkar förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt mellan olika personer med syndromet, både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel.

Personer med lindrigare former av syndromet har oftare måttlig till medelsvår kognitiv funktionsnedsättning. Enstaka individer med lindrig form kan ha normal kognitiv förmåga, ibland med inlärnings­svårigheter.

Den klassiska formen av Cornelia de Langes syndrom medför svår intellektuell funktionsnedsättning samt påverkad utveckling av grovmotorik och finmotorik.

Ungefär hälften av barnen med syndromet har lärt sig att gå vid två års ålder, och nästan alla kan gå vid tio års ålder.

Hos nästan alla med den klassiska formen påverkas tal- och språkutvecklingen, och de har nedsatt kommunikationsförmåga. Ofta är den språkliga förståelsen (impressiv förmåga) bättre än förmågan att uttrycka sig (expressiv förmåga).

Beteende

Personer med Cornelia de Langes syndrom har ofta likartade beteendeavvikelser. Många har svårigheter med sensorisk bearbetning, vilket kan leda till både över- och underkänslighet för intryck, desorientering och fixering vid vissa stimuli.  

De flesta har autistiska drag eller uppfyller kriterierna för autism. Det kan yttra sig i att de undviker social kontakt och har repetitiva beteenden (stereotypier) och fixeringar. Det stereotypa beteendet kan öka vid oro och ångest, och är ofta mer uttalat hos personer med svår intellektuell funktions­nedsättning.

Hos personer med begränsad kommunikationsförmåga är aggressivt och utåtagerande beteende många gånger ett uttryck för frustration. Självskadande beteende (självmutilering), som att slå eller bita sig själv, förekommer hos fler än hälften med syndromet. Beteendeförändringar kan också bero på upplevelser av fysiskt obehag och smärta hos barn och vuxna med syndromet som har svårt att kommunicera på annat vis.

Sömn

Ungefär hälften av barnen har sömnstörningar, som svårigheter att somna, uppvaknanden, oregelbunden sömnrytm eller ökad sömnighet dagtid. Sömnsvårigheter är vanligare hos de som också har epilepsi, beteendesvårigheter eller gastroesofageal reflux.

Vuxna

Kunskapen är hittills (2025) begränsad om vuxna med Cornelia de Langes syndrom, eftersom det finns få sammanställningar över hur symtomen utvecklas över tid.

Det vanligaste medicinska symtomet är gastroesofageal reflux, vilket förekommer hos majoriteten (70 procent) och inte alltid ger tydliga symtom. Svårigheter att äta är dock ovanligt, och det finns i stället en ökad risk för övervikt hos vuxna. Många har förstoppning.

Epilepsi rapporteras hos en fjärdedel och kan i de flesta fall kontrolleras med medicinering. Hörselnedsättning förekommer hos ungefär hälften, och brytningsfel (astigmatism) är vanligt.

Även hos vuxna är beteendeavvikelser vanligt, som ångest, självskadande beteende och överaktivitet, och de kan ibland vara ett tecken på smärta. Vid oklar smärta är det viktigt att utesluta tarmvred (volvulus), eftersom malrotation av tarmen förkommer hos 5–10 procent av vuxna med syndromet.

Diagnostik

Vid Cornelia de Langes syndrom ställs den kliniska diagnosen utifrån samlade symtom och kännetecken som utseende, nedsatt tillväxt, missbildningar av armar och händer samt påverkad motorisk och kognitiv utveckling.

Barn med den klassiska formen får i regel diagnosen fastställd i samband med födseln, eller i vissa fall redan under graviditeten. Barn med de lindrigare formerna får oftast inte diagnosen förrän efter två till tre års ålder.

DNA-analys av kända gener kan bekräfta den kliniska diagnosen hos cirka 90 procent av alla med Cornelia de Langes syndrom. Analysen görs i dag oftast av samtliga gener i arvsmassan (helexom­analys eller helgenomanalys). Då kan alla gener som är kända som orsak till syndromet bedömas samtidigt.

Array-CGH-analys kan utföras för att utesluta kromosomavvikelser som kan ge liknande symtom.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Cornelia de Langes syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och förebygga medicinska komplikationer. Åtskilligt kan göras för att stödja individen och så mycket som möjligt kompensera för funktionsnedsättningarna.

När diagnosen ställs görs en utförlig utredning. Då de flesta barn och vuxna med Cornelia de Langes syndrom har symtom från flera organ behövs regelbunden kontakt med olika specialister, som hjärt­läkare (kardiolog), ortoped, hand- och ortopedkirurg, mag-tarmspecialist (gastroenterolog), neurolog, urolog, ögonläkare och öronläkare.

Det är viktigt att insatserna för utredning, behandling, uppföljning och habilitering samordnas. Tidiga habiliteringsinsatser är värdefulla för att stötta barnets utveckling.

Hjärta

Vid misstanke om medfött hjärtfel hos barnet görs en ultraljudsundersökning. En hjärtläkare (barnkardiolog) avgör den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning. Vissa hjärtkomplikationer kan behandlas med läkemedel medan andra behöver opereras.

Ortopediska avvikelser

Vid avvikelser i armar och händer samt ben och fötter behövs utredning, behandling och uppföljning av specialister inom barnortopedi, barnkirurgi och handkirurgi. Större avvikelser opereras.

Mindre avvikelser i ben och fötter kan göra att personer med syndromet behöver stödskenor (ortoser) och andra ortopedtekniska anpassningar.

Barnets rygg bör undersökas av en barnläkare. Vid skolios remitteras barnet till en barnortoped som avgör den fortsatta uppföljningen och eventuell behandling. Vid uttalad skolios behövs en bedömning av en ryggortoped. Skolios kan behandlas med korsett men ibland behövs operation.

Insjunket bröstben eller trattbröst (pectus excavatum) kan opereras, vanligtvis i tonåren.

De flesta med syndromet behöver stöd i sin motoriska utveckling. Avvikelser och motoriska svårigheter kan behöva bedömas och behandlas av en fysioterapeut. Fysioterapeuten gör en utredning av barnets muskelfunktion i tidig ålder, och planerar fortsatta insatser anpassade till övriga ortopediska insatser.

Nervsystemet

Barnen bör från att de är nyfödda regelbundet kontrolleras och följas upp av en barnneurolog.

Vid misstanke om epilepsi görs en EEG-undersökning (elektroencefalogram). Epilepsi behandlas med anfallsförebyggande läkemedel.

Ögon

Vid misstanke om påverkan på ögonen och synen görs tidigt en undersökning av en ögonläkare (oftalmolog) som beslutar om den fortsatta uppföljningen och behandlingen. Barn med svårare synnedsättning kan behöva kontakt med synhabiliteringen.

Skelning kan behandlas genom att det öga som har bäst syn täcks med en lapp så att synen på det andra ögat kan tränas upp.

Hängande ögonlock och trånga tårkanaler kan opereras vid behov.

Öron

Eftersom hörselnedsättning är mycket vanligt hos barn med Cornelia de Langes syndrom är det viktigt att så tidigt som möjligt göra en hörselundersökning. Barn med hörselnedsättning kan behöva kontakt med hörselhabiliteringen för att till exempel få hörhjälpmedel som förstärker ljud. Hörseln bör kontrolleras regelbundet under uppväxten, eftersom graden av hörselnedsättning kan förändras både till det bättre och sämre vid syndromet.

Vid upprepade öroninflammationer med vätskeansamlingar i mellanörat kan plaströr behöva opereras in i trumhinnan.

Om barnet har en svårare hörselnedsättning eller dövhet kan cochleaimplantat (CI) övervägas som hörhjälpmedel.

Immunsystemet

Barn som får upprepade infektioner kan behöva antibiotikabehandling, och i vissa fall kan immunglobulinbehandling vara aktuell.

Narkos

Vid Cornelia de Langes syndrom finns en ökad risk för komplikationer vid narkos (generell anestesi). Inför en eventuell operation bör en narkosspecialist med god kännedom om syndromet göra en bedömning. Efter narkosen bör det finnas beredskap för förlängd övervakning av hjärta och andning.

Orsakerna är flera till den ökade risken vid narkos, bland annat trånga luftrör, anatomiska avvikelser och nedsatt rörlighet samt påverkad hjärtfunktion hos personer med syndromet. Många barn har kort hals och liten käke, vilket kan göra det svårt att föra in i ett intubationsrör i luftstrupen för att underlätta andningen under operationen.

Läkemedel av typen bensodiazepiner kan ha motsatt effekt än den avsedda på personer med Cornelia de Langes syndrom. I stället för att läkemedlet är lugnande och ångestdämpande kan personen bli orolig och aggressiv.

Munhåla och tänder

En undersökning av gommen och gomfunktionen görs tidigt, eftersom även en mindre gomspalt kan göra det svårt för barnet att äta. Vid flera universitetssjukhus finns särskilda team som följer upp och behandlar barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt (LKG-team).

Barn med Cornelia de Langes syndrom bör tidigt få kontakt med tandvården för bedömning samt förebyggande vård och information om munhälsa. Barnen kan ha svårt att klara tandborstning och tandläkarbesök, vilket gör att det är viktigt med förstärkt förebyggande tandvård. Avvikelser i tand- och bettutvecklingen utreds, bedöms och behandlas av specialisttandvården.

Individuellt utformad munmotorisk träning som både tränar musklerna i munnen och stimulerar känseln kan ha en positiv effekt på barnets tuggförmåga och salivkontroll, samt öka barnets tolerans för beröring och mun- och tandvård.

Om barn med komplexa hjärtfel har omfattande tandvårdsbehov bör tandvårdsbehandlingar planeras i samråd med hjärtläkare, för att minska risken för bakterieinfektion på hjärtats klaffar (endokardit). Samverkan mellan barnkardiolog, allmäntandläkare och barntandvårds­specialist är viktig.

Mage och tarm

Gastroesofageal reflux behandlas i första hand med läkemedel som sänker surhetsgraden i magsaften. Det har vanligtvis god effekt, men ibland är en operation nödvändig. Hos barnet kan reflux och kräkningar minska om maten görs tjockare och ges i mindre portioner, och om barnet äter i mer upprätt ställning. En del barn med återkommande (cykliska) kräkningar behöver behandlas med vätskedropp för att inte bli uttorkade.

Vid tarmvred (volvulus) och perforerad tarm (tarmruptur) kan en akut operation krävas för att få bort hinder i tarmen.

Nyfödda barn med diafragmabråck får omedelbar andningshjälp. En operation för att sluta bråcket görs en kort tid efter födseln. Därefter behöver barnet lungmedicinsk och kardiologisk uppföljning.

Mer information om behandlingen vid diafragmabråck finns i Socialstyrelsens informationstext om medfött diafragmabråck.

Nutrition

Barn som har symtom kopplade till ätsvårigheter, till exempel dålig tillväxt och viktuppgång, nedsatt munmotorik, gastroesofageal reflux eller återkommande luftvägsinfektioner, utreds och behandlas av ett nutritionsteam med specialister inom barn- och ungdomsmedicin eller barn- och ungdoms­habilitering. I behandlingsteamet ingår förutom barnläkare ofta sjuksköterska, dietist och logoped. Logopeden utreder och behandlar sug-, tugg- och sväljsvårigheter samt nedsatt salivkontroll. Även kontakt med fysioterapeut, arbetsterapeut och psykolog bör övervägas. Nutritionsteamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet, och bedömer också vilka andra insatser som behövs.

Svårigheterna att få i det lilla barnet mat kan vara så stora att det behövs sondmatning, i första hand genom näsan. En del barn behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomi­port).

Urinvägar, njurar och könsorgan

Missbildningar i urinvägar, njurar och könsorgan är vanligt vid Cornelia de Langes syndrom. De utreds i första hand med ultraljudsundersökning, men även andra undersökningar kan behöva göras för att upptäcka eventuella avvikelser. Avvikelserna följs upp av en barnurolog och behandlas vid behov.

Testiklar som inte vandrat ned i pungen förs ned i pungen genom en operation. Operationen bör göras under det första levnadsåret.

Utveckling

Barn som inte utvecklas som förväntat erbjuds utredning inom barnneurologin. Det görs även en neuropsykologisk utredning för att bedöma barnets kognitiva utveckling. Utredningen utförs så tidigt som möjligt och i god tid före skolstart, så att barnet utifrån sina förutsättningar får rätt insatser och lämplig skolform. Under uppväxten kan utredningen behöva upprepas.

De flesta barn med syndromet behöver specialpedagogiska insatser i förskola och skola, samt den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan. Vid val av förskola, fritidshem och skola är det viktigt att se till barnets individuella behov och utveckling.

Språk

Eftersom de flesta barn med syndromet har påverkad tal-, språk- och kommunikationsförmåga görs en utredning av en logoped. För att utveckla barnets möjligheter att kommunicera är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få utbildning och vägledning i att stimulera barnets språk och använda alternativa kommunikationsvägar, för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga. I en miljö där det finns goda kommunikationsmöjligheter kan barnets oro minska och beteendet påverkas positivt.

Beteende

Vid misstanke om att barnet har en neuropsykiatrisk funktionsnedsättning, som autism eller andra beteendeavvikelser, görs en neuropsykiatrisk utredning. En utredning i ett tidigt skede gör det möjligt att snabbt komma igång med individuellt anpassade åtgärder för att stimulera barnets utveckling. Utredningen upprepas vid behov under uppväxten.

Strukturerade aktiviteter, förberedelser inför förändringar, lugn omgivning och fasta rutiner i personens olika miljöer underlättar och kan påverka beteendet positivt. Beteendet kan påverkas negativt av förändrade rutiner samt fysiskt obehag och smärta. Det är därför viktigt att vara uppmärksam på dessa beteendeförändringar, och behandla eventuella bakomliggande fysiska symtom.

Vid sidan om pedagogiska och psykologiska insatser kan läkemedel behövas för att behandla psykiska symtom. Många med syndromet behöver kontakt med barn- och ungdomspsykiatrin och senare vuxenpsykiatrin.

Habilitering

Barn med Cornelia de Langes syndrom behöver habiliteringsinsatser från tidig ålder, för att stimulera barnets utveckling och kompensera för de funktionsnedsättningar som tillståndet medför.

Habilitering innebär stöd och behandling till personer med medfödda eller tidigt förvärvade och varaktiga funktionsnedsättningar, däribland intellektuell funktionsnedsättning, synnedsättning och hörselnedsättning. Syftet med de habiliterande insatserna är att personer med olika funktions­nedsättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Habiliteringsinsatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra personer i barnets nätverk. Insatserna kan ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De kan innefatta bland annat neuropsykologisk utredning, behandling av fysioterapeut och arbetsterapeut, och utprovning av hjälpmedel.

Fysioterapeuten följer den motoriska utvecklingen under uppväxten och planerar insatser utifrån barnets färdigheter. Insatserna syftar till att bevara rörligheten hos barnet och stärka befintliga muskelfunktioner samt förhindra felställningar i leder (kontrakturer). Det är också viktigt att stimulera till olika fysiska aktiviteter för att främja motorik, balans och koordination. Fysioterapeut och arbetsterapeut handleder föräldrar och samarbetar med personal i förskola och skola.

Barn och vuxna med svår synnedsättning behöver synhabilitering. Synhabilitering ger träning i att använda sin synförmåga och/eller lära sig tekniker som kompenserar för synnedsättningen. Förstorande synhjälpmedel kan provas ut, samtidigt som man får tillfälle att träna att använda dem. Belysningen behöver också anpassas.

Vid hörselnedsättning ges hörselpedagogiskt stöd, utöver utprovning av hörhjälpmedel. Det innefattar undervisning om hur familjen i vardagen kan ge barnet stimulans för att i någon mån kompensera för hörselnedsättningen. Det är viktigt att familjen, oavsett barnets hörhjälpmedel och utifrån sina behov och önskemål, erbjuds möjligheten att lära sig teckenspråk.

I habiliteringsinsatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i barnets nätverk så att de kan ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga. Föräldrarna kan även få information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, till exempel till följd av en syn- och/eller hörselnedsättning. De informeras också om olika typer av stöd och insatser från samhället.

Habiliteringen omfattar också fortlöpande psykologiskt stöd till barn och unga med funktions­nedsättningar, utifrån ålder och mognad. Stöd ges även till deras föräldrar, syskon och andra närstående. Behovet av stöd kan uppstå i samband med att diagnosen ställs och även senare. Kontakt med andra familjer i en liknande situation är ofta värdefullt.

Vuxna

I vuxen ålder behöver personer med Cornelia de Langes syndrom, utifrån de symtom de har, fortsatt uppföljning av olika specialister inom vuxensjukvården samt individuellt utformade habiliterings­insatser och stöd.

De funktionsnedsättningar som en person har som vuxen, till exempel intellektuell funktions­nedsättning, syn- och/eller hörselnedsättning, påverkar vilket stöd hen behöver för att klara sitt dagliga liv. Exempel är boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Personer som har en lindrig form av syndromet och lätt intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare vardagliga aktiviteter.

Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd hela livet. De flesta vuxna klarar inte själva enklare uppgifter i vardagen och behöver hjälp med struktur och rutiner i sin dagliga tillvaro. Många av beteendeavvikelserna kvarstår, även om en viss förbättring ofta sker med åren. Personer i omgivningen bör känna till att stresskänslighet och beteendeavvikelser som reaktion på smärta förekommer även hos vuxna med syndromet. Det är viktigt att tillgodose behovet av handledning för personal i boendet och i den dagliga verksamheten. Kontakt med ett habiliteringsteam är nödvändigt.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet för personer med funktionsnedsättningar och deras närstående. Exempel på stöd är kontaktfamilj, avlösarservice i hemmet, korttidsboende, boende med särskild service, daglig verksamhet, boendestöd, hemtjänst, färdtjänst och personlig assistans.

Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktions­nedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan kan bevilja till exempel omvårdnadsbidrag, aktivitetsersättning eller sjukersättning, merkostnadsersättning, bilstöd eller personlig assistans.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Personer med funktionsnedsättning kan till exempel få lönebidrag eller stöd för att söka eller anpassa ett arbete.

Arbetsförmedlingen har regionala enheter för arbetsinriktat stöd för personer med synnedsättning, hörselnedsättning, dövhet och dövblindhet. Enheternas kontaktuppgifter finns samlade på webbplatsen för Nationellt kunskapscenter för dövblindfrågor (Nkcdb).

Arbetsförmedlingens kontaktpersoner i dövblindfrågor

Forskning

Forskning om genetik, symtom och behandling vid Cornelia de Langes syndrom bedrivs på flera håll i världen. Studier görs bland annat i USA vid universitetet i Pennsylvania, Johns Hopkins universitet i Baltimore, Mayokliniken i Minnesota, samt i Italien vid universitetet i Milano.

Resurser

Barn med Cornelia de Langes syndrom behöver vanligen sjukhusvård under nyföddhetsperioden. Multidisciplinär specialistvård ges på universitetssjukhusen.

Utredningen görs av behandlande läkare i samarbete med specialister inom klinisk genetik. Behandling och övriga insatser koordineras av patientansvarig läkare.

Cornelia de Langes syndrom ingår i ERN-ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar och/eller intellektuella funktionsnedsättningar, ern-ithaca.eu.

Tandvård

Pedagogiska resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Cornelia de Langes syndrom. De ersätter dock inte ordinarie vårdgivare.

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med Cornelia de Langes syndrom i Sverige, men generell kunskap finns hos följande organisationer:

CdLS Foundation UK & Irland är en brittisk och irländsk patientorganisation som stöttar familjer, forskning och kunskapsspridning kring Cornelia de Langes syndrom, cdls.org.uk.

CdLS Foundation är en intresseorganisation i USA för personer med Cornelia de Langes syndrom och deras anhöriga samt vårdpersonal, cdlsusa.org.

CdLS World är en internationell webbplats som samlar intresseorganisationer och information kring Cornelia de Langes syndrom, cdlsworld.org.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Vårdprogram och riktlinjer

Internationella riktlinjer för diagnos och behandling vid Cornelia de Langes syndrom (Klive et al. 2018) finns på CdLS Foundation UK and Irelands webbplats, Diagnosis and management of Cornelia de Lange Syndrome: first international consensus statement.

Övrigt

Tillväxtdiagram för flickor och pojkar med Cornelia de Langes syndrom, samt annan information om symtom, behandling och habilitering, finns på CdLS Foundations webbplats, cdlsusa.org.

• Flickor: Common Growth of Children with CdLS
• Pojkar: Common Growth of Children with CdLS

Litteratur

Ansar M, Poke G, Ferry Q, Williamson K, Aldrige R, Meynert AM et al. Genetic heterogeneity in Cornelia de Lange syndrome (CdLS) and CdLS-like phenotypes with observed and predicted levels of mosaicism. J Med Genet. 2014; 51: 659–668. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2014-102573

Boyle MI, Jespersgaard C, Brøndum-Nielsen K, Bisgaard AM, Tümer Z. Cornelia de Lange syndrome. Clin Genet. 2015; 88: 1–12. https://doi.org/10.1111/cge.12499

Berney TP, Ireland M, Burn J. Behavioural phenotype of Cornelia de Lange syndrome. Arch Dis Child. 1999; 81: 333–336. https://doi.org/10.1136/adc.81.4.333

Deardorff MA, Kaur M, Yaeger D, Rampuria A, Korolev S, Pie J et al. Mutations in cohesin complex members SMC3 and SMC1A cause a mild variant of Cornelia de Lange syndrome with predominant mental retardation. Am J Hum Genet. 2007; 80: 485–494. https://doi.org/10.1086/511888

Gil-Rodríguez MC, Deardorff MA, Ansari M, Tan CA, Parenti I, Baquero-Montoya C et al. De novo heterozygous mutations in SMC3 cause a range of Cornelia de Lange syndrome-overlapping phenotypes. Hum Mutat. 2015; 36: 454–462. https://doi.org/10.1002/humu.22761

Groves L, Oliver C, Moss J. Behaviour across the lifespan in Cornelia de Lange syndrome. Curr Opin Psychiatry 2021; 34: 112–117. https://doi.org/10.1097/yco.0000000000000671

Guadagni MG, Certulli N, Piana G. Cornelia de Lange syndrome: description of the orofacial features and case report. Eur J Paediatr Dent. 2008; 9: 9–13. PMID: 19886366

Gupta VS, Khan AM, Ebanks AH, Lally PA, Lally KP, Harting MT; Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. Cornelia de Lange syndrome and congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 2021; 56: 697–699. https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2020.06.003

Huisman S, Mulder PA, Redeker E, Bader I, Bisgaard AM, Brooks A et al. Phenotypes and genotypes in individuals with SMC1A variants. Am J Med Genet A. 2017; 173: 2108–2125. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.38279

Jackson L, Kline AD, Barr MA, Koch S. de Lange syndrome: A clinical review of 310 individuals. Am J Med Genet. 1993; 47: 940–946. https://doi.org/10.1002/ajmg.1320470703

Jouret G, Heide S, Sorlin A, Faivre L, Chantot-Bastaraud S, Beneteau C et al. Understanding the new BRD4-related syndrome: Clinical and genomic delineation with an international cohort study. Clin Genet. 2022; 102: 117–122. https://doi.org/10.1111/cge.14141

Kaur M, Blair J, Devkota B, Fortunato S, Clark D, Lawrence A et al. Genomic analyses in Cornelia de Lange syndrome and related diagnoses: Novel candidate genes, genotype-phenotype correlations and common mechanisms. Am J Med Genet A. 2023; 191: 2113–2131. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.63247

Kline AD, Moss JF, Selicorni A, Bisgaard A-M, Deardorff MA, Gilliett PM et al. Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: First international consensus statement. Nat Rev Genet. 2018; 19: 649–666. https://doi.org/10.1038/s41576-018-0031-0

Krantz I, McCallum J, DeScipio C, Kaur M, Gillis LA, Yaeger D et al. Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B. Nature Genet. 2004; 36: 631–635. https://doi.org/10.1038/ng1364

de Lange C. Sur un type nouveau de dégénération (typus Amstelodamensis). Archives de médecine des enfants. 1933; 36: 713–719.

Macchini F, Fava G, Selicorni A, Torricelli M, Leva E, Valadè A. Barrett’s esophagus and Cornelia de Lange syndrome. Acta Paediatr. 2010; 99: 1407–1410. .https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2010.01834.x

Mannini L, Menga S, Musio A. The expanding universe of cohesin functions:A new genome stability caretaker involved in human disease and cancer. Hum Mutat. 2010; 31: 623–630. https://doi.org/10.1002/humu.21252

Mariani M, Decimi V, Bettini LR, Maitz S, Gervasini C, Masciadri M et al. Adolescents and adults affected by Cornelia de Lange syndrome: A report of 73 Italian patients. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2016; 172: 206–213. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31502

Olley G, Ansari M, Bengani H, Grimes GR, Rhodes J, von Kriegsheim A et al. BRD4 interacts with NIPBL and BRD4 is mutated in a Cornelia de Lange-like syndrome. Nat Genet. 2018; 50: 320–332. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0448-1

Sakai Y, Watanabe T, Kaga K. Auditory brainstem responses and usefulness of hearing aids in hearing impaired children with Cornelia de Lange syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2002; 66: 63–69. https://doi.org/10.1016/s0165-5876(02)00214-8

Sarimski K. Communication, social-emotional development and parenting stress in Cornelia-de-Lange syndrome. J Intellect Disabil Res. 1997; 41: 70–75. https://doi.org/10.1111/j.1365-2788.1997.tb00678.x

Schrier SA, Sherer I, Deardorff MA, Clark D, Audette L, Gillis L et al. Causes of death and autopsy findings in a large study cohort of individuals with Cornelia de Lange syndrome and review of the literature. Am J Med Genet. 2011; 155A: 3007–3024. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.34329

Selicorni A, Mariani M, Lettieri A, Massa V. Cornelia de Lange syndrome: From a disease to a broader spectrum. Genes (Basel). 2021; 12: 1075. https://doi.org/10.3390/genes12071075

Shi A, Levin AV. Ophthalmologic findings in the Cornelia de Lange syndrome. Ophthalmic Genet. 2019; 40: 1–6. https://doi.org/10.1080/13816810.2019.1571617

Tonkin E, Wang T-J, Lisgo S, Bamshad M, Strachan T. NIPBL, encoding a homolog of fungal Scc2-type sister chromatid cohesion proteins and fly Nipped-B, is mutated in Cornelia de Lange syndrome. Nature Genet. 2004; 36: 636–641. https://doi.org/10.1038/ng1363

Whitehead MT, Nagaraj UD, Pearl PL. Neuroimaging features of Cornelia de Lange syndrome. Pediat Radiol. 2015; 45:1198–1205. https://doi.org/10.1007/s00247-015-3300-5

Yuan B, Pehlivan D, Karaca E, Patel N, Charng WL, Gambin T et al. Global transcriptional disturbances underlie Cornelia de Lange syndrome and related phenotypes. J Clin Invest. 2015; 125: 636–651. https://doi.org/10.1172/jci77435.

Zambrelli E, Fossati C, Turner K, Taiana M, Vignoli A, Gervasini C et al. Sleep disorders in Cornelia de Lange syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2016; 172: 214–221. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31497

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Den ursprungliga informationstexten och tidigare revideringar har gjorts av professor Göran Annerén, Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Vid framtagningen av det ursprungliga textunderlaget medverkade även docent Gunilla Malm, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm.

Medicinsk expert som har reviderat den senaste versionen är Britt-Marie Anderlid, docent och överläkare vid Klinisk genetik och genomik, Karolinska universitetssjukhuset, Solna i Stockholm.