Lambert-Eatons myastena syndrom

Sjukdom/tillstånd

Lambert-Eatons myastena syndrom (LEMS) är en autoimmun sjukdom som innebär att impulsöverföringen mellan nerv och muskel är störd. Störningen ger symtom som muskelsvaghet, värk och stelhet framför allt i låren och i bäckengördeln, men även i andra muskelgrupper. Det är också vanligt att det autonoma, icke viljestyrda nervsystemet påverkas. Det kan ge olika symtom som muntorrhet, impotens, förstoppning och påverkan på förmågan att tömma urinblåsan. Det är stor variation i symtomen och deras svårighetsgrad.

Syndromet delas in i två grupper:

• Paraneoplastisk, som innebär att sjukdomen förekommer tillsammans med någon form av elakartad tumörsjukdom, oftast småcellig lungcancer. Drygt hälften av alla med sjukdomen har denna form. Symtomen uppstår oftast runt 60-årsåldern.
• Idiopatisk eller rent autoimmun, som innebär att man inte hittar någon utlösande orsak till sjukdomen. Knappt hälften med sjukdomen har den idiopatiska formen. Symtomen brukar komma något tidigare än vid den paraneoplastiska.

Flera läkemedel kan användas för att lindra symtomen vid Lambert-Eatons myastena syndrom. Det är viktigt att noggrant utesluta eventuell underliggande tumörsjukdom, eftersom syndromet ofta ger symtom innan tumörsjukdomen har diagnostiserats. Om en bakomliggande tumör inte påvisas inom 2-4 år efter symtomdebut, bedöms syndromet vanligen vara idiopatiskt.

Syndromet beskrevs första gången 1953 av en grupp engelska neurologer som muskulär uttröttbarhet (myasteni), i kombination med lungcancer. Några år senare kunde de amerikanska läkarna E H Lambert, L M Eaton och E D Rooke visa att orsaken var en störd impulsöverföring från nerv till muskel (neuromuskulär transmissionsrubbning). Till skillnad från den vanligare sjukdomen myastenia gravis (MG), som har vissa likheter med Lambert-Eatons myastena syndrom, låg störningen presynaptiskt, det vill säga i nervdelen av den neuromuskulära kontakten.

Förekomst

Det är inte känt hur många personer i Sverige som har Lambert-Eatons myastena syndrom. Internationellt anges förekomsten till 4 per miljon, vilket skulle innebära att det finns färre än 100 personer med sjukdomen i Sverige. Det är dock troligt att det finns fler personer med syndromet som inte fått rätt diagnos, eftersom symtomen kan misstolkas som kopplade till tumörsjukdomen eller dess behandling. Sannolikt har cirka 3 procent av alla med lungcancer även Lambert-Eatons myastena syndrom.

Den paraneoplastiska formen är något vanligare hos män än hos kvinnor. Lika många män som kvinnor har den idiopatiska formen. Den kan i sällsynta fall även förekomma hos barn före 10 års ålder.

Orsak

Båda formerna av Lambert-Eatons myastena syndrom är autoimmuna sjukdomar, vilket innebär att immunförsvaret angriper kroppens egna vävnader, till exempel genom att producera autoantikroppar. Vid Lambert-Eatons myastena syndrom bildas autoantikroppar mot de kanaler som transporterar kalcium in i nervändssluten. Autoantikropparna hämmar inflödet av kalcium till nervänden. Det minskar frisättningen av signalsubstansen acetylkolin, som normalt förmedlar nervimpulsen till muskeln och orsakar muskelkontraktion.

Impulsöverföringen från nerv till muskel. I Lambert-Eatons myastena syndrom är störningen i impulsöverföringen presynaptisk eftersom det är kalciumkanaler i nervändsslutet som påverkas av autoantikroppar. Resultatet blir minskad frisättning av acetylkolin, vilket gör att nervimpulsen inte når fram till muskeln.

Den paraneoplastiska och den rent autoimmuna formen har olika orsaker. Det är välkänt att vissa tumörformer kan leda till autoimmuna sjukdomsuttryck, så kallade paraneoplastiska tillstånd. Immunsystemet angriper då tumörcellerna eftersom de identifierats som främmande. Vid till exempel småcellig lungcancer är det tumörcellernas kalciumkanaler som kan bli mål för immunangrepp. Immunsystemets antikroppar angriper då både tumörceller och normalt fungerande nervceller som har kalciumkanaler.

Orsaken till produktionen av autoantikroppar vid den rent autoimmuna formen är okänd. Troligen kan autoimmunitet uppstå som följd av vissa virus eller bakterieinfektioner hos genetiskt sårbara individer. Immunsystemet tillverkar då antikroppar som är riktade mot till exempel ett virus, men som även reagerar mot till exempel kalciumkanalerna på grund av att molekylerna är lika. Personer med den idiopatiska formen av syndromet har en ökad förekomst av andra autoimmuna sjukdomar, till exempel sköldkörtelinflammation (tyreoidit), anemi orsakad av brist på vitamin B12 (perniciös anemi), ledgångsreumatism och systemisk lupus erythematosus (SLE). Sjukdomarna kan också finnas i deras familjer. Detta gör att man kan anta att den idiopatiska formen av Lambert-Eatons myastena syndrom, liksom andra autoimmuna sjukdomar, uppkommer genom ett komplext samspelmellan arv (gener) och miljö (till exempel vissa infektioner och rökning).

Ärftlighet

Lambert-Eatons myastena syndrom är inte ärftligt.

Symtom

Variationen i symtom och svårighetsgrad är stor mellan olika personer med Lambert-Eatons myastena syndrom. Åldern för insjuknande vid den paraneoplastiska formen är oftast närmare 60 år, och något lägre vid den idiopatiska.

Det finns ingen skillnad mellan symtomen vid de två formerna. Muskelsvagheten kommer smygande och brukar först märkas i överarmarna och låren. Lår- och bäckengördelmuskler försvagas under sjukdomens förlopp, vilket kan göra att det blir svårt att röra sig och att gå. Speciellt svårt är det att gå i trappor, att springa och att resa sig upp från sittande. Det är vanligt att lårmusklerna blir något förtvinade. Hos de flesta (upp till 80 procent) påverkas även styrkan i armarna, men oftast mindre än benstyrkan. Nästan hälften känner av muskelvärk och stelhetskänsla som ökar vid ansträngning. Hos en del kan symtomen öka vid feber, värme eller till exempel varma bad.

Det är bara den tvärstrimmiga, viljemässigt styrda muskulaturen som påverkas. Därför får man inte symtom från hjärtmuskulaturen eller från den glatta muskulaturen, till exempel i kärlväggarna och livmodern. Svaghet i andningsmuskulaturen uppstår sällan.

Ungefär en fjärdedel har symtom från muskler som styrs av kranialnerver, de nerver som står i direkt förbindelse med hjärnstammen och styr olika funktioner i ögonen, ansiktet, tungan, gommen och svalget. Att kranialnerverna är påverkade kan ge symtom som hängande ögonlock (ptos), dubbelseende (diplopi) samt svårigheter att svälja (dysfagi) och otydligt tal (dysartri). Symtomen förekommer sällan i början av sjukdomsförloppet. De är ofta lindriga och kan gå över.

Det autonoma nervsystemet påverkas hos de flesta med Lambert-Eatons myastena syndrom och ger tidigt symtom. Både det parasympatiska och sympatiska nervsystemet och nervcellerna i tarmen kan drabbas. Det första symtomet är ofta muntorrhet. Andra vanliga symtom är förstoppning, svårigheter att tömma blåsan och impotens. Svettningsfunktionen kan vara ökad eller minskad. Hos en del faller blodtrycket när de sitter eller står (postural hypotension). Dimsyn kan också förekomma.

De flesta med den paraneoplastiska formen har muskelsymtom flera månader, ibland flera år, innan någon cancersjukdom upptäcks. Det kan också finnas andra neurologiska symtom som har med cancersjukdomen att göra. Sådana symtom kan vara stickningar och domningar i fötter och underben (sensorisk polyneuropati), balans- och koordinationsstörningar (symtom från lillhjärnan) samt minnessvårigheter. Förutom småcellig lungcancer förknippas Lambert-Eatons myastena syndrom med cancer i brässen (malignt tymom), bröstcancer, tjocktarmscancer, njurtumörer och blodcancer (lymfom).

Lambert-Eatons myastena syndrom är en kronisk sjukdom men förloppet är relativt godartat. Den idiopatiska formen av sjukdomen stabiliseras ofta med åren. Prognosen vid den paraneoplastiska formen beror på tumörsjukdomens art och utbredning. Vid småcellig lungcancer lever man längre om man samtidigt har Lambert-Eatons myastena syndrom och det är möjligt att autoantikropparna har en skyddande effekt. Om det går att få bort all tumörvävnad kan de neurologiska symtomen minska eller till och med försvinna. Även den autoimmuna formen av sjukdomen stabiliseras ofta med åren.

Diagnostik

Lambert-Eatons myastena syndrom kan misstänkas vid symtom som muskulär uttröttbarhet, bensvaghet och svårigheter att gå om det samtidigt finns någon form av störning i det autonoma nervsystemet. Hos äldre personer som är rökare ökar misstanken om den paraneoplastiska sjukdomsformen.

Diagnosen kan ställas genom klinisk undersökning av de neurologiska symtomen, en särskild neurofysiologisk undersökning samt påvisande av autoantikroppar mot spänningsberoende kalciumantikroppar (VGCC) i blod. Uttröttningstester av olika muskelgrupper kan påvisa muskelsvaghet, men styrkan kan till en början förbättras efter några upprepade rörelser. Ibland kan den neurologiska undersökningen också visa svaga eller utslagna reflexer, men reflexerna kan förstärkas efter några upprepade rörelser.

Vid Lambert-Eatons myastena syndrom är den neurofysiologiska undersökningen avgörande för diagnostiken. Den består av upprepad nervstimulering (RNS) och enkelfiber-EMG. Vid RNS registreras hur muskeln reagerar när en nerv stimuleras med låg- och högfrekvent retning. Vid Lambert-Eatons myastena syndrom är till en början musklernas svar på stimulering onormalt lågt. Hos de flesta ökar det sedan kraftigt vid högfrekvent stimulering eller efter viljemässig maximal muskelkontraktion.

Analys av blodprov kan visa om det finns antikroppar mot spänningsberoende kalciumkanaler (VGCC). Analysen görs på speciallaboratorium. Antikroppar påvisas hos nästan alla med den paraneoplastiska formen, och hos de flesta med den idiopatiska. Det förekommer dock att personer med typiska kliniska och neurofysiologiska tecken på syndromet saknar VGCC-antikroppar (vilket kallas seronegativ form). Det är därför troligt att även andra autoantikroppar kan orsaka symtomen.

Lambert-Eatons myastena syndrom är sannolikt en underdiagnostiserad sjukdom. Speciellt gäller detta den paraneoplastiska formen, eftersom muskeltrötthet är vanlig vid tumörsjukdom och därför inte tolkas som ett symtom på något annat. Den vanligaste feldiagnosen är myastenia gravis. Enkelfiber–EMG kan inte särskilja myastenia gravis och Lambert-Eatons myastena syndrom. Muskelsvaret på RNS skiljer sig dock åt. Den typiska kraftiga ökningen av muskelsvaret vid högfrekvent stimulering eller efter viljemässig maximal muskelkontraktion som ses vid Lambert-Eatons myastena syndrom ses inte vid myastenia gravis, där muskelsvaret i stället försvagas (dekrement). En annan skillnad kan upptäckas vid uttröttningstester, där muskelstyrkan hos personer med Lambert-Eatons myastena syndrom kan förbättras efter några upprepade rörelser, till skillnad från vid myastenia gravis.

Bland andra sjukdomar som ger muskeltrötthet finns neurologiska sjukdomar samt depression, blodbrist (anemi), nedsatt funktion i sköldkörteln (hypotyreos) eller binjurebarken (Addisons sjukdom) och muskelinflammation (inklusionskroppsmyosit, dermatomyosit/polymyosit). I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns informationsmaterial om Addisons sjukdom, inklusionskroppsmyosit, dermatomyosit och polymyosit.

Behandling/stöd

När diagnosen har ställts bör det göras en utredning för att undersöka om det finns en bakomliggande elakartad tumörsjukdom eller om tillståndet är enbart autoimmunt. Eftersom en tumörsjukdom kan visa sig flera år efter att symtomen på Lambert-Eatons myastena syndrom börjat bör den som har syndromet undersökas med jämna mellanrum under 2-3 års tid eller längre. Vid en tidig upptäckt av en bakomliggande tumörsjukdom som framgångsrikt kan behandlas kan symtomen mildras eller helt gå tillbaka.

Personer med den idiopatiska formen har kontakt med en neurolog. Personer med den paraneoplastiska formen behöver också träffa en onkolog (specialist på tumörsjukdomar).

Symtomen kan lindras av läkemedel som hämmar enzymet kolinesteras och därmed hindrar nedbrytningen av signalsubstansen acetylkolin. Det ökar verkningstiden för acetylkolinet i knutpunkten mellan nerv och muskel (synapsen). Pyridostigmin och ambenonium är sådana enzymhämmande läkemedel.

Även läkemedlet 3,4 diaminopyridin (DAP, amifampridin) kan användas för att lindra symtomen och har vanligtvis bättre effekt än kolinesterashämmare. Det verkar genom att hämma kaliumkanaler i nervändarna, vilket i sin tur gör att kalciumkanalerna är öppna längre. Då ökar inflödet av kalcium in i nervänden och därmed även frisättningen av acetylkolin. Dosen prövas ut individuellt, men rekommendationen är att den inte överstiger 60 mg/dygn. 3,4 DAP har få biverkningar, men vid höga doser ökar salivflödet (hypersalivation) och det uppstår domningar runt munnen (periorala parestesier). Läkemedlet bör inte ges till personer med långt QT-syndrom (EKG där en viss fas i hjärtcykeln, QT-tiden, är förlängd). Tidigare förskrevs enbart apotekstillverkat (ex tempore) DAP men nu finns ett registrerat läkemedel som innehåller DAP med långsam frisättning. Det saknas idag studier där man har jämfört ex-tempore DAP med det registrerade läkemedlet.

Intravenöst immunglobulin kan också ha gynnsam effekt. Det har också rapporterats att plasmabyte (plasmaferes) följt av behandling med prednisolon och azatioprin minskar symtomen, men erfarenheterna är begränsade och effekten är inte vetenskapligt belagd. Fallrapporter beskriver förbättring med rituximab, ett biologiskt läkemedel godkänt för ledgångsreumatism. Även mediciner som stimulerar det sympatiska nervsystemet (efedrin och beta2-receptorstimulerande astmamediciner) kan lindra symtomen vid Lambert- Eatons myastena syndrom.

Vid impotens kan alprostadil, sidenafil eller tadalafil användas.

Personer med sjukdomen bör undvika arbetssituationer med långvarig eller upprepad ansträngning av samma muskelgrupp. Det är viktigt att ofta ta vilopauser.

Styrketräning ökar inte muskelkraften vid Lambert-Eatons myastena syndrom, men vardagsmotion är viktig för att försvagade muskler inte ska bli ännu svagare. Det är bra med lättare fysisk aktivitet för att förhindra muskelförtvining och felställningar (kontrakturer). En fysioterapeut kan ge råd om hur man kan använda musklerna rätt genom att avlasta vissa muskler och utnyttja starkare muskler i stället.

Beroende på funktionsnedsättningens omfattning kan förändrade arbetssätt, anpassningar i bostaden och på arbetsplatsen samt hjälpmedel prövas. Personer med sjukdomen och deras närstående kan behöva psykologiskt och socialt stöd.

Det finns också andra läkemedel som är olämpliga för personer med Lambert- Eatons myastena syndrom. Det är viktigt att behandlande läkare har kännedom om sjukdomen och om vilka läkemedel som kan vara olämpliga:

Olämpliga läkemedel vid Lambert-Eatons myastena syndrom:

• Vissa antibiotika, som aminoglykosider, till exempel gentamycin, tobramycin, amikacin och linkosamider, som exempelvis klindamycin och lincomycin. Även andra typer av antibiotika kan tillfälligt öka symtomen.
• Höga doser av magnesium, speciellt intravenöst.
• Kalciumflödeshämmare som används vid behandling av hjärt-kärlsjukdomar.
• Andra läkemedel som påverkar jonkanalerna och används vid hjärtrytmrubbningar (kinidin, procainamid, disopyramid). Kinin som används vid muskelkramper har liknande hämmande effekt på jonkanalerna.
• Litium som kan konkurrera med kalcium och därför inte bör användas.
• Botulinumtoxin.

Läkemedel som bör användas med försiktighet:

• Beta-adrenoreceptorhämmande mediciner.

Läkemedel som kan användas men med risk för att vissa symtom ökar:

• Antikolinerga mediciner (vissa magsårsmediciner) som kan öka muntorrheten och leda till förstoppning.

Forskning

Vid Oxford University i England och Mayo Clinic vid Rochester Medical School i Minnesota, USA, bedrivs forskning om Lambert-Eatons myastena syndrom vid sidan om forskning om myastenia gravis.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, orpha.net, sökord: Lambert-Eaton myasthenic syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, clinicaltrials.gov, sökord: Lambert-Eaton myasthenic syndrome.

Resurser

Kunskap om neuromuskulära transmissionsrubbningar finns vid neurologiska kliniker på region- och universitetssjukhusen. Eftersom LEMS är en så ovanlig sjukdom bör en universitetsklinik, gärna med speciellt intresse för myastenisjukdomar, konsulteras.

Myasthenia Gravis Centrum vid neurologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, Stockholm, tel 08-51 77 20 08.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Lambert-Eatons myastena syndrom.

Intresseorganisationer

Inom Neuro finns en intressegrupp för myastenia gravis, där även personer med Lambert-Eatons myastena syndrom är välkomna.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: Lambert-Eaton myasthenic syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Databaser

Neuromuscular Disease Center vid Washington University School of Medicine i St Louis, USA, har utförlig information om olika neuromuskulära transmissionssjukdomar på sin webbplats, http://neuromuscular.wustl.edu.

Orphanet, europeisk databas
www.orpha.net 
Sökord: Lambert-Eaton myasthenic syndrome

Litteratur

Avina Fierro JA, Hernandez Avina DA. Pediatric Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome. Minerva Pediatr 2017; 2: 161-162.

Farrugia ME, Vincent A. Autoimmune mediated neuromuscular junction defects. Curr Opin Neurol 2010; 23: 489-495.

Lundh H, Nilsson O, Rosen I, Johansson S. Practical aspects of 3,4 diaminopyridine treatment of the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Acta Neurol Scand 1993; 88: 136-140.

Keogh M, Sedehizadeh S, Maddison P. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2011; 2: CD003279.

Maddison P, Gozzard P, Grainge MJ, Lang B. Long-term survival in paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 2017; 14: 1334-1339.

Maddison P, Lang B, Mills K, Newsom-Davis J. Long term outcome in Lambert-Eaton myasthenic syndrome without lung cancer. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 212-217.

Newsom-Davis J. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Springer Semin Immunopathol 1985; 8: 129-140.

Newsom-Davis J. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Curr Treat Options Neurol 2001; 2: 127-131.

Newsom-Davis J. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Rev Neurol 2004; 160: 177-180.

O’Neill JH, Murray MF, Newsom-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Brain 1988; 111: 577-596.

Sanders DB, Massey JM, Sanders LL, Edwards LJ. A randomized trial of 3,4 diaminopyridine in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 2000; 54: 603-607.

Sanders DB. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: clinical diagnosis, immune-mediated mechanisms and update on therapies. Ann Neurol 1995; 37: Suppl 1: 63-73.

Sanders DB. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: diagnosis and treatment. Ann N Y Acad Sci 2003; 998: 500-508.

Waterman SA. Autonomic dysfunction in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Clin Auton Res 2001; 11: 145-154.

Verschuuren JJ, Wirtz PW, Titulaer MJ, Willems LN, van Gerven J. Available treatment options for the management of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(10): 1323-1336.

Wirtz PW, Smallegange TM, Wintzen AR, Verschuuren JJ. Clin Neurol Neurosurg 2002; 104: 359-363.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är docent Ritva Matell, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.

Revideringen av materialet har gjorts av Professor Fredrik Piehl, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm.