Spinocerebellära ataxier, dominant ärftliga

Sjukdom/tillstånd

Spinocerebellära ataxier (SCA) är en stor grupp sjukdomar med ataxi som gemensamt symtom. Ataxi är grekiska för ”brist på ordning” och används som en medicinsk term för svårigheter att samordna rörelser. Ataxi uppstår ofta till följd av skador i lillhjärnan (cerebellum) men kan även bero på skador i balansorganet, hjärnstammen, ryggmärgen eller i perifera nerver.

Här behandlas endast dominant ärftliga spinocerebellära ataxier, där orsaken är en sjukdoms­orsakande variant (mutation) i en av flera gener. Sjukdomarna visar sig vanligen mellan 30 och 50 års ålder, men kan uppträda från tidig barndom till hög ålder. Symtomen och deras svårighets­grad varierar mellan de olika sjukdomarna och från person till person.

Gemensamt för de flesta SCA-sjukdomar är gångstörningar och koordinations­svårigheter samt att sjukdomarna är fortskridande. Det finns ingen behandling som botar sjukdomarna men mycket kan göras för att lindra symtomen och kompensera för funktions­nedsättningarna.

Idag (2021) känner man till 42 olika dominant ärftliga SCA-sjukdomar, betecknade SCA1–SCA48. Att numreringen är högre än antalet sjukdomar beror på att vissa senare har visat sig vara samma sjukdom.

Genom åren har flera klassifikations­system för ataxisjukdomar tagits fram. På 1950-talet föreslog neuropatologen James Godwin Greenfield namnet spinocerebellär degeneration och delade in de olika sjukdomarna huvudsakligen efter neuropatologiska avvikelser. Numera sker indelningen efter de genetiska fynden.

Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd innehåller även separata informationsmaterial om andra, recessivt nedärvda, ataxisjukdomar, däribland Friedreichs ataxi, ataxia telangiectasia, och fragilt X-syndromet (FXTAS).

Förekomst

I Europa uppskattas att dominant ärftliga spinocerebellära ataxier finns hos 1–3 personer per 100 000 invånare. Det skulle innebära att det i Sverige finns knappt 300 personer med någon form av dominant SCA-sjukdom.

SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 och SCA7 står för över 50 procent av alla SCA-sjukdomar. De övriga är mycket sällsynta.

Globalt sett är SCA3, även kallad Machado-Josephs sjukdom, vanligast. Den är också den mest förekommande i Sverige. I Finland är SCA8 vanligast.

Orsak

Spinocerebellära ataxier orsakas av olika sorters varianter (mutationer) i skilda gener. Generna är mallar för tillverkningen av (kodar för) olika proteiner. För flertalet dominant ärftliga SCA-sjukdomar är det oklart hur mutationerna orsakar sjukdom. En uppdelning brukar göras mellan SCA-sjukdomar som orsakas av nukleotid­expansioner och de som uppstår till följd av andra mutationer, och mellan dem finns viktiga skillnader.

Inom gruppen med nukleotid­expansioner är en viktig subgrupp sjukdomar associerade med ett onormalt ökat antal repetitioner (upprepningar) av trinukleotiden cytosin-adenosin-guanosin som betecknas CAG. I en normal (icke-muterad) gen finns områden av upprepade baspars­sekvenser, så kallade trinukleotid­repetitioner.

Nukleotider är byggstenar i nukleinsyrorna DNA och RNA. Ett onormalt högt antal CAG-repetitioner leder till bildning av ett felveckat protein. Ansamling och/eller nedbrytning av detta förändrade protein är skadligt för vissa nervcells­grupper och deras nätverk. Andra samverkande sjukdoms­mekanismer har beskrivits vid de olika sjukdomarna i subgruppen.

När genen är muterad ökar antalet repetitioner i den del av genen som kodar för ett protein (exonen), se tabell 1 nedan.

Hur många CAG-repetitioner som krävs för att sjukdom ska uppstå varierar mellan de olika SCA-sjukdomarna. Det finns ett visst samband mellan storleken på CAG-expansionen (det vill säga antalet repetitioner) och vid vilken ålder sjukdomen bryter ut.

Det finns också SCA-sjukdomar som beror på nukleotid­expansioner (tri-, penta- och hexanukleotider) i de icke-kodande delarna av en gen (introner), se tabell 2 nedan.

Andra dominant ärftliga SCA-mutationer

Sjukdomarna i denna subgrupp (se tabell 3) är mycket ovanliga och bara ett fåtal familjer med de olika sjukdomarna är kända. Flera SCA-sjukdomar har identifierats relativt nyligen, vilket gör att kunskaperna om dem i många fall är begränsade.

Ärftlighet

De dominant ärftliga spinocerebellära ataxier som beskrivs i denna text nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad (muterad) gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Vid nedärvning av dominanta spinocerebellära ataxier som orsakas av nukleotidexpansioner förekommer ofta anticipation, vilket innebär att en sjukdom för varje generation visar sig tidigare och ofta får ett svårare förlopp. Det beror på att ytterligare CAG-sekvenser tillkommit vid bildningen av könscellen.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Dominant nedärvda spinocerebellära ataxier visar sig vanligen mellan 30 och 50 års ålder, men åldersspannet sträcker sig från tidig barndom till hög ålder och varierar mellan de olika sjukdomarna. Symtom i barn- och ungdomsåren är dock mycket ovanliga.

Alla sjukdomarna är fortskridande till sin karaktär. Hur snabbt förloppet är beror huvudsakligen på vilken gen som är muterad. Det finns en betydande symtom­överlappning mellan de olika dominanta SCA-sjukdomarna, vilket gör det svårt att ställa en diagnos enbart utifrån symtomen.

Hos flertalet är gångstörningar det första sjukdomstecknet. Dessa är, liksom koordinations­störningar i armarna, tecken på störd funktion i lillhjärnan. Andra tecken är artikulations­svårigheter (dysartri), yrsel, låg muskelspänning (hypotonus) och snabba, ofrivilliga ögonrörelser (nystagmus). De tilltagande svårigheterna gör att vissa med tiden behöver gånghjälpmedel för att förflytta sig.

När hjärnstammen påverkas uppstår sväljsvårigheter (dysfagi) och störningar av ögonmotoriken. Det senare innebär dubbelseende (diplopi) samt försvagning eller förlamning av ögonmusklerna (oftalmoplegi). Svårigheter att svälja gör att man kan få ned mat i lungorna, vilket medför risk för lunginflammationer.

Parkinsonliknande symtom som rörelsehämning (hypokinesi), stelhet och skakningar i vila (vilotremor) kan också förekomma, liksom ofrivilliga muskelsammandragningar (dystoni) och ofrivilliga ryckiga rörelser (korea). Andra symtom som kan finnas är ökad eller minskad reflexretlighet (hyperreflexi respektive hyporeflexi), muskelförtvining (amyotrofi) och ökad muskelspänning (spasticitet).

Vid en del dominant ärftliga SCA-sjukdomar är det också vanligt med skador på perifera nerver (polyneuropati) och påverkan på autonoma nervsystemet, det vill säga den del av nervsystemet som inte styrs viljemässigt. Det sistnämnda kan yttra sig som blodtrycksfall och/eller störningar på urinblåsefunktionen.

Nedsättning av förmågan att tänka och förstå (kognitiv nedsättning) och psykiska symtom kan förekomma i varierande omfattning men är ovanligt.

Gemensamt för sjukdomar som orsakas av nukleotid­expansioner i kodande delar av en gen är förekomsten av anticipation.

Vid SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 och SCA17 visar sig symtomen oftast i vuxen ålder. Om anticipationen medfört ett högt antal repetitioner och symtomen startar i barn- och ungdomsåren blir förloppet oftast snabbare och svårare. Detta är tydligast vid SCA7. Sjukdomarna påverkar flera av kroppens organsystem (multisystemisk) och medför en mer uttalad skada i hjärnstammen än i lillhjärnan. De leder även till omfattande förlust av celler i olika delar av centrala nervsystemet. Dessa spinocerebellära ataxier är med undantag för SCA6 fortskridande och leder ofta till för tidig död.

Gruppen dominanta spinocerebellära ataxier som beror på nukleotid­expansioner i den icke-kodande delen av en gen består av SCA8, SCA10, SCA12, SCA31, SCA36 och SCA37. Anticipation förekommer vid SCA8 och SCA10.

Sjukdomar som orsakas av andra mutationer (se tabell 3) kan ge sig till känna i barndomen, men debutåldern varierar. Vid tidig debut är förloppet oftast mycket långsamt. Symtomen leder uteslutande till förändringar i lillhjärnan. Anticipation förekommer inte. Lindrig intellektuell funktions­nedsättning kan finnas med.

De vanligaste dominant ärftliga SCA-sjukdomarna

SCA3

SCA3 (Machado-Josephs sjukdom) är globalt sett vanligast, även i Sverige. Sjukdomen beskrevs första gången hos de portugisiskättade familjerna Machado och Joseph i Nordamerika. Familjernas förfäder hade utvandrat från Azorerna som har världens högsta förekomst av SCA3. Sambandet illustrerar det som inom genetiken kallas för founder effect, nämligen att somliga SCA-familjer i en region eller land härstammar från gemensamma förfäder.

SCA3 visar sig vanligtvis i 20–50-årsåldern med symtom som ataxi, skador på perifera nerver (polyneuropati), muskelförtvining (amyotrofi), parkinsonism, och i varierande grad andra symtom som ofrivilliga muskel­samman­dragningar (dystoni) och/eller ofrivilliga ryckiga rörelser (korea). Olika former av sömnavvikelser är också vanliga, liksom restless legs.

Andra symtom är ögonmuskel­förlamningar, snabba muskel­samman­dragningar i ansiktet (fascikulationer/twitches) och utstående ögon (bulging eyes). Lindriga svårigheter med att planera och utföra handlingar i nya situationer (exekutiva funktioner) kan också förekomma, liksom störningar i autonoma nervsystemet. Sjukdomen leder dock inte till demens. Symtombilden verkar vara någorlunda likartad inom samma familj trots anticipation. Symtomen och vid vilken ålder de visar sig korresponderar ganska väl med storleken på CAG-expansionen, men påverkas också av andra ärftliga faktorer och miljöfaktorer.

Symtomen vid SCA1, SCA2 och SCA3 är likartade och överlappar varandra. Det gör det svårt att ställa en säker diagnos enbart med ledning av symtomen.

SCA1

SCA1 börjar ofta i 30–40-årsåldern med tecken på störning i lillhjärnan, som gång­svårigheter och koordinations­störningar i armar och ben, otydligt tal, sväljsvårigheter och ofrivilliga ryckningar i ögonmusklerna. Så småningom utvecklas tecken på att hjärnstammen är påverkad genom avvikande ögonrörelser och förlamning av ögonmusklerna (oftalmopares). Spasticitet, stegrade reflexer och polyneuropati förekommer ofta. Senare kan problem med minnet samt exekutiva svårigheter tillkomma, liksom ofrivilliga rörelser och onormal muskelspänning.

Över tid tillkommer även fortskridande sväljsvårigheter och tillkomst av väsande andning (stridor), förlamning av stämbanden (stämbandspares) och tillbaka­bildning av synnerven (optikusatrofi). Dysfagin blir ett framträdande symtom under sjukdomens slutskede. Vanligtvis utvecklas symtomen under en period av 10–30 år. Andnings­svikt är en vanlig dödsorsak.

SCA2

SCA2 kännetecknas av gång- och koordinations­svårigheter i kombination med långsamma ögonrörelser, skakningar, ofrivilliga snabba ryckningar (myoklonier) och nedsatta reflexer. Symtomen börjar ofta i vuxen ålder, ungefär 80 procent får också polyneuropati. Senare i sjukdoms­förloppet tillstöter en total oförmåga att förflytta blicken samt svårigheter att svälja.

Ungefär hälften får en nedsättning av kognitiva funktioner. Parkinson­liknande symtom finns hos ungefär en fjärdedel och är ibland mer framträdande än ataxin. Ofrivilliga rörelser och muskel­samman­dragningar kan också förekomma. Vid SCA2 kan även näthinnan påverkas, men det är mycket sällsynt och visar sig först vid ett mycket högt antal CAG-repetitioner.

Personer med 27–39 CAG-repetitioner i ATXN2 har en ökad risk för att utveckla amyotrofisk lateralskleros (ALS), som beskrivs på separat plats i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

SCA6

SCA6 ger vanligtvis symtom i 40–50-årsåldern. Hos de flesta börjar sjukdomen med gångstörningar och dålig balans. Karaktäristiskt för SCA6 är snabba, ofrivilliga ögonrörelser i höjdled (vertikal nystagmus). En del kan också utveckla lindrig neuropati, långsammare rörelser (bradykinesi) och ofrivilliga muskel­samman­dragningar (dystoni). Sjukdomen är långsamt fortskridande men påverkar inte livslängden.

SCA7

SCA7 kännetecknas av ataxi och påverkan på näthinnan. Näthinnan tillbakabildas (retinadegeneration), vilket leder till synnedsättning. Av alla nukleotid­expansions­sjukdomar har SCA7 den mest uttalade anticipationen, i synnerhet när mutationen ärvs från fadern. Tidpunkten för när symtomen börjar visa sig varierar, men infaller ofta i tonåren. Även små barn kan insjukna och får då en allvarlig form som påverkar många av kroppens organ.

De första tecknen på sjukdom varierar från person till person och avgörs av antalet CAG-repetitioner. Sjukdomen kan starta med nedsatt färgseende för kombinationen blått och gult samt fortskridande syn­nedsättning. När antalet CAG-expansioner är stort brukar retina­degeneration och blindhet uppträda före symtom på ataxi. Andra förekommande symtom är nedsatt artikulations­förmåga, nedsatt precision i händer och fingrar samt ofrivilliga muskelrörelser, darrningar och muskelstelhet.

SCA8

SCA8 är en långsamt fortskridande sjukdom som vanligtvis startar i vuxen ålder. Den är vanligast i Finland, där den ursprungligen beskrevs. När mutationen nedärvs från modern finns risk för anticipation. Det dominerande symtomet är ataxi, men parkinson­liknande symtom kan också förekomma, liksom nedsättning av kognitiva funktioner.

Diagnostik

Vid de olika dominant nedärvda spinocerebellära ataxierna går det sällan att ställa en specifik diagnos uteslutande med ledning av symtomen, då dessa ofta är likartade och överlappar varandra. Kombinationen av ataxi och andra neurologiska symtom, vid vilken ålder de startat och eventuell ärftlighet avgör vilka genetiska tester som är lämpliga.

I utredningen ingår olika undersökningar.

Magnetkamera­undersökning (MR) av hjärna och ryggmärg kan visa varierande grad av tillbaka­bildning (atrofi) av lillhjärnan och hjärn­stammen. Nerver i armar och ben undersöks med elektro­neurografi (ENeG), och balansnervens funktion kontrolleras med elektro­nystagmo­gram (ENG). I förekommande fall görs även en ögon­botten­undersökning.

Dominant ärftliga SCA-sjukdomar orsakade av ökat antal nukleotid­repetitioner medför i regel en mer utbredd atrofi. De sjukdomar som orsakas av andra dominanta mutationer är oftast koncentrerade till lillhjärnan. Det finns inget samband mellan graden av ataxi hos en person och graden av atrofi i lillhjärnan, däremot kan atrofins lokalisering ge en viss antydan om vilken SCA-sjukdom det handlar om.

Övriga neurofysiologiska undersökningar görs utifrån uttalade misstankar om en specifik SCA-sjukdom. Dessa kan omfatta elektro­fysiologisk undersökning av muskel­funktionen med elektromyogram (EMG), undersökning av hjärnan med elektro­encefalografi (EEG), olika ögon­undersökningar (VEP), kartläggning av nervledning i centrala bansystemet (SEP, MEP) samt olika undersökningar av autonoma nervsystemet.

Vid tecken på påverkan av den kognitiva förmågan görs en neuropsykologisk utredning.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om möjligheter till diagnostik. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjligheter till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Presymtomatisk testning

Den som har en förälder med en genetiskt fastställd dominant SCA-sjukdom kan genomgå ett presymtomatiskt test. Undersökningen visar om man själv bär på den muterade genen eller inte. Den ger däremot inte svar på när sjukdomen kommer att visa sig eller hur sjukdoms­förloppet kommer att bli.

Barn under 18 år undersöks bara om de har symtom som ger uppenbar misstanke om sjukdomen.

De flesta klinisk-genetiska avdelningar har fastställda rutiner för läkarbesök och samtal med genetisk vägledare inför presymtomatisk testning. Detta eftersom väntan på svaret och besked om att man bär på mutationen är en period av psykologisk påfrestning både för den som ska undersökas och för de närstående.

Om ingen specifik diagnos kan fastställas är det viktigt att göra en noggrann uppföljning rörande autoimmuna ataxier eller neuro­degenerativa tillstånd som multipel systematrofi av cerebellär typ (MSA-C) eller sporadic adult onset ataxia (SAOA).

Behandling/stöd

Det finns ännu ingen behandling som botar sjukdomarna eller bromsar sjukdomsförloppet. Insatserna inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktions­nedsättningar som sjukdomen leder till. Personer med dominant ärftlig spinocerebellär ataxi utreds och följs upp av ett team med specialister inom olika områden där rehabilitering ingår. Vid behov kopplas psykiater och ögonläkare in.

Alkohol förvärrar ataxin och bör därför undvikas.

Läkemedelsbehandling

En del symtom kan behandlas med läkemedel. Parkinsonliknande symtom brukar kunna lindras med levodopa (L-dopa). Antipsykos­mediciner (neuroleptika) kan ha effekt på ofrivilliga rörelser och kan också dämpa oro och förbättra insomnandet. Vid spasticitet eller muskel­samman­dragningar kan injektioner med botulinumtoxin prövas. Sömnstörningar och restless legs behandlas med klonazepam respektive dopamin­agonister.

Om ataxin förvärras oväntat snabbt bör prover tas för att utesluta annan påverkan, till exempel olika vitaminbrister eller sköldkörtel­störningar. Dessa kan i så fall behandlas.

Läkemedlet acetazolamid kan ibland ha effekt på ataxin vid SCA6.

Syn

Personer med SCA7 behöver regelbunden kontakt med en ögonklinik för synrehabiliterande insatser. Varje ögonklinik samarbetar med syncentral eller synenhet som bland annat provar ut och anpassar olika hjälpmedel. Exempel på synhjälpmedel är förstoringsglas, glasögon för närarbete, kikare, förstorande TV-system och anpassade programvaror eller datortillbehör. Undervisning ges också i kompenserande tekniker, som punktskrift och användning av käpp för att vägleda och orientera sig.

Fysioterapi och arbetsterapi

Aktiviteter och träning kan motverka vissa av sjukdomens konsekvenser. Intensiv finmotorisk träning kan till exempel förbättra koordinationen vid ataxi. Fysioterapeuten kan ge råd om lämpliga aktiviteter för att bevara en så god funktion som möjligt, och erbjuda behandlings­insatser när det uppstår problem med balans och finmotorik. Stavgång, ridning, promenader och träning i vatten är exempel på lämpliga aktiviteter. På sikt kan olika gång­hjälp­medel behövas.

För en del personer i arbetsför ålder kan program för rörelseträning samt utprovade hjälpmedel och förändrade arbetssätt ibland göra det möjligt att fortsätta arbeta trots sjukdomen. I andra fall är det nödvändigt med sjukskrivning på grund av funktions­ned­sättningarna. Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktions­ned­sättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktions­ned­sättning påverkar arbetsförmågan.

Andra insatser

Det är mycket viktigt att talstörningar och sväljsvårigheter utreds och behandlas. En logoped ger information och råd, ibland i kombination med röst- och talträning. Beroende på talstörningens natur kan olika hjälpmedel vara av stort värde. Logopeden ger även praktiska råd vid sväljsvårigheter.

Vid betydande viktnedgång är det viktigt med kontakt med en dietist. Om viktnedgången förvärras till följd av svårigheter att svälja eller om det finns risk för felsväljning kan näringstillförseln ske via en sond genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

En bedömning av de kognitiva funktionerna bör ske utifrån underliggande SCA-sjukdom och dess inverkan på unga vuxna och för personer i yrkesverksam ålder. Vid tecken på försämring görs en neuropsykologisk utredning och en bedömning av hur vardagen fungerar. Eftersom sjukdomen kan påverka många olika funktioner, både kognitiva, psykiska och motoriska, försämras förmågan att köra bil. Det är därför viktigt att detta bedöms vid de regelbundna läkarbesöken. Kronisk sjukdom ökar risken för depression, vilket kan behandlas med serotonin­förstärkande läkemedel (SSRI-preparat), gärna i kombination med samtals­behandling. Djupare depressioner samt symtom på ångest eller psykos bedöms och behandlas av en psykiater.

Det psykologiska och sociala omhändertagandet har stor betydelse, både för den som är sjuk och för de närstående. Detta är särskilt angeläget om det finns barn i familjen. Tidigt samtalsstöd och planering tillsammans med kurator är viktiga delar. Förordnande av en god man eller förvaltare kan behövas om förmågan att sköta den egna ekonomin börjar svikta. Kontakt med hemkommunens biståndsbedömare och LSS-handläggare bör också tas i ett tidigt skede för att planera hjälpinsatser i hemmet, avlösning av närstående, personlig assistans och boende med särskilt stöd. Dagvård ger stimulans för den som är sjuk, och avlösning för de närstående.

Barnhabilitering

Vid symtom i barn- och ungdomsåren är det viktigt att familjen så tidigt som möjligt erbjuds rehabiliterings­insatser av ett tvärprofessionellt team med särskild kunskap om funktions­nedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna planeras i nära samverkan med familjen och andra personer i den unges omgivning. Föräldrar och syskon får också stöd.

Forskning

I Sverige bedrivs forskning om spinocerebellära ataxier vid Stockholms universitet och vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm, bland annat av Martin Paucar Arce, med dr och specialistläkare, och Ellika Schalling, med dr och logoped.

Ataxia study group (ASG) är en sammanslutning av läkare och forskare med syfte att initiera studier kring ataxier. Kontaktperson är professor Thomas Klockgether vid universitets­sjukhuset i Bonn, Tyskland, e-post neurologie@uni-bonn.de.

EUROSCA är ett nätverk av forskningsgrupper i Europa, inom vars ram observationsstudier har genomförts. För information om pågående verksamhet, se eurosca.org. Koordinator är professor Olaf Riess vid universitets­sjukhuset i Tübingen, Tyskland, e-post olaf.riess@med.uni-tuebingen.de.

Ett flertal internationella studier har gjorts av effekterna av behandling med ångest­dämpande läkemedel (serotoninagonister) vid olika ataxi­sjukdomar. Resultaten har varierat, varför större studier behöver göras. I Japan har tyrotropin­frisättande hormon (TRH) registrerats som läkemedel. I mindre studier har epilepsiläkemedlet gabapentin och liknande substanser visat sig ha gynnsamma effekter på ataxi och cerebellär tremor.

Oligonukleotidbaserade terapier har testats på djurmodeller för SCA2, SCA3 och SCA7 med positiva resultat, men återstår ännu att provas på människor.

Resurser

Genetisk diagnostik görs vid avdelningarna för klinisk genetik vid universitets­sjukhusen.

Spinocerebellära ataxier ingår i ERN-RND för sällsynta neurologiska sjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om spinocerebellära ataxier.

Intresseorganisationer

I USA finns National Ataxia Foundation (NAF), e-post naf@ataxia.org, ataxia.org.

I Storbritannien finns Ataxia UK, e-post helpline@ataxia.org.uk, ataxia.org.uk.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: spinocerebellar ataxia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Frambu kompetansesenter for sjeldne diagnoser i Norge har information om diagnosen på sin webbplats, se frambu.no, sökord: spinocerebellar ataksi.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: spinocerebellar ataxia, SCA
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: spinocerebellar ataxia
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: spinocerebellar ataxia.

Litteratur

Alonso I, Barros J, Tuna A, Coelho J, Sequeiros J, Silveira I et al. Phenotypes of spinocerebellar ataxia type 6 and familial hemiplegic migraine caused by a unique CACNA1A missense mutation in patients from a large family. Arch Neurol 2003; 60: 610–614. https://doi.org/10.1001/archneur.60.4.610

Assadi M, Campellone JV, Janson CG, Veloski JJ, Schwartzman RJ, Leone P. Treatment of spinocerebellar ataxia with buspirone. J Neurol Sci 2007; 260: 143–146. https://doi.org/10.1016/j.jns.2007.04.019

Cortese A, Simone R, Sullivan R, Vandrovcova J, Tariq H, Yau WY et al. Biallelic expansion of an intronic repeat in RFC1 is a common cause of late-onset ataxia. Nat Genet 2019; 51: 649–658. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0372-4

Coutinho P, Andrade C. Autosomal dominant system degeneration in Portuguese families of the Azores Islands. A new genetic disorder involving cerebellar, pyramidal, extrapyramidal and spinal cord motor functions. Neurology 1978; 28: 703–709. https://doi.org/10.1212/wnl.28.7.703

DiFiglia M, Sapp E, Chase KO, Davies SW, Bates GP, Vonsattel JP et al. Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain. Science 1997; 277: 1990–1993. https://doi.org/10.1126/science.277.5334.1990

Durr A. Autosomal dominant cerebellar ataxias: polyglutamine expansions and beyond. Lancet Neurol 2010; 9: 885–894. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(10)70183-6

Furtado S, Payami H, Lockhart PJ, Hanson M, Nutt JG, Singleton AA et al. Profile of families with parkinsonism-predominant spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2). Mov Disord 2004; 19: 622–629. https://doi.org/10.1002/mds.20074

Gazulla J, Errea J, Benavente I, Tordesillas C. Improvement of ataxia in cortical cerebellar atrophy with the drug gabapentin. Clin Neuropharmacol 2003; 26: 225–226. https://doi.org/10.1097/00002826-200309000-00003

Genis D, Ortega-Cubero S, San Nicolás H, Corral J, Gardenyes J, de Jorge L et al. Heterozygous STUB1 mutation causes familial ataxia with cognitive affective syndrome (SCA48). Neurology 2018; 91: e1988-e1998. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000006550

Geschwind DH, Perlman S, Figueroa KP, Karrim J, Baloh RW, Pulst SM. Spinocerebellar ataxia type 6. Frequency of the mutation and genotype-phenotype correlations. Neurology 1997; 49: 1247–1251. https://doi.org/10.1212/wnl.49.5.1247

Ilg W, Synofzik M, Brötz D, Burkard S, Giese MA, Schöls L. Intensive coordinative training improves motor performance in degenerative cerebellar disease. Neurology 2009; 73: 1823–1830. https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e3181c33adf

Ilg W, Schatton C, Schicks J, Giese MA, Schöls L, Synofzik M. Video game-based coordinative training improves ataxia in children with degenerative ataxia. Neurology 2012; 79: 2056–2060. https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e3182749e67

Jonasson J, Juvonen V, Sistonen P, Ignatius J, Johansson D, Björck EJ et al. Evidence for a common spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) founder mutation in Scandinavia. Eur J Hum Genet 2000; 8: 918–922. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200557

Juvonen V, Kairisto V, Hietala M, Savontaus M-L. Calculating predictive values for the large repeat alleles at the SCA8 locus in patients with ataxia. J Med Genet 2002; 39: 935–936. https://doi.org/10.1136/jmg.39.12.935

Khare S, Nick JA, Zhang Y, Galeano K, Butler B, Khoshbouei H et al. A KCNC3 mutation causes a neurodevelopmental, non-progressive SCA13 subtype associated with dominant negative effects and aberrant EGFR trafficking. PLoS One 2017; 12: e0173565. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173565

Klockgether T, Paulson H. Milestones in ataxia. Mov Disord 2011; 26: 1134–1141. https://doi.org/10.1002/mds.23559

Klockgether T, Mariotti C, Paulson HL. Spinocerebellar ataxia. Nat Rev Dis Primers 2019; 5: 24. https://doi.org/10.1038/s41572-019-0074-3

Laffita-Mesa JM, Rodríguez Pupo JM, Moreno Sera R, Vázquez Mojena Y, Kourí V, Laguna-Salvia L et al. De novo mutations in ataxin-2 gene and ALS risk. PLoS One 2013; 8: e70560. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0070560

Laffita-Mesa JM, Nennesmo I, Paucar M, Svenningsson P. A novel duplication in ATXN2 as modifier for spinocerebellar ataxia 3 (SCA3) and C9ORF72-ALS. Mov Disord 2020. https://doi.org/10.1002/mds.28334

Manto M-U. The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs). Cerebellum 2005; 4: 2–6. https://doi.org/10.1080/14734220510007914

Matilla-Dueñas A, Ashizawa T, Brice A, Magri S, McFarland KN, Pandolfo M et al. Consensus paper: pathological mechanisms underlying neurodegeneration in spinocerebellar ataxias. Cerebellum 2014; 13: 269–302. https://doi.org/10.1007/s12311-013-0539-y

Melberg A, Hetta J, Dahl N, Nennesmo I, Bengtsson M, Wibom R et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia deafness and narcolepsy. J Neurol Sci 1995; 134: 119–129. https://doi.org/10.1016/0022-510x(95)00228-0

Moseley ML, Benzow KA, Schut LJ, Bird TD, Gomez CM, Barkhaus PE et al. Incidence of dominant spinocerebellar and Friedreich triplet repeats among 361 ataxia families. Neurology 1998; 51: 1666–1671. https://doi.org/10.1212/wnl.51.6.1666

Paucar M, Bergendal Å, Gustavsson P, Nordenskjöld M, Laffita-Mesa J, Savitcheva I et al. Novel features and abnormal pattern of cerebral glucose metabolism in spinocerebellar ataxia 19. Cerebellum 2018; 17: 465-476. https://doi.org/10.1007/s12311-018-0927-4

Paucar M, Lundin J, Alshammari T, Bergendal Å, Lindefeldt M, Alshammari M et al. Broader phenotypic traits and widespread brain hypometabolism in spinocerebellar ataxia 27. J Intern Med 2020; 288: 103–115. https://doi.org/10.1212/wnl.51.6.1666

Paucar M, Dahl N, Engvall M, Svenningsson P, Solders G. Ataxier – en heterogen grupp och en klinisk utmaning. Läkartidningen 2020; 117: FX4F.

Perlman SL. Spinocerebellar degenerations. Handb Clin Neurol 2011; 100: 113–140. https://doi.org/10.1016/b978-0-444-52014-2.00006-9

Perlman SL. Symptomatic and disease-modifying therapy for the progressive ataxias. Neurologist 2004; 10: 275–289. https://doi.org/10.1097/01.nrl.0000141651.35193.67

Riess O, Rüb U, Pastore A, Bauer P, Schöls L. SCA3: neurological features, pathogenesis and animal models. Cerebellum 2008; 7: 125–137. https://doi.org/10.1007/s12311-008-0013-4

Roux T, Barbier M, Papin M, Davoine CS, Sayah S, Coarelli G et al. Clinical, neuropathological, and genetic characterization of STUB1 variants in cerebellar ataxias: a frequent cause of predominant cognitive impairment. Genet Med 2020; 22: 1851–1862. https://doi.org/10.1038/s41436-020-0899-x

Schulz JB, Borkert J, Wolf S, Schmitz-Hübsch T, Rakowicz M, Mariotti C et al. Visualization, quantification and correlation of brain atrophy with clinical symptoms in spinocerebellar ataxia types 1, 3 and 6. Neuroimage 2010; 49: 158–168. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2009.07.027

Shakkottai VG, Fogel BL. Clinical neurogenetics: autosomal dominant spinocerebellar ataxia. Neurol Clin 2013; 31: 987–1007. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2013.04.006

Synofzik M, Ilg W. Motor training in degenerative spinocerebellar disease: ataxia-specific improvements by intensive physiotherapy and exergames. BioMed Res Int 2014; 2014: 583507. https://doi.org/10.1155/2014/583507

Van de Warrenburg BPC, van Gaalen J, Boesch S, Burgunder J-M, Dürr A, Giunti P et al. EFNS/ENS Consensus on the diagnosis and management of chronic ataxias in adulthood. Eur J Neurol 2014; 21: 552–562. https://doi.org/10.1111/ene.12341

Velázquez-Pérez L, Rodríguez-Labrada R, García-Rodríguez JC, Almaguer-Mederos LE, Cruz-Mariño T, Laffita-Mesa JM. A comprehensive review of spinocerebellar ataxia type 2 in Cuba. Cerebellum 2011; 10: 184–198. https://doi.org/10.1007/s12311-011-0265-2

Whaley NR, Fujioka S, Wszolek ZK. Autosomal dominant cerebellar ataxia type 1: A review of the phenotypic and genotypic characteristics. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 33. https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-33

Winkelmann J, Lin L, Schormair B, Kornum BR, Faraco J, Plazzi G et al. Mutations in DNMT1 cause autosomal dominant cerebellar ataxia, deafness and narcolepsy. Hum Mol Genet 2012; 21: 2205–2210. https://doi.org/10.1093/hmg/dds035

Yu G-Y, Howell MJ, Roller MJ, Xie T-D, Gomez CM. Spinocerebellar ataxia type 26 maps to chromosome 19p13.3 adjacent to SCA6. Ann Neurol 2005; 57: 349–354. https://doi.org/10.1002/ana.20371

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är Martin Paucar Arce, med dr i neurologi och specialistläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.