von Hippel-Lindaus sjukdom

Sjukdom/tillstånd

von Hippel-Lindaus sjukdom innebär en starkt ökad risk att utveckla tumörer och vätskefyllda cystor i olika delar av kroppen. Tumörerna kan vara godartade (benigna) eller elakartade (maligna) och utvecklas ofta på flera ställen i vävnaderna. Sjukdomen är ärftlig.

Symtomen och deras svårighetsgrad skiljer sig åt beroende på var tumörerna uppkommer och vid vilken ålder de utvecklas. Symtomen kommer oftast vid 25–35 års ålder, men variationen är stor. Även barn kan få tumörer.

Personer som har, eller har hög risk att utveckla, von Hippel-Lindaus sjukdom erbjuds att följa ett särskilt kontrollprogram för att tidigt upptäcka tumörer och därmed väsentligt förbättra behandlings­resultaten. Undersökningarna görs av olika specialistläkare med kunskap om sjukdomen. Barn i familjer med sjukdomen bör ha kontakt med en barnläkare som är uppmärksam på risken för att tumörer utvecklas.

Oftast måste personer med sjukdomen genomgå flera operationer och behandlingar under sin livstid. Behandlingen varierar, bland annat beroende på var i kroppen tumörerna finns.

Den tyska ögonläkaren Eugen von Hippel beskrev år 1904 patienter med flera kärltumörer i ögats näthinna och kallade tillståndet angiomatosis retinae. Den svenska patologen Arvid Lindau visade i sin avhandling år 1926 att angiomatosis retinae ingick i ett syndrom som även omfattade kärltumörer (hemangioblastom) i lillhjärnan, njurcellscancer och andra tumörer. Den genetiska orsaken till sjukdomen kartlades år 1993.

Förekomst

Det uppskattas att 3–4 barn per 100 000 årligen föds med en sjukdomsorsakande variant (mutation) i den gen som förknippas von Hippel-Lindaus sjukdom. Det skulle innebära att 300–400 personer i Sverige bär på en genvariant som orsakar sjukdomen.

Orsak

Sjukdomen uppstår till följd av en sjukdomsorsakande variant i genen VHL på den korta armen av kromosom 3 (3p25.3). VHL är en gen som normalt hämmar celltillväxt, en tumörsuppressorgen. Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet VHL. Detta protein bidrar till regleringen av proteinet HIF1α (hypoxia inducible factor alfa), som har central betydelse för vävnadernas anpassning till syrebrist. Under förhållanden med normalt syretryck och normalt VHL-protein medverkar proteinet till att HIF1α snabbt bryts ner. När syretrycket är lågt bryts HIF1α inte ned utan förflyttas istället till cellkärnan för att styra aktiviteten hos av flera tillväxtfaktorer och därmed bemöta det låga syretrycket. Hos personer med von Hippel-Lindaus sjukdom där VHL-proteinet inte fungerar finns det ett högt påslag och överproduktion (överuttryck) av dessa tillväxtfaktorer trots att syretrycket är normalt, vilket ger en ökad risk för tumörbildning i olika organ.

Personer med von Hippel-Lindaus sjukdom har ärvt en sjukdomsorsakande variant i genen VHL från en av föräldrarna och en normal VHL-gen från den andra föräldern. Utvecklingen av kroppens celler kan fortfarande fungera normalt med bara en fungerande gen, men slumpmässigt under livet kan den fungerande VHL-genen förändras i en cell i något organ. Det organet kommer då innehålla en cell som helt saknar fungerande VHL-protein. Cellen med två förändrade VHL-gener kan börja dela sig på ett okontrollerat sätt och därmed ge upphov till tumörer i organet. Att tumörutvecklingen orsakas av en sådan tvåstegsförändring kan förklara varför personer i en familj med von Hippel-Lindaus sjukdom kan påverkas i olika grad och utveckla tumörer i helt olika delar av kroppen.

Många olika sjukdomsorsakande varianter i genen VHL som kan ge upphov till von Hippel-Lindaus sjukdom har identifierats. Olika genvarianter ger något olika symtom. Vissa medför till exempel låg risk för utveckling av binjuretumörer (feokromocytom) och har fått benämningen von Hippel-Lindaus sjukdom typ 1, medan andra medför hög risk för feokromocytom och benämns von Hippel-Lindaus sjukdom typ 2.

Ärftlighet

von Hippel-Lindaus sjukdom nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten att få sjukdomen 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen och för den inte heller vidare. Den sjukdomsorsakande genvariant som orsakar von Hippel-Lindaus sjukdom har över 90 procents genomslagskraft (penetrans), vilket innebär att nästan alla som ärvt en sjukdomsorsakande variant i genen VHL kommer att bli sjuka.

Autosomal dominant nedärvning.

Hos 20 procent har sjukdomen uppkommit som en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Hos ungefär 5 procent av alla med sjukdomen har den sjukdomsorsakande genvarianten uppstått först efter att det befruktade ägget delat sig några gånger. Då finns förändringen bara i en del av kroppens celler, så kallad mosaicism. Det kan då vara svårt att identifiera genvarianten i ett blodprov. Det är än så länge oklart om von Hippel-Lindaus sjukdom som orsakas av mosaicism medför lindrigare symtom.

Symtom

De tumörer som främst förknippas med von Hippel-Lindaus sjukdom är kärltumörer (hemangioblastom) i ögats näthinna (angiomatosis retinae) och i lillhjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen i centrala nervsystemet. Det kan bland annat leda till synnedsättning samt balans- och koordinationssvårigheter. Andra tumörer som kan utvecklas vid sjukdomen är bland annat tumörer i innerörat, njurarna, binjurarna (feokromocytom) och bukspottkörteln (endokrina pankreastumörer).

Det finns en stor variation i symtom och svårighetsgrad vid sjukdomen eftersom olika typer av tumörer kan uppstå och det sker vid olika åldrar. Även inom samma familj kan olika tumörtyper utvecklas.

Tecken på sjukdom visar sig vanligen i 25–35 årsåldern, men variationen är stor. En del kan få symtom redan tidigt i barndomen. Sjukdomstecken och symtom ökar med stigande ålder, och vid 50 års ålder har 90 procent utvecklat något eller några symtom. Det finns också enstaka personer som uppnår hög ålder utan att få några symtom, men tumörer i olika organ har trots detta gått att påvisa med röntgenundersökningar. Oftast måste personer med sjukdomen genomgå flera operationer och behandlingar under sin livstid.

Retinala hemangioblastom

Retinala hemangioblastom är godartade tumörer i ögats näthinna och finns hos minst 60 procent. De kan utvecklas redan i småbarnsåldern, men det är vanligare att det sker senare i livet. Ofta ger tumörerna inga symtom, men om de inte behandlas kan de orsaka blödningar, näthinnesvullnad (ödem) och näthinneavlossning. Det leder till synnedsättning av olika svårighetsgrad beroende på utbredningen. Utan behandling kan tumörerna leda till blindhet på det ena ögat eller båda ögonen.

Hemangioblastom i centrala nervsystemet

Hemangioblastom i centrala nervsystemet förekommer hos 60–80 procent och kan utvecklas från 10-årsåldern. Dessa kärltumörer är vanligen cystiska, vilket innebär att de består av ett litet kärlnystan (den egentliga tumören) och en större cysta som innehåller vätska som kärlnystanet bildar. Mängden vätska kan öka, vilket leder till att tumören och cystan växer och trycker på omgivande nervvävnad. Trots att tumörerna är godartade kan de då ge symtom.

Hemangioblastom i lillhjärnan kan ge upphov till balans- och koordinationsstörningar samt yrsel. Trycket i hjärnan (intracerebralt tryck) kan öka med slöhet, huvudvärk, kräkningar och sänkt medvetandegrad som följd.

Hemangioblastom i hjärnstammen kan orsaka neurologiska symtom, exempelvis förlamningar, känselstörningar (stickningar, domningar, minskad känsel), störningar i ögonmotoriken och svårigheter att artikulera och svälja.

Hemangioblastom i ryggmärgen ger upphov till känselstörningar eller smärta i någon del av kroppen samt svaghet eller förlamning i armar eller ben. Även urinblåsans och tarmens funktion kan påverkas.

Plötsliga blödningar i hemangioblastom i lillhjärnan, hjärnstammen eller ryggmärgen är mycket ovanligt, men kan göra att nya neurologiska symtom uppstår. De kan snabbt förvärras och bli livshotande med akut svår huvudvärk och sjunkande medvetandegrad.

Binjuretumörer

Binjuretumörer (feokromocytom) utvecklas hos 10–20 procent av de som har sjukdomen. De är vanligen godartade, men kan bli elakartade. Tumörerna frisätter stresshormonerna adrenalin och noradrenalin. I tidiga stadier ger de oftast inga symtom, men de kan senare orsaka tillfällig eller permanent blodtryckshöjning, hjärtklappning, svettning och huvudvärk. Feokromocytom kan ibland utvecklas utanför binjurarna längs den så kallade sympatiska gränssträngen eller i särskilda strukturer på halsen (glomus caroticum), och kallas då paragangliom.

Bukspottkörteltumörer

Personer med von Hippel-Lindaus sjukdom kan utveckla tumörer i den endokrina delen av bukspott­körteln (Langerhanska öarna). De kan medföra smärta i övre delen av magen och ryggen, illamående, aptitlöshet och ofrivillig viktnedgång. Dessa tumörer har en betydligt bättre prognos än vanlig bukspottkörtelcancer, men de kan bli elakartade. Tumörerna bildas av celler vars uppgift är att producera hormoner, och ibland kan tumörerna fortsätta att tillverka hormoner. De tumörer som bildas vid von Hippel-Lindaus sjukdom producerar vanligen inte några hormoner, men om de får växa till större storlek blir de maligna.

Ofta utvecklas dessutom cystor i bukspottkörtelns exokrina del som producerar enzymer för tarmkanalen. Cystorna är godartade.

Andra tumörer

Cystor i njurarna är vanliga och godartade och behöver sällan opereras. Risken ökar med åren och nära hälften av personer med sjukdomen kommer att drabbas under livet. Cystorna ger oftast inga symtom.

Enstaka personer utvecklar njurcancer, och då redan i tonåren. Njurcancer ger vanligen inga symtom i tidiga stadier av sjukdomen.

I innerörat kan tumörer utvecklas i endolymfatiska säcken, som reglerar mängden vätska i innerörat. Tumörerna orsakar hörselnedsättning, öronsus (tinnitus) och balansstörning. Tumörer kan också trycka på en av ansiktsnerverna och ge ansiktsförlamning (facialispares).

Godartade tumörer i bitestiklarna (cystadenom) hos män ger vanligen inga symtom, men kan påverka fertiliteten. Liknande tumörer kan förekomma i de bindvävsband (ligamenta flava) som förankrar livmodern hos kvinnor.

Kärltumörer i lever, lungor och andra inre organ kan förekomma utan att orsaka symtom.

Prognos

Under de senaste åren har prognosen för personer med von Hippel-Lindaus sjukdom förbättrats avsevärt. Tumörer och komplikationer upptäcks tidigare, vilket minskar risken för allvarlig tumörsjukdom och för tidig död.

Diagnostik

Eftersom sjukdomen yttrar sig på olika sätt kan den vara svår att diagnostisera. Diagnosen grundas på sjukdomshistorien i familjen, läkarundersökningar och DNA-analys. Om flera personer i familjen har tumörer som beror på von Hippel-Lindaus sjukdom är diagnosen mer sannolik.

Utredningen innefattar undersökningar med datortomografi (DT) eller magnetkamera (MR) av hjärna, ryggmärg, njurar, binjurar och bukspottkörtel. En noggrann ögonundersökning av näthinnans centrala och perifera delar görs. Mängden utsöndrade stresshormoner (katekolaminer) bestäms i en dygnsmängd urin (U-katekolaminer) eller i ett blodprov (P-metanefriner).

Kliniska diagnostiska kriterier har utvecklats för att fastställa om en person har von Hippel-Lindaus sjukdom. Sjukdomen anses säkerställd om en person uppfyller ett av följande kriterier:

• Två eller fler hemangioblastom i lillhjärna, hjärnstam eller ryggmärg, eller multipla kärltumörer i näthinnan.
• Hemangioblastom i centrala nervsystemet tillsammans med sjukdomsyttringar från andra organ, till exempel kärltumörer i näthinnan, multipla njurcystor, njurcancer, multipla cystor i bukspottkörteln, binjuretumör eller bitestikeltumör.
• Hemangioblastom i näthinnan i kombination med njurcystor, njurcancer, bukspottkörtelcystor, binjuretumör eller bitestikeltumör.
• Hemangioblastom eller andra symtom som är typiska för sjukdomen i kombination med att en nära släkting har en fastställd diagnos.

Njurcancer och feokromocytom i yngre ålder (yngre än 40 år) kan tyda på von Hippel-Lindaus sjukdom och dessa personer bör genomgå utredning. Det är viktigt att känna till att man kan bära på en sjukdomsorsakande genvariant som orsakar von Hippel-Lindaus sjukdom utan att uppfylla diagnoskriterierna, vilket kan bero på att man vid undersökningstillfället ännu inte utvecklat tecken på sjukdomen.

Diagnosen går nästan alltid att bekräfta med DNA-analys. Anlagsbärare kan då identifieras innan de utvecklat tecken på sjukdomen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Alla som har en sjukdomsorsakande genvariant som orsakar von Hippel-Lindaus sjukdom bör erbjudas att delta i ett kontrollprogram med årliga undersökningar för att upptäcka tumörer på ett tidigt stadium. Om symtom uppkommer mellan de årliga kontrollerna ska man kontakta läkare. Anlagstestning med DNA-analys gör det möjligt att begränsa de årliga kontrollerna till endast de personer i en familj som har en sjukdomsorsakande genvariant.

Eftersom tidigt upptäckta tumörer oftast kan behandlas framgångsrikt minskar kontrollprogrammet kraftigt riskerna för sjukdom och för tidig död. Undersökningarna görs av olika specialistläkare med kunskap om sjukdomen. Barn i familjer med sjukdomen bör ha kontakt med en barnläkare som är uppmärksam på risken för att tumörer utvecklas. Ögonbottnarna bör kontrolleras från 3–5 års ålder eller så snart barnet klarar av att genomföra undersökningen. Hela kontrollprogrammet bör genomföras från 10 års ålder.

Kontrollprogram

• Läkarbesök som innefattar den egna sjukdomsberättelsen (anamnesen) och nuvarande hälsotillstånd (status) inklusive neurologisk undersökning.
• Centrala nervsystemet undersöks med magnetkamera. Detta görs årligen eller vid misstänkta neurologiska symtom.
• Näthinnan kontrolleras (oftalmoskopi). Eventuellt görs kärlundersökning (fluoresceinangiografi).
• Njurarna, binjurarna och bukspottkörteln undersöks varje år från 15 års ålder med magnetkamera (MR).
• Vid misstanke om tumör i endolymfatiska säcken i innerörat görs hörselundersökning (audiometri) och eventuellt magnetkameraundersökning.
• Halten av noradrenalin och adrenalin samt deras nedbrytningsprodukter (U-katekolaminer) i en dygnsmängd urin analyseras. Alternativt kan P-metanefriner undersökas i blodprov. Om värdena är förhöjda används magnetkamera för att undersöka om det har uppstått en binjuretumör.
• Feokromocytom utanför binjurarna kan påvisas genom att bilderna framställs med hjälp av ett radioaktivt spårämne (skintigrafi eller PET-kamera (positronemissionstomografi)).

De årliga kontrollerna ska fortsätta även efter att man fått sjukdomssymtom, eftersom det finns fortsatt risk att nya tumörer utvecklas. Vid fynd av små njurtumörer (mindre än 3–4 centimeter) bör man oftast avvakta med behandling, men det kan då vara nödvändigt att kontrollera njurarna oftare, till exempel varje halvår.

Samtliga tumörer som orsakas av von Hippel-Lindaus sjukdom kan behandlas, vanligen kirurgiskt.

Hemangioblastom i centrala nervsystemet

Hemangioblastom i centrala nervsystemet opereras i allmänhet bara om de orsakar symtom. Om risken bedöms vara stor för att tumörerna i framtiden kommer att leda till allvarliga neurologiska symtom kan en operation göras i förebyggande syfte. Oftast görs operationen som ett i förväg planerat neurokirurgiskt ingrepp (elektiv operation), eftersom det går att planera noga och därmed minska riskerna för komplikationer. Akut operation för att undvika permanenta förlamningstillstånd eller för att rädda liv kan bli nödvändig om det inträffat en blödning i hemangioblastomet. Stereotaktisk strålbehandling mot hemangioblastom i nervsystemet används ibland, men vinsterna är omtvistade. Olika läkemedel mot kärlnybildning har också provats, men resultaten är inte övertygande.

Retinala hemangioblastom

Kärltumörer i näthinnan behandlas med laser av en ögonläkare. Det är en metod som inte brukar orsaka obehag. Större kärltumörer kan köldbehandlas.

Barn och vuxna med svår synnedsättning och blindhet behöver synhabilitering. Insatserna görs med stöd av ett tvärprofessionellt team med särskild kunskap om olika synnedsättningar och deras konsekvenser på vardagsliv, hälsa och utveckling. Synhabilitering ger träning i att använda sin synförmåga och/eller lära sig tekniker som kompenserar för synnedsättningen. Olika hjälpmedel kan provas ut. Ofta behöver även omgivningen anpassas för att kompensera för synnedsättningen.

Njurcancer

Njurcancer vid von Hippel-Lindaus sjukdom bör så långt möjligt opereras med särskilda tekniker för att spara njurvävnad och därmed förebygga framtida behov av dialysbehandling. Om möjligt används njursparande kirurgi där urologen bara opererar bort själva tumören eller den del av njuren där tumören sitter (partiell nefrektomi). Endast om njuren innehåller mycket stora tumörer eller ett stort antal cancertumörer brukar hela njuren opereras bort (nefrektomi). Resultaten av njursparande kirurgiska metoder är goda och verkar inte innebära ökad risk för att cancern ska spridas. I de fall det inte är lämpligt med njurkirurgi går det att behandla tumörerna med värmevågor (radiofrekvens­ablation). Enstaka personer behöver dialys eller njurtransplantation.

Binjuretumörer

Feokromocytom opereras bort med särskild teknik. Om de spridit sig eller inte kan opereras behandlas de med strålning.

Bukspottkörteltumörer

Vanligen avvaktar man tills bukspottkörteltumören når cirka 2 cm innan den opereras bort. Om den spridit sig finns flertal olika behandlingar såsom somatostatinanaloger, cytostatika, målsökande strålning (PRRT) samt kärlhämmande läkemedel. Somatostatinanaloger är syntetiska läkemedel som efterliknar kroppens eget hormon somatostatin. De verkar genom att hämma utsöndringen av vissa hormoner och kan därmed kontrollera tumörtillväxt. Kärlhämmande läkemedel, även kallade angiogeneshämmare, förhindrar tumörer från att utveckla nya blodkärl.

Cystor i bukspottkörteln behöver sällan opereras.

Andra tumörer

Tumörer i innerörat som trycker på ansiktsnerver opereras.

Tumörer i bindvävsbanden samt bitestiklarna opereras enbart vid symtom, vanligtvis smärta.

Möjliga framtida behandlingar

Ett läkemedel riktat mot genen VHL, belzutifan, är godkänt i USA och i EU för tumörer associerade med von Hippel-Lindaus sjukdom. I Sverige förskrivs det på licens.

Övrigt

Före operation samt vid graviditet och förlossning ska personer med sjukdomen kontrolleras för att utesluta feokromocytom, eftersom de kan orsaka farliga blodtryckshöjningar under en operation eller förlossning. Vid graviditet bör kvinnor med hemangioblastom i centrala nervsystemet förlösas med kejsarsnitt.

Det är viktigt att barn och vuxna med sjukdomen och deras närstående erbjuds psykologiskt och socialt stöd.

Forskning

Forskning pågår både nationellt och internationellt om VHL-proteinets funktion i kroppens celler. Flera forskargrupper har bidragit till förståelsen av hur VHL-proteinet, i samverkan med andra proteiner, reglerar nivåer av olika tillväxtfaktorer som anses av betydelse för vävnadernas anpassning till syrebrist. Tumörbildningen kan delvis förklaras av bristande kontroll över VEGF (vascular endothelial cell growth factor), en tillväxtfaktor som spelar en viktig roll i sjukdomsmekanismen.

Det finns enstaka rapporter om försök att hämma tumörtillväxten hos personer med von Hippel-Lindaus sjukdom med hjälp av biologiska läkemedel som blockerar VEGF-receptorer och andra faktorer. Hittills har det dock inte utförts några kontrollerade studier.

En forskargrupp på University of Birmingham i Storbritannien har genomfört en rad grundläggande studier av förekomst, förlopp och behandling av sjukdomen.

En forskargrupp i Bethesda, Maryland, USA, har studerat utvecklingen av hemangioblastom i centrala nervsystemet och hur de bör behandlas.

Ett flertal grupper arbetar med utveckling av nya operationsmetoder för njurcancer som syftar till att göra ingreppen skonsammare för patienten och mindre skadliga för njurfunktionen, till exempel titthålsteknik (laparoskopisk operationsteknik) och särskilda instrument som oskadliggör tumören genom värme eller frysning.

Resurser

Vårdresurser

Ett centrum för von Hippel-Lindaus sjukdom finns vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. I gruppen ingår läkare och specialister med kompetens inom endokrinologisk onkologi, neurologi, klinisk genetik, neurokirurgi, radiologi, endokrinologisk kirurgi, ögonsjukdomar och urologi. Centrumet utreder och behandlar personer som har eller misstänks ha von Hippel-Lindaus sjukdom.

Personer med sjukdomen följer det kliniska kontrollprogrammet vid olika sjukhus i landet, men remitteras vanligen till regionsjukhus när det blir aktuellt med kirurgiska ingrepp. Cancergenetiska mottagningar finns vid samtliga universitetssjukhus.

von Hippel-Lindaus sjukdom ingår i nätverket ERN GENTURIS för sällsynta ärftliga tumörsyndrom, ERKNet för sällsynta njursjukdomar, ERN-EYE för sällsynta ögonsjukdomar och Endo-ERN för sällsynta endokrina tillstånd.

• genturis.eu
• erknet.org
• ern-eye.eu
• endo-ern.eu

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om von Hippel-Lindaus sjukdom. De ersätter dock inte ordinarie vårdgivare.

Endokrin onkologi

Neurokirurgi

Urologi

Endokrin kirurgi

Molekylärgenetiska analyser

Intresseorganisationer

VHL Alliance är en internationell organisation för personer med von Hippel-Lindaus sjukdom och deras närstående, vhl.org.

VHL Europa är en europeisk organisation för personer med von Hippel-Lindaus sjukdom och deras närstående, vhl-europa.org.

VHL Danmark är en dansk patientorganisation som representerar VHL Alliance och VHL Europa i Skandinavien, vhl.dk.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

VHLdb är en databas med påvisade sjukdomsorsakande genvarianter i VHL samt interaktioner mellan VHL-proteinet och olika faktorer, se VHLdb.org.

Övrigt

Litteratur

Binderup MLM, Smerdel M, Borgwadt L, Sparre Beck Nielsen S, Gebauer Madsen M, Møller HU et al. Von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. Eur J Med Genet 2022; 65: 104538. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2022.104538

Bond E, Yashar B, Else T, Osborne J, Marvin M. Disclosure of genetic risk to dating partners among young adults with von Hippel-Lindau disease. Fam Cancer 2023; 22: 203–215. https://doi.org/10.1007/s10689-022-00311-2

Carrion DM, Linares-Espinós E, Rios González E, Aguilera Bazán A, Alvarez-Maestro M, Martinez-Pineiro L. Invasive management of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. Cent European J Urol 2020; 73: 167–172. https://doi.org/10.5173/ceju.2020.0004

Chahoud J, McGettigan M, Parikh N, Boris R S, Iliopoulos O, Kimryn Rathmell W et al. Evaluation, diagnosis and surveillance of renal masses in the setting of VHL disease. World J Urol 2020; 39: 2409–2415. https://doi.org/10.1007/s00345-020-03441-3

Chan VW, Lenton J, Smith J, Jagdev S, Ralph C, Vasudev N et al. Multimodal image-guided ablation on management of renal cancer in von-Hippel-Lindau syndrome patient from 2004 to 2021 at a specialist centre: A longitudinal observational study. Eur J Surg Oncol 2022; 48: 672–679. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2021.10.022

Dalbah S, Bechrakis NE, Thomasen H, Flühs D, Rating P, Guberina M et al. Brachytherapy for peripheral retinal capillary haemangioblastoma in von Hippel-Lindau disease. Klin Monbl Augenheilkd 2021; 238: 781–787. https://doi.org/10.1055/a-1391-9110

Gläsker S, Vergauwen E, Koch CA, Kutikov A, Vortmeyer AO. Von Hippel-Lindau disease: current challenges and future prospects. Onco Targets Ther 2020; 13: 5669–5690. https://doi.org/10.2147/ott.s190753

Groeben H, Walz MK, Nottebaum BJ, Alesina PF, Greenwald A, Schumann R et al. International multicentre review of perioperative management and outcome for catecholamine-producing tumours. Br J Surg 2020; 107: 170–178. https://doi.org/10.1002/bjs.11378

Harbi E, Aschner M. Von Hippel-Lindau syndrome: clinical features, genetic foundations, and management strategies. Mol Biol Rep 2025; 52: 281. https://doi.org/10.1007/s11033-025-10403-8

Huntoon K, Shepard MJ, Lukas RV, McCutcheon IE, Daniels AB, Asthagiri AR. Hemangioblastoma diagnosis and surveillance in von Hippel-Lindau disease: a consensus statement. J Neurosurg 2021; 136: 1511–1516. https://doi.org/10.3171/2021.3.jns204203

Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, Kimryn Rathmell W, Narayan VK, Maughan BL et al. Belzutifan for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. N Engl J Med 2021; 385: 2036–2046. https://doi.org/10.1056/nejmoa2103425

Li SR, Nicholson KJ, Mccoy KL, Carty SE, Yip L. Clinical and biochemical features of pheochromocytoma characteristic of van Hippel-Lindau syndrome. World J Surg 2020; 44: 570–577. https://doi.org/10.1007/s00268-019-05299-y

Lindau A. Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese, und Beziehungen zur Angiomatosis retinae. Acta path et microbiol Scandinav 1926; Suppl 1; 77.

Mazzapicchi E, Restelli F, Falco J, Broggi M, Gatti L, Alongi P et al. Sporadic and von Hippel-Lindau related hemangioblastomas of brain and spinal cord: multimodal imaging for intraoperative strategy. Cancers 2022; 14: 5492. https://doi.org/10.3390/cancers14225492

Mehta Gu, Kim HJ, Gidley PW, Daniels AB, Miller ME, Lekovic GP et al. Endolymphatic sac tumor screening and diagnosis in von Hippel-Lindau disease: A consensus statement. J Neurol Surg G Skull Base 2021; 83: 225–231. https://doi.org/10.1055/s-0041-1725033

Rednam SP, Becktell KD, Villani A, Brodeur GM, States LJ, Doria AS et al. Update on Surveillance in Von Hippel-Lindau Disease. Clin Cancer Res 2025; 31: 2271–2277. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-24-3525

Reich M, Jaegle S, Neumann-Haefelin E, Klingler J-H, Evers C, Daniel M et al. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau disease. Acta Ophthalmol 2021; 99: 1492–1500. https://doi.org/10.1111/aos.14843

Sanford T, Gomella PT, Siddiqui R, Su D, An JY, Bratslavsky G et al. Long term outcomes for patients with von Hippel-Lindau and pheochromocytoma: defining the role of active surveillance. Urol Oncol 2021; 39: 134. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2020.11.019

Takami H, Graffeo CS, Perry A, Brown DA, Meyer FB, Burns TC et al. Presentation, imaging, patterns of care, growth, and outcome in sporadic and von Hippel-Lindau-associated central nervous system hemangioblastomas. J Neurooncol 2022; 159: 221–231. https://doi.org/10.1007/s11060-022-04021-8

Takamori H, Yamasaki T, Kitadai R, Minamishima YA, Nakamura E. Development of drugs targeting hypoxia-inducible factor against tumor cells with VHL mutation: Story of 127 years. Cancer Sci 2023; 114: 1208–1217. https://doi.org/10.1111/cas.15728

Wolters WPG, Dreijerink KMA, Giles RH, van der Horst-Schrivers ANA, van Nesselrooij B, Zandee WT et al. Multidisciplinary integrated care pathway for von Hippel-Lindau disease. Cancer 2022; 128: 2871–2879. https://doi.org/10.1002/cncr.34265

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit det ursprungliga textunderlaget är docent Leif Wiklund.

Tidigare revideringar har gjorts av överläkare Martin Jägervall, Centrallasarettet i Växjö, i samarbete med överläkare Anja Smits, Akademiska sjukhuset i Uppsala och övriga resurspersoner vid Centrum för von Hippel-Lindaus sjukdom, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Den senaste revideringen har gjorts av överläkare Martin Jägervall, Centrallasarettet i Växjö.