Refsums sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Refsums sjukdom är en ärftlig, fortskridande neurologisk sjukdom, som påverkar kroppens förmåga att bryta ned en viss sorts fett. Sjukdomen medför avsaknad av luktsinne, känselnedsättning, förändringar i ögats näthinna, hörselnedsättning och koordinationsstörningar. Symtomen orsakas av ansamling av fytansyra. Fytansyra är en ämnesomsättningsprodukt från nedbrytningen av långa fettsyror i till exempel smör, grädde, fet fisk och feta köttprodukter.

Symtomen kan lindras med dietbehandling. Dieten syftar till att minska intaget av fytansyra, som annars lagras i vävnaderna och blodet. Vid svåra symtom eller snabb försämring kan fytansyrahalten i blodet sänkas med hjälp av plasmabyte (plasmaferes). Förhöjda halter av fytansyra förekommer även vid peroxisomala sjukdomar, till exempel infantil Refsums sjukdom, men de båda sjukdomarna skiljer sig från varandra och ska inte blandas ihop.

Sjukdomen beskrevs 1946 av den norske neurologen Sigvald Refsum. Den har också en latinsk benämning, heredopathia atactica polyneuritiformis, vilket betyder ärftlig sjukdom som drabbar balansen och de perifera nerverna. Att sjukdomen berodde på en störning i fettomsättningen beskrevs 1967 av amerikanen Jan Cammermeyer. Dietbehandling startade i Norge 1966 under ledning av kemisten Lorentz Eldjarn och plasmaferesbehandling två år senare i Uppsala under ledning av neurologen P O Lundberg.

Förekomst

Förekomsten (prevalensen) uppskattas till en person per miljon invånare, men troligen finns det fler som inte har fått diagnos. Sjukdomen förekommer lika ofta hos män som hos kvinnor.

Orsak

Refsums sjukdom orsakas av en förändring (mutation) i någon av generna PHYH eller PEX7. Mutationer i genen PHYH finns hos mer än 90 procent av alla med sjukdomen, medan färre än 10 procent har mutationer i PEX7. PHYH är lokaliserad till den korta armen på kromosom 10 (10pter-p11.2) och är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet fytansyre-alfa-hydroxylas eller fytanoyl-CoA hydroxylas (PhyH). Enzymer påskyndar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. PEX7 är belägen på långa armen av kromosom 6 (6q22-24), kodar för proteinet PTS2-receptor (peroxisomal-targeting signal 2) och är betydelsefull för transporten av enzymet PhyH till peroxisomerna. Peroxisomer är funktionella enheter i cellen med flera viktiga funktioner i cellens ämnesomsättning.

PhyH medverkar vid nedbrytningen av fytansyra i cellerna. Fytansyra är en ämnesomsättningsprodukt vid nedbrytningen av långa fettsyror. Normalt bryts fytansyra snabbt ned, men hos personer med Refsums sjukdom ansamlas den i stället i kroppens vävnader och finns också i stora mängder i blodet (plasman). Fettsyror som normalt ska brytas ned via fytansyra finns i många livsmedel, till exempel smör, grädde, fet fisk och feta köttprodukter. Eftersom små mängder fytansyra också kan brytas ned genom en annan process i cellens energiomsättning, så kallad omega-oxidation, tål personer med sjukdomen ändå måttliga mängder av sådana livsmedel.

Nedsatt funktion av PTS2-receptorn medför nedsatt transport av PTS2-proteiner in i peroxisomerna, vilket leder till nedsatt aktivitet av dessa enzymer.

Den höga halten fytansyra som finns hos personer med sjukdomen hämmar också effekten av A-vitamin, vars kemiska struktur liknar den hos fytansyran. Detta förklarar en del vanliga symtom vid sjukdomen, som nattblindhet och hudförändringar.

Ärftlighet

Refsums sjukdom ärvs autosomalt recessivt. Detta innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Symtomen kan börja från tidiga barnaår upp till 30 års ålder. Sjukdomen fortskrider sedan långsamt, men ibland kan symtomen markant förändras till det sämre eller bättre. Försämringarna och förbättringarna beror oftast på förändringar av dieten, men även akuta infektioner och graviditet kan påverka symtomen, i så fall till det sämre.

De första symtomen är oftast försämrat luktsinne (anosmi) och successivt nedsatt syn till följd av förändringar i ögats näthinna (retinitis pigmentosa). Ögonsymtomen börjar ofta med nattblindhet, och synen blir med åren alltmer nedsatt och synfältet mer och mer inskränkt. Det kan sedan dröja många år innan det tillkommer andra ögonsymtom. En tredjedel får då till exempel grå starr (katarakt).

Ett annat vanligt tidigt symtom är hörselnedsättning, orsakad av en skada på hörselnerven. Hörselnedsättningen är fortskridande och kan leda till dövhet.

Så småningom tillkommer neurologiska symtom som beror på en fortskridande nedsättning av funktionen i perifera nerver, vilket leder till muskelförtvining och nedsatt känsel i armar och ben (polyneuropati). Känselnedsättningarna påverkar i första hand vibrationssinnet och djupkänseln från lederna, vilket i sin tur leder till koordinationsstörningar (ataxi). Ytliga känselnedsättningar i händer och fötter förekommer också och upplevs som att ha på sig handskar och sockor. Män med sjukdomen kan drabbas av impotens på grund av de perifera nervskadorna.

Sjukdomen kan påverka hjärtat och ge symtom i form av hjärtförstoring, hastig hjärtrytm och retledningsrubbningar. Hjärtmuskelsjukdom (kardiomyopati) är en vanlig dödsorsak. Ibland är njurfunktionen nedsatt.

Hudförändringar förekommer, oftare hos barn än hos vuxna med sjukdomen. Huden är torr, kännetecknas av kraftigt förtjockat hornlager och fjällning inom stora hudpartier (iktyos).

Skelettförändringar hör också till syndromet. Oftast uppstår de i händer och fötter, som då har karaktäristiskt förkortade ben i fingrar och tår.

Diagnostik

De olika sjukdomstecknen i kombination med nedsatt luktsinne och ögonsymtom ger misstanke om Refsums sjukdom. Karaktäristiskt för sjukdomen är små pupiller. Förekomst av fortskridande hörselnedsättning, polyneuropati samt skelett- och hudförändringar stödjer diagnosen.

De flesta vanliga laboratorieprover är normala hos personer med sjukdomen, men proteinhalten i ryggvätskan (cerebrospinalvätskan) är förhöjd. Diagnosen fastställs genom att halten av fytansyra i blodplasma mäts, eftersom den är mycket förhöjd vid Refsums sjukdom. Alla med ögonsjukdomen retinitis pigmentosa bör undersökas för att fastställa halten av fytansyra i blodet. Vissa personer har retinitis pigmentosa och måttligt förhöjda fytansyrevärden utan andra tecken på Refsums sjukdom, men det går ännu inte att säga om denna variant är en lindrig eller tidig form av Refsums sjukdom.

Förhöjda halter av fytansyra förekommer också vid sjukdomsgruppen peroxisomala sjukdomar, men symtomen skiljer sig från de vid Refsums sjukdom. Vid peroxisomala sjukdomar brukar även nivåerna av andra fettsyror vara förhöjda. En av de peroxisomala sjukdomarna är infantil Refsums sjukdom som innebär brist på aktivitet hos ett enzym i peroxisomerna och inte får sammanblandas med Refsums sjukdom. Vid Refsums sjukdom är antalet peroxisomer normalt, och det finns inga andra tecken på bristande enzymaktivitet i peroxisomerna.

Andra exempel på peroxisomala sjukdomar är adrenoleukodystrofi (ALD) och adrenomyeloneuropati (AMN) samt Zellwegers sjukdom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns separata informationsmaterial om dessa sjukdomar.

DNA-diagnostik är möjlig.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Refsums sjukdom behandlas i första hand med diet. Därför är det viktigt att diagnosen ställs så tidigt som möjligt. Dieten syftar till att minska intaget av fytansyra till ett minimum. Fytansyra kommer främst från fritt fytol i fett, speciellt fett från mejeriprodukter, och kött från växtätande djur och fet fisk. Gröna grönsaker innehåller också fytol men mest i bunden form, som inte tas upp av kroppen. Hudsymtom och neurologiska symtom, som polyneuropati och ataxi, kan lindras med dietbehandling.

En vanlig kosthållning innehåller cirka 50 mg fytansyra om dagen. Behandlingen vid Refsums sjukdom går ut på att minska intaget till under 10 mg per dag. Eftersom innehållet av fytansyra i kosten kan variera mycket mellan olika länder och årstider bör dieten utarbetas av en dietist i samarbete med en neurolog och kontinuerligt anpassas genom att fytansyravärdena kontrolleras. Det kan ta lång tid innan en markant sänkning av värdena märks, och det finns personer hos vilka dieten inte har någon effekt.

Det är mycket viktigt att undvika hastig viktminskning, vilket är en risk vid sträng diet. När man magrar frigörs fytansyra från fettvävnaden, vilket kan ge dramatiska försämringar av symtomen. I början av dietbehandlingen görs täta kontroller av fytansyravärdena och därefter två gånger per år. Tätare kontroller kan behövas om dieten har ändrats mycket.

Vid mycket uttalade symtom eller snabb försämring, till exempel i samband med avmagring, kan blodets fytansyrahalt snabbt sänkas genom blodbyte (plasmaferes). Det är en teknik för att avskilja plasman från blodkropparna i blodet och ersätta den bortfiltrerade plasman med plasma från en annan person eller med annan vätska. Med plasmaferes minskas halten skadliga komponenter, till exempel för stora mängder fytansyra. Antalet behandlingar beror på symtomens svårighetsgrad. De kan ges två-fyra gånger i veckan och behöver upprepas, eftersom fytansyrahalten i blodplasman snabbt går upp till utgångsvärdet igen när kroppens bundna fytansyra frigörs. Även barn har med framgång behandlats med plasmaferes.

Regelbunden synundersökning är viktigt, och lämpliga synhjälpmedel provas ut vid synenhet eller motsvarande. Även hörseln bör undersökas regelbundet, och hörselhjälpmedel kan behövas.

Torr och fjällande hud behandlas med mjukgörande krämer och salvor. (För utförlig beskrivning se separat informationsmaterial om kongenital iktyos i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser.) 

Personer med Refsums sjukdom bör erbjudas regelbundna kontroller av hjärtfunktionen. Njurfunktionen behöver också kontrolleras regelbundet.

Det är viktigt att träna rörligheten, eftersom det främst är muskler och känsel i armar och ben som drabbas. En fysioterapeut kan hjälpa till med bedömning, behandling och program för lämplig rörelseträning.

Forskning

Forskning kring Refsums sjukdom bedrivs främst i England, Holland, Norge, Tyskland och USA.

Resurser

Kemiska analyser görs vid Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna och vid Neurokemiska laboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Mölndal.

Erfarenhet av att behandla Refsums sjukdom finns vid Neurocentrum, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Refsums sjukdom.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: refsum disease
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: refsum disease.

Litteratur

Allen IV, Swallow M, Nevin NC, McCormick D. Clinicopathological study of Refsum's disease with particular reference to fatal complications. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1978; 41: 323-332.

Baldwin EJ, Gibberd FB, Harley C, Sidey MC, Feher MD, Wierzbicki AS. The effectiveness of long term dietary therapy in the treatment of adult Refsum disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 954-957.

Bompaire F, Marcaud V, Le Trionnaire E, Sedel F, Levade T. Refsum disease presenting with a late-onset leukodystrophy. J I M D Rep 2015; 19: 7-10.

Brown PJ, Mei G, Gibberd FB, Burston D, Mayne PD, McClinchy JE et al. Diet and Refsum disease: the determination of phytanic acid and phytol in certain foods and the application of this knowledge to the choice of suitable convenience foods for patients with Refsum's disease. J Hum Nutr Diet 1993; 6: 299-305.

Claridge KG, Gibberd FB, Sidey MC. Refsum disease: the presentation and opthalmic aspects of Refsum disease in a series of 23 patients. Eye 1992; 6: 371-375.

Coppack SW, Evans R, Gibberd FB, Clemens ME, Billimoria JD. Can patients with Refsum's disease safely eat green vegetables? Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 9: 269-272.

Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees JE, Allen JT et al. Mutations in the gene encoding peroxisomal alpha-methylalcyl-CoA racemase cause adult-onset sensory motor neuropathy. Nat Genet 2000; 24: 188-191.

Grant C A, Berson E L. Treatable forms of retinitis pigmentosa with systematic neurological disorders. Int Ophthalmol Clin 2001; 41: 103-110.

Harari D, Gibberd FB, Dick JP, Sidey MC. Plasma exchange in the treatment of Refsum's disease (heredopathia atactica polyneuritiformis). J Neurol Neurosurg 1991; 54: 614-617.

Horn MA, Skejdal OH. Refsums sykdom - en sjelden årsak till polyneuropati. Tidskr Nor Lægeforen 2007; 127: 1960.

Horn MA, van den Brink DM, Wanders RJA, Duran M, Poll-The BT, Tallaksen CME. Phenotype of adult Refsum disease due to a defect in peroxin 7. Neurology 2007; 68: 698-700.

Houlden H, Reilly MM, Smith S. Pupil abnormalities in 131 cases of genetically defined inherited peripheral neuropathy. Eye (Lond) 2009; 23: 966-974.

Jansen GA, Hogenhout EM, Ferdinandusse S, Waterham HR, Ofman R, Jakobs C et al. Human phytanyol-CoA hydroxylase; resolution of the gene structure and the molecular basis of Refsum's disease. Hum Mol Genet 2000; 9: 1195-2000.

Jansen GA, Waterham HR, Wanders RJ. Molecular basis of Refsum disease: sequence variations in phytanol-CoA hydroxylase (PHYH) and the PTS2 receptor (PEX7). Hum Mutat 2004; 23: 209-218.

Lilja L G, Lundberg P O, Try K. Morbus Refsum. Klinik, diagnostik och behandling. Nordisk Medicin 1969; 82: 1157-1158.

Lundberg A, Lilja L G, Lundberg P O, Try K. Heredopathia atactica polyneuroritiformis (Refsum's disease). Experiences of dietary treatment and plasmapheresis. European Neurology 1972; 8: 309-324.

Marcaud V, Defontaines B, Jubg P, Degros C-F. Maladies de Refsum avec 35 ans de recul. Revenue Neurologique 2002; 158: 225-229.

Menon GK, Orsó E, Aslanidis C, Crumrine D, Schmitz G, Elias PM. Ultrastructure of skin from Refsum disease with emphasis on epidermal lamellar bodies and stratum corneum barrier lipid organization. Arch Dermatol Res 2014; 306: 731-737.

Mihalik SJ, Morrell JC, Kim D, Sacksteder KA, Watkins PA, Gould SJ. Identification of PAHX, a Refsum disease gene. Nat Genet 1997; 17: 185-189.

Oysu C, Aslan I, Basaran B, Baserer N. The site of the hearing loss in Refsum’s disease. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2001: 61: 129-134.

Refsum S. Heredopathia atactica polyneuritiformis. Acta Psychiatr Scand Suppl 1946; 38: 9-303.

Steinberg D, Vroom FQ, Engel WK, Cammermeyer J, Mize CE, Avigan J. Refsum's disease--a recently characterized lipidosis involving the nervous system. Combined clinical staff conference at the National Institutes of Health. Ann Intern Med 1967; 66: 365-395.

Straube R, Gackler D, Thiela A, Muselmann L, Kingreen H, Klingel R. Membrane differential filtration is safe and effective for the long-term treatment of Refsum syndrome - an update of treatment modalities and pathopsysiological cognition. Transfus Apheresis Sci 2003; 29: 85-91.

Van den Brink DM, Brites P, Haasjes J, Wierzbicki AS, Mitchell J, Lambert-Hamill M et al. Identification of PEX7 as the second gene involved in Refsum disease. Adv Exp Med Biol 2003; 544: 69-70.

Wanders RJ, Jansen GA, Skjeldal OH. Refsum disease, peroxisomes and phytanic acid oxidation: a review. J Neuropathol Exp Neurol 2001; 60: 1021-1031.

Wanders RJ, Komen J, Ferdinandusse S. Phytanic acid metabolism in health and disease. BioChem Biophys Acta 2011; 181: 498-507.

Weinstein R. Phytanic acid storage disease (Refsum disease): clinical characteristics, pathophysiology and the role of therapeutic apheresis in its management. J Clin Apheresis 1999; 14: 181-184.

Wierzbicki AS, Lloyd MD, Schofield CJ, Feher MD, Gibberd FB. Refsum's disease: a peroxisomal disorder affecting phytanic acid alpha-oxidation. J Neurochem 2002; 80: 727-735.

Wierzbicki AS, Mitchell J, Lambert-Hammill M, Hancock M, Greenwood J, Sidey MC et al. Identification of genetic heterogeneity in Refsum's disease. Eur J Hum Genet 2000; 8: 649-651.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor emeritus P O Lundberg, Akademiska sjukhuset i Uppsala.