Fragilt X-syndromet

Sjukdom/tillstånd

Fragilt X-syndromet (FXS) är ett medfött syndrom som är vanligast hos pojkar och män. Det beror på en förändring (mutation) i genen FMR1 på X‑kromosomen. Flickor och kvinnor med denna förändring kan vara symtomfria eller ha lindrigare symtom.

De mest utmärkande symtomen är försenad språklig och motorisk utveckling, intellektuell funktions­nedsättning och beteendeavvikelser. Autism, hyperaktivitet och adhd är vanligt. Den intellektuella funktionsnedsättningen kvarstår i vuxen ålder, men beteendeavvikelserna blir ofta mindre uttalade med tiden.

Muskelspänningen är ofta nedsatt framför allt hos barnen, och andra vanliga symtom är överrörliga leder, plattfothet, gastroesofageal reflux, sömnstörningar och öroninflammationer. Pojkar och män med syndromet kan ha gemensamma yttre drag som framträdande panna och stora öron.

Det finns ingen behandling som botar fragilt X-syndromet. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för funktionsnedsättningarna. Personer med syndromet behöver kontakt med flera olika specialister för utredning, behandling, uppföljning och habilitering.

Syndromet beskrevs första gången 1943 av de engelska läkarna James Martin och Julia Bell. Sambandet med den förändrade X-kromosomen beskrevs först 1969 av den amerikanska genetikern Herbert Lubs, medan genen FMR1 kartlades 1991.

Anlagsbärande personer är i regel symtomfria, men har en ökad sannolikhet för andra symtom i vuxen ålder. Kvinnor kan bland annat få tidig menopaus (FXPOI, fragilt X-associerad prematur ovariell insufficiens), medan det hos män är vanligt med sent debuterande neurologiska symtom (FXTAS, fragilt X-associerat tremor/ataxi-syndrom). Hos båda könen förekommer fragilt X-associerade neuropsykiatriska tillstånd (FXAND), men de är vanligare hos anlagsbärande kvinnor.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en separat informationstext om fragilt X-premutationsassocierade tillstånd (FXPAC).

Förekomst

Fragilt X-syndromet finns hos 16–25 av 100 000 pojkar/män och 8–12 av 100 000 flickor/kvinnor. Det gör fragilt X till den vanligaste ärftliga orsaken till intellektuell funktionsnedsättning. Bland personer med autism har 2–6 av 100 fragilt X-syndrom.

Eftersom symtomen kan vara lindriga, framför allt hos flickor och kvinnor, kan det finnas personer med syndromet som ännu inte har fått diagnosen fastställd.

Den uppskattade andelen i befolkningen som är anlagsbärare varierar i olika studier, från 12 till 35 av 10 000 män och 35 till 70 av 10 000 kvinnor. Det är därmed inte ett sällsynt tillstånd, men alla anlagsbärare får inte symtom.

Orsak

Fragilt X-syndromet orsakas av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen FMR1 som är belägen på X‑kromosomens långa arm (Xq27.3). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet FMR1 (fragile X messenger ribonucleoprotein 1).

X‑kromosomen från en person med syndromet får ett avvikande utseende vid odling av celler under vissa betingelser. Kromosomen får då ett så kallat fragile site (skört ställe), som gör att det ser ut som om den ska brytas av på den plats där genen FMR1 är belägen. Det har gett syndromet dess namn, fragilt X.

Brist på proteinet FMR1

Proteinet FMR1 är nödvändigt för att signalsystemet mellan hjärnans nervceller ska utvecklas och fungera normalt. Proteinet har också betydelse för bindvävens, äggstockarnas och testiklarnas utveckling och funktion.

FMR1 är ett protein som kan binda till ett antal andra geners mRNA (budbärar-RNA). Proteinet kan därigenom påverka translationen som är den process i cellerna där mRNA används för att bygga protein. Det inverkar på mängden protein som bildas från dessa gener, vilket har betydelse för utvecklingen och funktionen hos kopplingarna mellan nervcellerna, synapserna.

Den genetiska förändringen i genen FMR1 vid fragilt X‑syndromet gör att FMR1-protein inte kan produceras. Brist på proteinet FMR1 leder bland annat till ökad aktivitet i synapsernas receptorer (mottagare) för signalsubstansen glutamat, mGluR5. Proteinbristen ger också minskad aktivitet hos en receptor för en annan signalsubstans, GABA. Detta orsakar obalans i hjärnans signalsystem. En minskad mängd FMR1 är också kopplat till intellektuell funktionsnedsättning och autism.

Instabilitet i en del av FMR1-genen

Alla DNA-molekyler består av fyra byggstenar, nukleotider, som upprepas i sekvenser: cytosin (C), guanin (G), adenosin (A) och tymidin (T). Genen FMR1 innehåller i sin första del ett DNA-segment med flera upprepningar av tre nukleotider (trinukleotid) som består av cytosin och guanin, CGG – ett så kallat trinukleotid-repeat. Hos de flesta friska personer repeteras denna CGG-sekvens 5–44 gånger.

Hos personer som har fragilt X-syndromet eller är anlagsbärare finns det en instabilitet i detta område av FMR1-genen. CGG-sekvensen upprepas då ett större antal gånger och finns i fler kopior än normalt. Det har uppstått en trinukleotid-expansion. Beroende på antalet kopior av CGG-sekvensen kan genen ha en fullmutation (>200 kopior) eller en premutation (55–200 kopior).

Genen FMR1 och sambandet mellan antalet CGG-repetitioner, mängden mRNA och protein som bildas samt symtomen som uppstår.

Fullmutation – fragilt X-syndrom

Vid fragilt X-syndromet har genen FMR1 fler än 200 CGG-repetitioner, vilket kallas fullmutation.

Framför FMR1-genen finns en DNA-region som utgörs av en så kallad CpG-ö. Den reglerar genens uttryck, det vill säga om den är påslagen eller avstängd. När metylgrupper fäster till en CpG-region (metylering) leder det till att den efterföljande genen stängs av (inaktiveras). Vid fullmutation vid fragilt X metyleras CpG‑regionen och även de efterföljande CGG-repetitionerna, vilket leder till att hela FMR1-genen inaktiveras. Då produceras inte längre något FMR1-protein, och bristen på proteinet leder till symtomen vid fragilt X-syndromet.

Hos 99 procent av alla med fragilt X är orsaken en fullmutation i genen FMR1. För ett fåtal personer orsakas syndromet i stället av mindre punktmutationer i genen FMR1 eller av en större förlust av kromosommaterial (deletion) på X-kromosomen.

Pojkar som har en fullmutation får som regel fragilt X-syndrom, men flickor med en fullmutation får inte alltid symtom. Detta beror på att pojkar endast har en X-kromosom, medan flickor har två X-kromosomer, och därmed två kopior av alla gener på X-kromosomen. Det innebär att flickor med en fullmutation på den ena FMR1-genen har en normalfungerande gen på den andra X-kromosomen.

Hos alla flickor stängs den ena av de två X-kromosomerna av (inaktiveras) i varje cell. Inaktiveringen sker slumpmässigt tidigt under embryostadiet vilket innebär att cirka hälften av cellerna har den ena X-kromosomen aktiv och de övriga cellerna den andra.

Hos en flicka med en muterad FMR1-gen är således den normala genen aktiv i cirka 50 procent av hennes celler, vilket kan vara tillräckligt för att undgå symtom. Ibland kan inaktiveringen av X-kromosomerna vara skev, och medföra en högre eller lägre andel X-kromosomer med mutation som är aktiva. Det bidrar till den stora variationen av symtom hos flickor med fullmutation.

Ett fåtal pojkar och män med fullmutation har inte intellektuell funktionsnedsättning och inte heller några av de andra symtom som är karaktäristiska för fragilt X-syndromet. Några av dessa personer har visat sig ha en blandning av celler i kroppen med antingen fullmutation eller premutation, så kallad mosaicism. Det kan då bildas tillräckliga mängder av proteinet FMR1 för att hjärnan ska kunna utvecklas och fungera normalt.

En vanligare orsak till att pojkar och män med fler än 200 CGG-kopior i FMR1-genen har en normal intellektuell utveckling är att genen inte metylerats av okänd anledning. Genen stängs därmed inte av utan fungerar normalt, vilket gör att tillräcklig mängd protein kan bildas.

Premutation – anlagsbärare

Personer med en FMR1-gen med 55–200 CGG-repetitioner har en premutation och är anlagsbärare av fragilt X-syndromet.

Kvinnor med premutation löper risk att få barn och/eller barnbarn med syndromet. Det beror på att premutationer är instabila. När äggcellerna bildas kan antalet CGG-repetitioner öka (trinukleotidexpansion) så att barnet ärver en fullmutation.

Om antalet upprepningar är 45–54 CGG-repetitioner, så utgör det en gråzon mellan ett normalt antal CGG-repetitioner och en premutation. Detta medför inga symtom. Cirka 15 procent av CGG-repetitionerna i gråzonen är dock instabila, och kan vid nedärvning från en kvinna expandera till en premutation, men aldrig till en fullmutation.

De symtom som kan förekomma hos premutationsbärare antas bero på en minskad mängd av proteinet FMR1 i kombination med en skadlig effekt av en ökad mängd av avvikande mRNA. När en gen läses i cellkärnan för att bilda ett protein skapas ett mellansteg, mRNA, som transporteras ut från cellkärnan till ribosomerna, där det fungerar som en mall för proteintillverkningen. Ribosomer är små enheter i cellerna där kedjor av aminosyror sätts ihop till nya proteiner. Vid premutation störs ribosomernas proteintillverkning av avvikande mRNA.

Premutationer ger vanligtvis inte intellektuell funktions­nedsättning eller andra symtom som är karaktäristiska för fragilt X-syndromet. Däremot medför de en risk för framför allt äldre män, men även kvinnor, som är anlagsbärare att utveckla fragilt X-associerat tremor/ataxi-syndrom (FXTAS).

Kvinnor som är anlagsbärare riskerar också att utveckla fragilt X-associerad prematur ovariell insufficiens (FXPOI). Den högsta risken för FXPOI föreligger vid premutationer mellan 70 och 100 CGG-repetitioner, medan risken är låg vid premutationer under 65 och över 120 repetitioner.

Kvinnor har även en ökad sannolikhet att utveckla fragilt X-associerade neuropsykiatriska tillstånd (FXAND). Risken för båda könen ökar om premutationen innefattar CGG-repetitioner mellan 70 och 100 repetitioner. 

Ärftlighet

Fragilt X-syndromet ärvs genom X-kromosombunden nedärvning. Syndromet orsakas av en sjukdomsorsakande genvariant (mutation) på X-kromosomen, som är den ena av de två könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer.

X-kromosombundna ärftliga sjukdomar och syndrom förekommer i högre grad hos män och nedärvs från i många fall friska kvinnliga bärare av en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen. Symtomen vid fragilt X hos flickor kan variera från ringa till en symtombild som motsvarar pojkarnas.

Den sjukdomsorsakande genvarianten för fragilt X är antingen en fullmutation eller en premutation, beroende på antalet CGG-repetitioner (se ovan under avsnittet Orsak).

Vid fragilt X-syndromet har alla barn med en fullmutation ärvt den sjukdomsorsakande genvarianten från sin mor, som är bärare av en premutation eller en fullmutation.

En anlagsbärande kvinna har 50 procents sannolikhet att föra FMR1‑genen med ett ökat antal CGG-repetitioner vidare till sina barn, antingen som en premutation eller som en fullmutation. Sannolikheten att barnet ärver en gen med en fullmutation, och därmed kan utveckla fragilt X-syndrom, blir större ju fler CGG-repetitioner modern har.

De söner och döttrar som har ärvt den normala FMR1-genen får inte syndromet och kan inte heller föra mutationen vidare.

X-kromosombunden nedärvning från kvinna med premutation eller fullmutation. Barn som har ärvt en muterad FMR1-gen kan antingen få premutation eller fullmutation. Fullmutation ger fragilt X-syndromet.

En man med ett X‑kromosombundet ärftligt syndrom som fragilt X kan inte överföra det till sina söner, eftersom sönerna ärver endast Y-kromosomen från fadern. Däremot blir alla döttrar bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten på X-kromosomen från pappan. Döttrarna kan i sin tur få egna barn med fragilt X-syndrom.

Det finns ett fåtal män med fullmutation och en lindrig form av fragilt X-syndromet som har fått barn. Deras döttrar har då ärvt mutationen, men som en premutation. Antalet CGG-repetitioner har då minskat vid överföringen från far till dotter. Det finns ännu inget känt fall där en dotter ärvt en fullmutation från sin far (2024).

X-kromosombunden nedärvning från man med premutation eller fullmutation.
Döttrarna som ärver den muterade genen får endast premutation.

Symtom

Vid fragilt X-syndromet är de mest utmärkande symtomen försenad språklig och motorisk utveckling, intellektuell funktionsnedsättning och beteendeavvikelser. Autism, hyperaktivitet och adhd är vanligt. Muskelspänningen är ofta nedsatt och andra vanliga symtom är överrörliga leder, plattfothet, gastroesofageal reflux, sömnstörningar och öroninflammationer.

Ett fåtal pojkar och män med fullmutation har inte intellektuell funktionsnedsättning och inte heller några av de andra symtom som är karaktäristiska för syndromet.

Flickor med fullmutation har varierande symtom. Ungefär en tredjedel har inga symtom och en tredjedel har en symtombild som liknar pojkarnas. Den återstående tredjedelen har lindriga symtom, vanligen inlärningssvårigheter av varierande grad och ofta psykiska svårigheter med ängslan och oro.

Graviditet och förlossning är som regel normala, men det kan vara svårt för mamman att amma på grund av att barnet har svårt att suga. Föräldrarna kan märka att det lilla barnet söker mindre ögonkontakt än förväntat. Sömnsvårigheter, överrörlighet i lederna och låg muskelspänning (hypotonus) under det första levnadsåret är vanligt. Den låga muskelspänningen påverkar vanligen barnets motoriska utveckling, men brukar förbättras med tiden. Tillväxten är i regel som förväntad och det är ovanligt med medfödda missbildningar.

Utveckling

Barnens motorik, framför allt finmotoriken, utvecklas som regel något långsammare än hos andra barn. Det beror på låg muskelspänning, överrörlighet i lederna och svårigheter att hålla balansen. De flesta barn med syndromet lär sig gå utan stöd först vid närmare två års ålder. Barnen lär sig också finmotoriska färdigheter senare än sina jämnåriga, som att använda sked, dricka från mugg, knyta skor och knäppa knappar. Många av barnen kan därför ha svårt att klara vardagliga sysslor, till exempel att klä på sig utan hjälp. Den motoriska utvecklingen påverkas också av hur svår barnets intellektuella funktionsnedsättning är.

Så gott som alla pojkar med syndromet och en del av flickorna har en intellektuell funktions­nedsättning, som kan variera i svårighetsgrad från lindrig till medelsvår eller svår. Personer med en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Barn med intellektuell funktionsnedsättning kan ha svårare att sortera information och att orientera sig i nya situationer. De kan även ha svårt att se helheter och inte bara detaljer samt att förstå och tolka samband. Det kan därför ta längre tid för dem att uttrycka vilja, tankar och känslor. Barn med medelsvår och svår intellektuell funktions­nedsättning har också begränsade möjligheter att använda språket. De har svårt att tolka och bearbeta språklig information, liksom att förstå och använda abstrakta begrepp.

Mätningar av den kognitiva funktionen (IQ‑test) hos barn med fragilt X-syndrom kan ge lägre resultat med stigande ålder. Det innebär i regel inte förlorade kognitiva färdigheter hos barnet, utan endast att skillnaden ökar jämfört med andra barn, i takt med att testuppgifterna blir mer abstrakta ju äldre barnen blir. Det beror sannolikt på de svårigheter med abstrakt tänkande som många med fragilt X-syndrom har.

Barn med fragilt X-syndromet börjar som regel tala senare än andra barn. Ett snabbt och snubblande tal, upprepningar samt ekotal är vanligt. Ekotal innebär att barnen stereotypt upprepar ord, fraser och hela meningar som de har hört, utan att förstå eller bry sig om innebörden.

Beteende

Koncentrationssvårigheter, bristande uthållighet, impulsivitet och hyperaktivitet (adhd) är mycket vanliga symtom vid fragilt X-syndromet. Hyperaktivitet ses hos cirka 90 procent av pojkarna och 50 procent av flickorna. Efter puberteten minskar hyperaktiviteten successivt. Koncentrationssvårigheterna och den nedsatta uthålligheten kvarstår hos de flesta.

Diagnosen autism ställs hos cirka 60 procent av pojkarna och 15–20 procent av flickorna. Ännu fler bedöms ha lindriga autismsymtom. Autism är vanligare bland de som har en svår intellektuell funktionsnedsättning. Autism innebär nedsatt förmåga att kommunicera och delta i socialt samspel, rutinbundenhet, begränsade intressen och aktiviteter samt ett stereotypt och repetitivt beteende.

Utmärkande vid syndromet är även oro och ängslighet i sociala situationer. Personer med fragilt X-syndrom undviker ofta ögonkontakt och kan vända bort kroppen i mötet med andra människor. Det är vanligt att de är mycket känsliga för och har svårt att sortera olika typer av yttre stimuli och vänja sig vid återkommande känselintryck. Det leder ofta till spänningar och oro (hyperarousal).

Aggressivt beteende, som att sparka och slå eller få vredesutbrott förekommer hos personer med syndromet, liksom självskadande beteende som att bita på sina händer. Aggressivitet och självskadebeteende är vanligast under tonåren.

Det aggressiva beteendet avtar oftast med ökad ålder medan ängslighet och oro i regel är mer bestående.

Sömn

Sömnstörningar som insomningssvårigheter och uppvaknanden under natten ses hos 25–45 procent av barnen. Det är vanligare bland pojkar och de barn som har beteendeavvikelser som aggressivitet och hyperaktivitet. I de flesta fall bedöms sömnrubbningarna som lindriga till måttliga. Hos 10–20 procent kan de dock medföra påtagliga besvär för både barnen och deras familjer. Sömnstörningarna avtar i regel med åldern.

Barnen kan även ha svårigheter under sömnen med snarkning och andningsuppehåll (sömnapnéer) som kan bero på förstorade halsmandlar, eller förstorad körtel bakom näsan (adenoid).

Epilepsi

Epilepsi förekommer hos cirka 15 procent hos pojkarna och 5 procent hos flickorna. Risken att få epilepsi är högre vid samtidig autism, sen språkutveckling, intellektuell funktionsnedsättning, hyperaktivitet och sömnapné. Många barn får sina första anfall mellan 4 och 10 års ålder. Anfallstyperna varierar, men fokala anfall med sänkt medvetandegrad är vanligast vid syndromet. De flesta med fragilt X-syndrom och epilepsi svarar väl på medicinering och blir anfallsfria under barndomen.

Hjärta

Mitralisvalvprolaps är ett godartat hjärtfel som förekommer hos personer med fragilt X-syndrom. Det innebär att klaffen mellan förmak och kammare i vänstra hjärthalvan, mitralis­klaffen, är förslappad. Denna förändring är inte vanlig hos de yngre barnen, men påträffas ibland hos äldre barn och vuxna med syndromet. Det vanligaste symtomet är ett blåsljud som hörs vid hjärtundersökning med stetoskop.

Syn och hörsel

Skelning är det vanligaste symtomet från ögonen och förekommer hos cirka 30 procent.

Akuta och kroniska inflammationer i mellanörat är vanligt under barndomen och kan leda till nedsatt hörsel.

Munhåla och tänder

Bettavvikelser är relativt vanligt, liksom tandgnissling. Framför allt de yngre barnen kan ha svårt att tugga och kan besväras av nedsatt salivkontroll. De är ofta känsliga för hur de uppfattar beröring i munnen, vilket kan ge problem vid till exempel tandborstning och matning.

Vissa läkemedel kan ge muntorrhet och därmed öka risken för karies (hål i tänderna).

Mag-tarmkanalen

Gastroesofageal reflux är relativt vanligt och förekommer under spädbarnstiden, men förbättras med åldern. Det innebär att magsäckens innehåll kommer upp i matstrupen och kan orsaka uppstötningar, kräkningar och smärta, samt leda till ätsvårigheter och luftvägsinfektioner.

Skelett och muskulatur

Låga fotvalv (plattfothet, pes planus) är vanligt och finns ofta redan under småbarnsåren. De låga fotvalven och överrörligheten i leder vid fragilt X beror på att bindväven är påverkad. Dess uppgift är att ge stöd åt och hålla ihop kroppens organ och vävnader.

Tillväxt

Tillväxten kan vara snabbare jämfört med andra barn, men slutlängden blir vanligen som förväntat. Personer med fragilt X-syndrom har en ökad risk för övervikt, framför allt de som behöver behandling med antipsykotiska läkemedel. Risken är störst för flickor med måttlig till svår intellektuell funktionsnedsättning.

Utseendemässiga drag

Vissa gemensamma utseendemässiga drag kan urskiljas hos många med fragilt X-syndrom, framför allt hos äldre pojkar och män. Typiska drag är ett något ökat huvudomfång, långt ansikte, framträdande panna och haka samt stora utstående öron.

Huden hos personer med fragilt X beskrivs som ovanligt mjuk och len, och området kring ögonen är ofta kuddigt.

Övriga symtom

Typiskt för tonårspojkar och män med fragilt X-syndromet är stora testiklar.

Det är också relativt vanligt med ljumskbråck (20 procent).

Symtom hos premutationsbärare

Personer med en premutation i genen FMR1 har inte fragilt X-syndrom, men löper ökad risk att få neuropsykiatriska symtom och sent debuterande neurologiska symtom. Sannolikt är risken för symtom högre vid en större premutation (se avsnittet Orsak).

Fragilt X-associerat tremor/ataxi-syndrom (FXTAS)

Ett neurologiskt syndrom som kopplas till premutation i genen FMR1 är fragilt X-associerat tremor/ataxi-syndrom (FXTAS). Det är mer vanligt hos premutationsbärande män (cirka 40 procent), men finns också hos premutationsbärande kvinnor (16–20 procent).

Tillståndet kännetecknas av tilltagande balanssvårigheter vid gång (cerebellär ataxi) och skakningar vid frivilliga rörelser (intentionstremor). Sjukdomen ger i regel symtom först efter 60 års ålder. Andra symtom som kan tillkomma är skakningar i vila (parkinsonism), bedövningskänsla och/eller smärta i benen (polyneuropati), impotens, inkontinens, minnessvårigheter, demens samt psykiatriska symtom som ångest och depression.

Fragilt X-associerad prematur ovariell insufficiens (FXPOI)

Kvinnor med premutation har ofta nedsatt fertilitet och 15–30 procents risk att menstruationerna upphör före 40 års ålder, så kallad fragilt X-associerad prematur ovariell insufficiens (FXPOI).

Fragilt X-associerade neuropsykiatriska tillstånd (FXAND)

Neuropsykiatriska symtom som adhd och autism förekommer oftare hos individer med premutation jämfört med den övriga befolkningen. Framför allt kvinnor med premutation har en ökad förekomst av depression och ångest.

Mer information om symtom, diagnostik och behandling vid dessa tillstånd finns i Socialstyrelsens informationstext om fragilt X-premutationsassocierade tillstånd (FXPAC).

Diagnostik

När utredningen av ett barn visar en intellektuell funktionsnedsättning och/eller autism rekommenderas testning för fragilt X-syndromet. Det gäller framför allt om barnet har andra symtom som är förknippade med syndromet, eller om det finns släktingar med fragilt X-associerade symtom.

Vid diagnostiken av fragilt X-syndromet och andra fragilt X-associerade tillstånd är det viktigt att vidga perspektivet från individen till hela familjen.

Diagnosen ställs genom en DNA-analys, där både fullmutationer och premutationer i FMR1-genen kan upptäckas.

Testning för premutation i genen FMR1 bör också erbjudas kvinnor och män som efter 50 års ålder har en progressiv cerebellär ataxi, samt kvinnor med tidig menopaus.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att erbjuda genetisk vägledning. Det innebär information om fragilt X-syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med syndromet.

Om den genetiska avvikelsen är känd i familjen och upprepningsrisken bedöms vara förhöjd kan anlagsbärar- och fosterdiagnostik erbjudas, liksom i vissa fall preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Behandling/stöd

Det är viktigt att se till hela familjen vid utredning och behandling av fragilt X-relaterade tillstånd, då tillstånden sällan är begränsade till en individ utan ofta kan omfatta flera familjemedlemmar.

Det finns ingen behandling som botar fragilt X-syndromet. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till. Symtomen behandlas av specialister inom flera olika specialistområden där habilitering ingår. Det är viktigt att insatserna för utredning, behandling och habilitering samordnas.

För barn med syndromet är det angeläget med tidig utredning för att bedöma och behandla neuropsykiatriska symtom. Tidiga habiliteringsinsatser är viktiga för att stötta barnets utveckling.

Det finns ännu inga godkända läkemedel som påverkar orsakerna till symtomen vid fragilt X-syndromet. Det pågår dock studier med olika läkemedel som påverkar de receptorer i hjärnan för vilka proteinet FMR1 har en viktig funktion (se under avsnittet Forskning).

Utveckling

För barn som inte utvecklas som förväntat görs en utredning av specialist i barn- och ungdoms­neurologi med habilitering. I den ingår även neuropsykologisk utredning. En bedömning av barnets kognitiva utveckling görs så tidigt som möjligt samt vid skolstart, för att kunna möta barnet med rätt insatser utifrån barnets förutsättningar. De flesta barn med fragilt X-syndrom har behov av specialpedagogiska insatser i förskola och skola. Den särskilda pedagogik som används i särskolan behövs oftast.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med syndromet varierar. För de som har svårt att göra sig förstådda kan oron öka och beteendet påverkas negativt. För att utveckla barnets möjlighet att kommunicera är det viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få utbildning och vägledning i att stimulera barnets språk och använda alternativa kommunikations­vägar, för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

En del av barnen behöver stöd i sin motoriska utveckling. Nedsatt muskelspänning och motoriska svårigheter kan behöva bedömas och behandlas av fysioterapeut (sjukgymnast). Motorik, balans och koordination kan förbättras genom olika former av fysisk aktivitet. I vardagliga situationer, som då barnet leker, äter eller tar av och på kläder, kan barnet få möjlighet att träna sina färdigheter. Fysioterapeut och arbetsterapeut handleder föräldrar och personal i förskola och skola.

Beteende

Beteendeavvikelser hos barn med fragilt X-syndrom utreds av barnneurolog i samråd med barnpsykiatriker. Det är viktigt med en tidig neuropsykiatrisk utredning för att bedöma förekomsten av autism, hyperaktivitet, adhd och andra beteendeavvikelser. En utredning i ett tidigt skede gör det också möjligt att snabbt komma igång med individuellt anpassade åtgärder för att stimulera barnets utveckling och förebygga problemskapande beteende.

En väl strukturerad vardag och tydliggörande pedagogik underlättar för barnen, som ofta känner oro och har koncentrationssvårigheter. För de barn och ungdomar som har autistiska drag är behovet ännu större av en tydlig, förenklad och anpassad verksamhet samt individuella träningsprogram med hög kontinuitet.

Ibland kan läkemedelsbehandling vara ett komplement vid behandling av koncentrations­störningar och/eller hyperaktivitet. De flesta med syndromet svarar bra på läkemedelsbehandling.

Även vid ängslighet, oro eller uttalade svårigheter med aggressivt beteende kan det behövas medicinsk behandling.

Sömn

Vid återkommande sömnstörningar behövs en noggrann kartläggning av orsakerna. Åtgärder som att förändra rutinerna kring insomnande och uppvaknande eller att använda ett tyngdtäcke kan vara till hjälp. Sömnstörningarna kan ibland även kräva en kortare tids medicinering för att ändra barnets sömnmönster och för att ge barn och föräldrar en möjlighet att ta igen förlorad sömn.

Uttalad snarkning och andningsuppehåll under sömn (sömnapnéer) utreds med en sömnregistrering för att kartlägga barnets sömnmönster och syresättning. Om sömnapnéerna orsakas av en adenoid bakom näsan kan körteln behöva opereras bort. Vid övervikt kan besvären med andningsuppehåll under sömn minska med behandling för viktminskning.

Epilepsi

Vid misstanke om epilepsi görs en EEG-undersökning (elektroencefalogram). Epilepsi vid fragilt X behandlas med sedvanliga läkemedel mot epilepsi. I de flesta fall ses en god behandlingseffekt.

Syn och hörsel

För de barn som skelar behövs regelbunden kontakt med en ögonläkare. Skelningen kan behandlas genom att det öga som har bäst syn täcks med en lapp så att synen på det andra ögat kan tränas upp. En del personer behöver glasögon.

För att undvika att vätskeansamlingar eller inflammationer i mellanörat leder till nedsatt hörsel är det viktigt med uppföljning hos en öronläkare. Vid upprepade öroninflammationer kan man behöva operera in ett plaströr genom trumhinnan för att släppa in luft i mellanörat.

Munhåla och tänder

Barn med fragilt X-syndrom bör tidigt få kontakt med tandvården för bedömning och behandling samt förebyggande vård och information om munhälsa. Barnen kan ha svårt att klara tandborstning och tandläkarbesök, vilket gör det viktigt med förstärkt förebyggande tandvård. Avvikelser i tand- och bettutvecklingen utreds, bedöms och behandlas av specialisttandvården.

Individuellt utformad munmotorisk träning som både tränar musklerna i munnen och stimulerar känseln kan ha en positiv effekt på barnens tuggförmåga och salivkontroll, samt öka deras tolerans för beröring och mun- och tandvård.

Nutrition

Barn som har symtom kopplade till ätsvårigheter, till exempel dålig tillväxt och viktuppgång, nedsatt munmotorik, gastroesofageal reflux eller återkommande luftvägsinfektioner, utreds och behandlas av ett team med specialister inom barn- och ungdomsmedicin eller barn- och ungdomshabilitering. I behandlingsteamet ingår förutom barnläkare ofta sjuksköterska, dietist och logoped. Logopeden utreder och behandlar sug-, tugg- och sväljsvårigheter samt nedsatt salivkontroll. Även kontakt med fysioterapeut, arbetsterapeut och psykolog bör övervägas. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet, och bedömer också vilka andra insatser som behövs.

Mag-tarmkanalen

Gastroesofageal reflux kan behandlas genom att födan görs tjockflytande, men även med läkemedel. I sällsynta fall kan operation övervägas.

Hjärta

Om ett blåsljud på hjärtat påvisas bör ultraljudsundersökning av hjärtat göras. Mitralisvalvprolaps ger sällan symtom och kräver ingen särskild behandling, eller åtgärder vid operationer eller tandingrepp.

Skelett och muskulatur

Låga fotvalv (plattfothet) kan behandlas med skoinlägg.

Övrig behandling

Ljumskbråck korrigeras genom ett operativt ingrepp.

Habilitering

Personer med fragilt X-syndrom behöver habiliterande insatser. Insatserna görs med stöd av ett tvärprofessionellt team som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar. Syftet med de habiliterande insatserna är att personer med funktionsnedsättningar ska få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

Habilitering omfattar utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrar till barn med funktionsnedsättningar får genom habiliteringen information om det samhällsstöd som finns att få och om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i.

Barn som har en intellektuell funktionsnedsättning kan få stöd inom barn- och ungdoms­habiliteringen. Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. En viktig del av habiliteringen är att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd till barnet utifrån barnets funktions­förmåga.

Habiliteringen omfattar även psykologiskt stöd till barn med funktionsnedsättningar, deras föräldrar och syskon. Familjen bör erbjudas psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Barnen och ungdomarna själva bör också vid behov erbjudas fortlöpande psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är kontaktfamilj, stödfamilj, avlösarservice eller korttidsboende. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Vuxna

Vuxna med fragilt X-syndrom behöver fortsatt uppföljning av specialister inom vuxensjukvården.

Många vuxna med syndromet behöver också fortsatta individuellt utformade habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Internationellt pågår flera studier för att hitta läkemedel som kan motverka bristen på FMR1-protein och dess följder för hjärnans signalsystem vid fragilt X.

Ett läkemedel som hämmar receptorn för signalsubstansen glutamat har i djurstudier visat sig ha positiv effekt vid en förändring i FMR1-genen som motsvarar fragilt X. Det har prövats i studier på äldre barn och vuxna med fragilt X-syndrom, men utan någon tydlig effekt. Bristen på proteinet FMR1 påverkar också receptorer för signalsubstansen GABA. Läkemedel som aktiverar dessa receptorer provas nu på vuxna med fragilt X-syndrom.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: fragile X.

Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu, sökord: fragile X.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: fragile X.

Resurser

Kunskap om fragilt X‑syndromet och resurser för diagnostik finns på avdelningarna för barnneurologi och klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Utredningen görs av behandlande läkare i samarbete med specialister inom neurologi och klinisk genetik. Behandlingen koordineras av patientansvarig läkare.

Operationer av medfödda hjärtfel hos barn och unga är nationell högspecialiserad vård och utförs med tillstånd från Socialstyrelsen vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Lund.

Fragilt X‑syndromet ingår i nätverket ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar och/eller intellektuella funktionsnedsättningar.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om fragilt X-syndromet:

Intresseorganisationer

Föreningen Fragile X har som syfte att stötta och informera medlemmar, sprida kunskap om fragilt X-syndromet, och stödja erfarenhetsutbyten och forskning, e‑post information@fragilex.se, fragilex.se.

Landsforeningen for Fragilt X Syndrom i Danmark har som mål är att stötta personer med syndromet och deras anhöriga genom information, rådgivning och erfarenhetsutbyte, e‑post formand@fragiltx.dk, fragiltx.dk.

Foreningen for Fragilt X-syndrom är en intresseorganisation i Norge som vänder sig till personer med tillståndet och deras familjer, e‑post post@frax.no, frax.no.

Fragile X Society i Storbritannien erbjuder information och stöd till personer med fragilt X-syndrom och associerade tillstånd, deras familjer och yrkesverksamma, telefon +44 (0)1371 875 100, e‑post info@fragilex.org.uk, fragilex.org.uk.

Fragile X International (FraXI) är ett nätverk av europeiska organisationer som verkar för kunskapsutbyte och stöd för personer med fragilt X-syndrom och fragilt X-associerade tillstånd, se fraxi.org.

International Fragile X Alliance (IFXA) är en internationell paraplyorganisation för föreningar i hela världen som stödjer personer med fragilt X och deras familjer, se ifxa.net.

National Fragile X Foundation är en organisation i USA som har fokus på opinions­bildning, utbildning, forskning och behandling för alla som lever med fragilt X-syndrom, se fragilex.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: fragile X.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Föreningen Fragile-X verkar för erfarenhetsutbyten mellan medlemmar, yrkesprofessioner och övriga samhället. I samband med sina årsmöten anordnar de rekreations- och utbildningshelger för föräldrar till barn med fragilt X-syndrom. De har också familjeläger på somrarna, se fragilex.se.

Ytterligare information

Bok

Fragile X syndrome. From genetics to targeted treatment, av Rob Willemsen, Frank Kooy (red., 2017). Förlag: Academic Press Inc. ISBN: 9780128044612

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: fragile X
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: FMR1 disorders, fragile X
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: fragile X syndrome.

Litteratur

Allingham-Hawkins DJ, Babul-Hirji R, Chitayat D, Holden JJ, Yang KT, Lee C et al. Fragile X premutation is a significant risk factor for premature ovarian failure: the International Collaborative POF in Fragile X study – preliminary data. Am J Med Genet 1999; 83: 322–325. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc3728646/

Bacalman S, Farzin F, Bourgeois JA, Cogswell J, Goodlin-Jones BL, Gane LW et al. Psychiatric phenotype of the Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) in males: newly described fronto-subcortical dementia. J Clin Psychiatry 2006; 67: 87–94. https://doi.org/10.4088/jcp.v67n0112

Berry-Kravis E, Filipink RA, Frye RE, Golla S, Morris SM, Andrews H et al; Forward Consortium. Seizures in fragile X syndrome: Associations and longitudinal analysis of a large clinic-based cohort. Front Pediatr. 2021; 9: 736255. https://doi.org/10.3389/fped.2021.736255

Budimirovic DB, Protic DD, Delahunty CM, Andrews HF, Choo TH, Xu Q et al; FORWARD Consortium. Sleep problems in fragile X syndrome: Cross-sectional analysis of a large clinic-based cohort. Am J Med Genet A. 2022; 188: 1029–1039. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62601

Choo TH, Xu Q, Budimirovic D, Lozano R, Esler AN, Frye RE et al. Height and BMI in fragile X syndrome: A longitudinal assessment. Obesity (Silver Spring). 2022; 30: 743–750.
https://doi.org/10.1002/oby.23368

Coffee B, Keith K, Albizua I, Malone T, Mowrey J, Sherman SL et al. Incidence of fragile X syndrome by newborn screening for methylated FMR1 DNA. Am J Hum Genet 2009; 85: 503–514. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2009.09.007

Cregenzán-Royo O, Brun-Gasca C, Fornieles-Deu A. Behavior problems and social competence in fragile X syndrome: A systematic review. Genes (Basel). 2022; 13: 280.
https://doi.org/10.3390/genes13020280

Fernandez-Carvajal I, Lopez Posadas B, Pan R, Raske C, Hagerman PJ, Tassone F. Expansion of an FMR1 grey-zone allele to a full mutation in two generations. J Mol Diagn 2009; 11: 306–310. https://doi.org/10.2353/jmoldx.2009.080174

Gildin L, Rauti R, Vardi O, Kuznitsov-Yanovsky L, Maoz BM, Segal M et al. Impaired functional connectivity underlies fragile X syndrome. Int J Mol Sci. 2022; 23: 2048. https://doi.org/10.3390/ijms23042048

Goodlin-Jones BL, Tassone F, Gane LW, Hagerman RJ. Autistic spectrum disorder and the fragile X premutation. J Dev Behav Pediatr 2004; 25: 392–398.
https://doi.org/10.1097/00004703-200412000-00002

Gruber N, Haham LM, Raanani H, Cohen Y, Gabis L, Berkenstadt M et al. Female fragile X premutation carriers are at increased risk for metabolic syndrome from early adulthood. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2022; 32: 1010–1018. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2021.11.018

Hagerman PJ, Hagerman RJ. The Fragile-X premutation: a maturing perspective. Am J Hum Genet 2004; 74: 805–816.
https://doi.org/10.1086/386296

Hagerman RJ, Leavitt BR, Farzin F, Jaquemont S, Greco CM, Brunberg JA et al. Fragile-X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) in females with the FMR1 premutation. Am J Hum Genet 2004; 74: 1051–1056. https://doi.org/10.1086/420700

Hagerman RJ, Hagerman PJ. Fragile X syndrome: Lessons learned and what new treatment avenues are on the horizon. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2022; 62: 365–381. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-052120-090147

Jacquemont S, Farzin F, Hall D, Leehey M, Tassone F, Gane L et al. Aging in individuals with the FMR1 mutation. Am J Ment Retard 2004; 109: 154–164. https://doi.org/10.1352/0895-8017(2004)109%3C154:aiiwtf%3E2.0.co;2

Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey MA, Hall DA, Levine RA, Brunberg JA et al. Penetrance of the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome in a premutation carrier population. JAMA 2004; 291: 460–469. https://doi.org/10.1001/jama.291.4.460

Loesch DZ, Huggins RM, Hagerman RJ. Phenotypic variation and FMRP levels in fragile X. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004; 10: 31–41. https://doi.org/10.1002/mrdd.20006

Lubs HA. A marker X chromosome. Am J Hum Genet 1969; 21: 231–244. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc1706424/

Marlborough M, Welham A, Jones C, Reckless S, Moss J. Autism spectrum disorder in females with fragile X syndrome: a systematic review and meta-analysis of prevalence. J Neurodev Disord. 2021; 13: 28. https://doi.org/10.1186/s11689-021-09362-5

Martin JP, Bell J. A pedigree of mental defect showing sex linkage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1943; 6: 154–157. https://doi.org/10.1136/jnnp.6.3-4.154

Meng L, Kaufmann WE, Frye RE, Ong K, Kaminski JW, Velinov M et al. The association between mosaicism type and cognitive and behavioral functioning among males with fragile X syndrome. Am J Med Genet A. 2022; 188: 858–866. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62594

Mila M, Alvarez-Mora MI, Madrigal I, Rodriguez-Revenga L. Fragile X syndrome: An overview and update of the FMR1 gene. Clin Genet. 2018 Feb; 93: 197–205. https://doi.org/10.1111/cge.13075

Moore CJ, Daly EM, Schmitz N, Tassone F, Tysoe C, Hagerman RJ et al. A neuropsychological investigation of male premutation carriers of fragile X syndrome. Neuropsychologia 2004; 42: 1934–1947. https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2004.05.002

Oostra BA, Chiurazzi P. The fragile X gene and its function. Clin Genet 2001; 69: 399–408. https://doi.org/10.1034/j.1399-0004.2001.600601.x

Orsucci D, Lorenzetti L, Baldinotti F, Rossi A, Vitolo E, Gheri FL et al. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS): A gender perspective. Clin Med. 2022; 11: 1002.
https://doi.org/10.3390/jcm11041002

Owens KM, Terhaar C, Zdrodowski J, Johnson LR, Eveleigh D. Refining reproductive risk for FMR1 premutation carriers in the general obstetric population. Am J Med Genet A. 2022; 188: 1476–1481. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62666

Protic DD, Aishworiya R, Salcedo-Arellano MJ, Tang SJ, Milisavljevic J, Mitrovic F et al. Fragile X syndrome: from molecular aspect to clinical treatment. Int J Mol Sci. 2022; 23: 1935. https://doi.org/10.3390/ijms23041935

Salcedo-Arellano MJ, Hagerman RJ. Recent research in fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Curr Opin Neurobiol. 2022; 72: 155–159. https://doi.org/10.1016/j.conb.2021.11.006

Sullivan K, Hatton D, Hammer J, Sideris J, Hooper S, Ornstein P. ADHD symptoms in children with FXS. Am J Med Genet 2006; 140: 2275–2288. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.31388

Tassanakijpanich N, Hagerman RJ, Worachotekamjorn J. Fragile X premutation and associated health conditions: A review. Clin Genet. 2021; 99: 751–760. https://doi.org/10.1111/cge.13924

Zhang JY, Wu DW, Yang RL, Zhu L, Jiang MY, Wang WJ et al. FMR1 allele frequencies in 51,000 newborns: a large-scale population study in China. World J Pediatr. 2021; 17: 653–658. https://doi.org/10.1007/s12519-021-00473-6

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Vid framtagningen av materialet har även professor Caroline Graff och docent Helena Malmgren medverkat, båda vid Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm.

De senaste revideringarna har gjorts av Britt-Marie Anderlid, docent och överläkare vid Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna i Stockholm.