Rubinstein-Taybis syndrom

Sjukdom/tillstånd

Rubinstein-Taybis syndrom kännetecknas av intellektuell funktionsnedsättning, skelettavvikelser, missbildningar av inre organ, kortväxthet samt speciella utseendedrag. Karaktäristiskt är att tummar och stortår ofta är breda och pekar utåt. Syndromet orsakas av en förändring i en av de gener som reglerar organens utveckling under fostertiden.

Symtomen varierar mycket mellan olika personer med syndromet. Barnen behöver kontakt med flera olika specialister, liksom med ett habiliteringsteam. Alla barn med syndromet behöver få sitt hjärta och sina njurar undersökta, eftersom det är vanligt med missbildningar i dessa organ.

Syndromet beskrevs första gången 1957 av de grekiska ortopederna J P Michail, J Matsoukas och S Theodouru. En mer ingående beskrivning av sju barn gjordes 1963 av den amerikanske läkaren Jack Herbert Rubinstein och den iransk-amerikanske läkaren Hooshang Taybi, som fick ge namn åt syndromet.

Förekomst

Uppskattningsvis har ett till två barn av 100 000 nyfödda Rubinstein-Taybis syndrom. Det innebär att det i Sverige varje år föds ett till två barn med syndromet. Man känner till ett 50-tal personer med syndromet i landet.

Orsak

Orsaken är ofta (hos cirka 60 procent) en förändring (mutation) i genen CREBBP på den korta armen av kromosom 16 (16p13.3). CREBBP är en mall för tillverkningen av (kodar för) ett protein kallat CREB-bindande protein.

Hos cirka 3-8 procent orsakas syndromet i stället av en mutation i genen EP300 på den långa armen av kromosom 22 (22q13). EP300 kodar för proteinet histonacetyltransferas.

Både CREBBP och EP300 reglerar aktiviteten av andra gener som i sin tur styr utvecklingen av flera olika organ under fosterstadiet. Mutationerna i CREBBP eller EP300 gör att de andra genernas reglerande effekt på organutvecklingen mer eller mindre hämmas. Detta leder till de olika avvikelser och funktionsnedsättningar som förekommer vid syndromet.

Hos cirka en tredjedel är den genetiska orsaken fortfarande (2015) okänd.

Ärftlighet

Rubinstein-Taybis syndrom uppstår vanligtvis som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Det går inte att helt utesluta förekomst av germinal mosaicism, det vill säga att någon av föräldrarna har mutationen i en del av sina könsceller men inte i kroppens övriga celler. Man är då inte sjuk själv, men har en förhöjd risk att på nytt få ett barn med syndromet.

Mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Enstaka familjer med en ärftlig form av syndromet förekommer. En av föräldrarna är då bärare av en balanserad kromosomavvikelse eller en submikroskopisk deletion (en mycket liten bit av kromosomen saknas) eller punktmutation i CREBBP eller EP300. Det kan då förekomma flera fall av Rubinstein-Taybis syndrom med varierande symtom inom samma familj.

Symtom

Syndromet kan ge många olika symtom, och symtombilden varierar mycket mellan olika personer med syndromet. Symtomen kan bestå av intellektuell funktionsnedsättning, kortväxthet, skelettavvikelser samt medfött hjärtfel. Speciella ansiktsdrag och olika missbildningar kan också ingå i syndromet.

Ibland misstänks diagnosen redan vid födseln, eftersom barnen ofta har gemensamma utseendedrag med bland annat tjockt hår, nedåtsluttande ögonspringor, markerade ögonbryn och storkbett i pannan i kombination med att tummar och stortår är breda och pekar utåt. Gommen är ofta V-formad, hög och smal.

Sug- och sväljreflexerna hos det lilla barnet är svaga, och i kombination med koordinationssvårigheter i munnen och svalget leder detta ofta till matningssvårigheter, vilket gör att barnet inte ökar i vikt som förväntat. Det förekommer också att den normala ventilmekanismen mellan magsäcken och matstrupen (övre magmunnen) inte fungerar normalt och maginnehåll därför läcker upp i matstrupen (gastroesofageal reflux). Refluxen medför att barnen ofta kräks, men kan också orsaka smärta och inflammation i matstrupen. En del har svår förstoppning, vilket i sin tur kan förvärra refluxen.

Andningssvårigheter och luftvägsinfektioner förekommer ofta. Framför allt under de första levnadsåren kan barnen få infektioner i lungorna, beroende på att de lättare får ner maten i luftstrupen (aspiration). Trånga övre luftvägar i kombination med liten haka, låg muskelspänning och övervikt (för vissa) kan också leda till snarkning med risk för upprepade andningsuppehåll under sömnen (sömnapné). En del av barnen kan också ha sömnstörningar.

Missbildningar

En tredjedel av barnen har någon form av medfödd hjärtmissbildning. Vanligast är en öppning i skiljeväggen mellan hjärtats kamrar (ventrikelseptumdefekt, VSD) eller en kvarstående öppen förbindelse mellan vänstra lungartären och stora kroppspulsådern (ductus arteriosus persistens, PDA) som inte stängts på normalt sätt efter fostertiden. Ibland förekommer en öppning i skiljeväggen mellan hjärtats förmak (förmaksseptumdefekt, ASD), förträngning av kroppspulsådern (coarctatio aortae) eller förträngning av pulmonalisklaffen som finns mellan höger kammare och lungpulsådern (pulmonalisstenos). Ett mer komplicerat och allvarligare hjärtfel som kan förekomma är att vänsterhjärtat är underutvecklat (hypoplastiskt), men det är mycket ovanligt.

Hälften av alla med syndromet har missbildningar i urinvägarna. Det är vanligare hos pojkar med syndromet än hos flickor. Pojkarna kan sakna urinledare eller ha missbildningar i urinröret. Hos en del mynnar urinröret på undersidan av penis (hypospadi). Testiklarna vandrar oftast inte ned i pungen (kryptorkism). Avsaknad av en njure eller en dåligt fungerande njure förekommer, liksom dubblerad njure. Bakåtflöde av urin från urinblåsan upp i urinledarna (vesikoureteral reflux) ger ökad risk för urinvägsinfektioner.

Kotmissbildningar i nacken och trånga förhållanden i bakre skallgropen kan påverka andning eller sväljning på grund av tryck på hjärnstammen.

Hos en del är ryggmärgen fäst längre ner än normalt i ryggmärgskanalen (fjättrad ryggmärg). De flesta får inga problem med detta, men enstaka barn kan få symtom när de växer och ryggmärgen sträcks. Det kan då visa sig som smärta eller påverkan på musklerna i benen. Urinblåsans eller tarmens funktion kan också påverkas.

Avvikelser i skelettet, som kotmissbildningar, sned rygg (skolios) och insjunken bröstkorg (trattbröst), förekommer också.

Tillväxt

Barn med syndromet föds ofta normalstora avseende längd, vikt och huvudomfång, men tillväxten planar snabbt ut. Puberteten kommer i normal tid och slutlängden för män ligger kring 163 cm och för kvinnor kring 151 cm. Många med syndromet utvecklar övervikt. Hos pojkarna sker detta ofta redan före puberteten.

Utveckling

Det blir alltmer uppenbart under de första åren att barnen inte växer eller utvecklas normalt. Motoriskt är barnen ofta sena i sin utveckling, vilket gör att de lär sig sitta, krypa och gå senare än sina jämnåriga. Barn med syndromet börjar i genomsnitt gå vid två till två och ett halvt års ålder. De kan också ha dålig balans, vilket gör att de har en lite klumpig och stel gång och går med benen brett isär. Många har överrörliga leder och slappa ligament, vilket också påverkar den motoriska utvecklingen.

Alla med syndromet har en intellektuell funktionsnedsättning som vanligtvis är medelsvår till svår. Den intellektuella funktionsnedsättningen påverkar också tal- och språkutvecklingen. En del har autistiska drag som visar sig genom att det sociala samspelet inte fungerar och barnen gärna drar sig undan från andra. Överkänslighet för ljud är vanligt. De flesta har också stora koncentrationssvårigheter, nedsatt uthållighet och hyperaktivitet. Impulsivt beteende och humörsvängningar är vanligt, speciellt hos vuxna. Tvångsmässigt beteende kan också förekomma, och kan då ibland vara förknippat med mat.

Käkar och tänder

Käkarna är ofta små och outvecklade och gomvalvet högt och smalt. Tänderna sitter ofta trångt och ibland kan tänder saknas eller finnas i överskott. Enstaka tänder kan ha en annorlunda form på insidan med utbuktningar (talon kusp) som ibland påverkar bettet. Vissa barn har tänder redan när de föds.

Syn

Hos mer än två tredjedelar är ögonen påverkade med till exempel snabba och ofrivilliga ögonrörelser (nystagmus), skelning, brytningsfel, nedhängande ögonlock (ptos), spalter (kolobom) eller trånga tårkanaler. Både grön starr (glaukom) och grå starr (katarakt) finns beskrivet.

Hörsel

En del barn får en lindrig hörselnedsättning till följd av upprepade infektioner i mellanörat.

Hud

Onormalt ökad kroppsbehåring (hirsutism) och tendens att utveckla tjocka upphöjda ärr (keloider) är vanligt. Godartade hudtumörer kan också förekomma.

Övrigt

Till syndromet hör en något ökad risk att utveckla olika tumörer (som meningeom, en hjärntumör hos vuxna) samt leukemi (hos barn).

Det finns också en ökad risk för epilepsi, som kan uppstå när som helst under uppväxten.

Livslängden kan vara förkortad, framför allt för dem med medfödd hjärtmissbildning och för dem med ökad mottaglighet för infektioner.

Det finns ett mycket begränsat antal personer med mutationer i EP300 beskrivna i medicinska artiklar, men allt tyder på att symtomen då är lindrigare än vid mutationer i CREBBP. Till exempel är tummarna breda men inte felvinklade. Det är mindre vanligt med multipla missbildningar och kortväxthet. Graden av intellektuell funktionsnedsättning är lindrig och flera har normal kognitiv utveckling. En godartad hudtumör, pilomatrixom finns beskrivet hos flera personer med mutation i EP300.

Diagnostik

Diagnostiken baserar sig på en kombination av olika symtom, de utseendemässiga särdragen samt breda stortår och tummar.

Hos mer än två tredjedelar av barnen kan diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att få fler barn med syndromet ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Eftersom det inte finns någon botande behandling för själva syndromet, inriktas insatserna på att lindra symtomen. De olika symtomen kan behandlas på olika sätt och åtskilligt kan göras för att stödja och kompensera för funktionsnedsättningarna.

När diagnosen är fastställd behöver barnet och familjen kontakt med många olika specialister, eftersom flera olika organsystem kan vara påverkade. En barnläkare bör samordna utredningar och behandling.

Under spädbarnsperioden bör hjärtat undersökas med ultraljud och EKG. En barnhjärtläkare (barnkardiolog) avgör den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning. En del hjärtfel kan behöva opereras.

Det är också viktigt att undersöka barnens urinvägar och njurar i samråd med en barnkirurg, eftersom anatomiska avvikelser kan innebära en risk för urinvägsinfektioner. Missbildningar i urinvägarna behöver utredas och ibland opereras. Om testiklarna inte vandrat ner i pungen kan detta behöva opereras, vilket då görs innan pojkarna kommit i puberteten, men som regel redan vid 1 till 1,5 års ålder. Hypospadi kan också behöva opereras.

För att de barn som har svårt att suga och äta ska få i sig tillräckligt med näring kan föräldrarna behöva kontakt med ett nutritionsteam, där bland annat logoped och dietist ingår. Dietisten ger också råd om lämplig kost och läkemedelsbehandling vid svår förstoppning, vilket många av barnen har. Reflux behandlas med läkemedel. För en del kan det även bli aktuellt med PEG (”knapp”, perkutan endoskopisk gastrostomi) som är en operativt åstadkommen förbindelse till magsäcken via bukväggen.

En ögonläkare bör undersöka barnet i spädbarnsåldern. Det är viktigt med regelbundna kontroller av ögonen och synfunktionen för att kartlägga ögonförändringar och hur de påverkar synförmågan. Vid skelning kan lappbehandling behövas under en period, vilket innebär att det öga som inte skelar täcks med en lapp för att synen på det skelande ögat ska övas upp.

Vid upprepade infektioner bör barnets immunförsvar utredas. En öronläkare bör undersöka barnet vid upprepade öroninflammationer. Även de som inte har täta öroninflammationer bör regelbundet få hörseln kontrollerad. Om hörselnedsättningen är en följd av att det finns vätska i mellanörat kan ett litet plaströr sättas in i trumhinnan för att leda ut vätskan. Hörselförbättrande åtgärder, som hörapparater, behövs ibland och provas då ut tidigt. Om det finns tecken på försvårad andning, som snarkning eller apnéer, bör andningsregistrering under sömn göras. Ibland kan besvären lindras med en operation för att minska storleken av halsmandlarna (tonsillerna) och körteln bakom näsan (adenoiden).

Ryggen bör undersökas av en barnortoped. Kotpelaren röntgas för att upptäcka halva kotor (ryggkotans ena hälft saknas) eller andra avvikelser. Skolios behandlas med korsett i tidigt skede, men kan ibland behöva opereras.

Både hjärnan och ryggmärgen undersöks med magnetkamera (MR). Barnneurologisk uppföljning behövs under uppväxten. Nytillkomna symtom, som försämrad gång eller påverkan på urinblåsans och tarmens funktion, bedöms i samråd med en neurokirurg. Operation med avfjättring av ryggmärgen kan ibland bli aktuellt. Inför en eventuell skoliosoperation tar man alltid ställning till om det behöver göras en avfjättringsoperation. Vid symtom på tryck i bakre skallgropen kan även en neurokirurgisk operation bli aktuell.

Breda stortår och tummar som pekar utåt kan behöva opereras.

Ett tryck på halsryggmärgen innebär risk för skador i samband med intubation (när ett rör förs ned i luftstrupen för att få fri luftväg under operationen). Intubationen kan vara komplicerad att genomföra, eftersom struphuvudet lätt faller ihop. Personer med syndromet kan därför behöva intuberas tidigare och ha kvar tuben längre än andra.

Många barn med syndromet har svårt att medverka vid tandvård och tandborstning, vilket gör den förebyggande tandvården extra viktig. Omsorgsfull inskolning till tandbehandling bör ske hos en specialist i barntandvården. Ofta behövs också tandregleringsbehandling.

Habiliteringsinsatser

Barn med syndromet behöver habiliteringsinsatser. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Föräldrar, syskon och andra närstående får också stöd.

Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk.

Förmågan att kommunicera varierar hos barn med syndromet, men många behöver tidiga insatser för att stimulera språkutveckling och kommunikation. Alternativ och kompletterande kommunikation (AKK, ett samlingsnamn för kommunikation som inte bygger på tal) bör erbjudas tidigt. Förutom föräldrarna behöver andra personer runt barnet stöd i att använda sig av olika AKK-former för att öka barnets möjligheter till kommunikation.

Motorisk stimulans och rörelseträning i olika former behövs för att ge barnet förutsättningar att klara vardagliga aktiviteter utifrån sina förutsättningar.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Personlig assistans kan ges till den som på grund av stora och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättning. Avlösning, en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är andra exempel på stödinsatser.

Vuxna

Personer i vuxen ålder med Rubinstein-Taybis syndrom behöver fortsatta kontakter med ett vuxenhabiliteringsteam, liksom med olika specialister. Fortsatt kontakt med specialisttandläkare behövs också. Det finns även fortsatt behov av stöd i det dagliga livet. Exempel på sådant stöd är bostad med särskild service, personlig assistans och daglig verksamhet.

Forskning

Vid Karolinska institutet har en forskningsstudie över 17 barn med syndromet nyligen publicerats. 

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: rubinstein-taybi syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: rubinstein-taybi syndrome.

Resurser

Centrum för sällsynta diagnoser Uppsala - Örebro, Akademiska barnsjukhuset, Uppsala, tel 018-611 11 34, e-post sallsyntadiagnoser@akademiska.se.

Centrum för sällsynta diagnoser Karolinska, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08-123 756 26 eller 08-123 761 48, e-post eva.ekblom@karolinska.se.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Rubinstein-Taybis syndrom.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: rubinstein-taybi syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Dokumentationer från Ågrenska är bearbetade sammanställningar av föreläsningarna vid familje- och vuxenvistelser på Ågrenska. De går att ladda ner på www.agrenska.se samt beställa på tel 031-750 91 00 eller e-post agrenska@agrenska.se. 
Rubinstein-Taybis syndrom, familjevistelse (2015), dokumentation nr 500.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.omim.org
Sökord: rubinstein-taybi syndrome

GeneReviews (University of Washington) 
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
Sökord: rubinstein-taybi syndrome

Orphanet, europeisk databas 
www.orpha.net 
Sökord: rubinstein-taybi syndrome

Litteratur

Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Inheritance and variable expression in Rubinstein-Taybi syndrome. Am J Med Genet 2010; 152A: 2254-2261.

Bartsch O, Labonte J, Albrecht B, Wieczorek D, Lechno S, Zechner U et al. Two patients with EP300 mutations and facial dysmorphism different from the classic Rubinstein-Taybi syndrome. Am J Med Genet 2010; 152A: 181-184.

Beets L, Rodríguez-Fonseca C, Hennekam RC. Growth charts for individuals with Rubinstein-Taybi syndrome. Am J Med Genet A 2014; 164A: 2300-2309.

Berry AC. Rubinstein-Taybi syndrome. J Med Genet 1987; 24: 562-566.

Breuning MH, Dauwerse HG, Fugazza G, Saris JJ, Spruit L, Wijnen H et al. Rubinstein-Taybi syndrome caused by submicroscopic deletions within 16p13.3. Am J Hum Genet 1993; 52: 249-254.

Cantani A, Gagliesi D. Rubinstein-Taybi syndrome. Review of 732 cases and analysis of the typical traits. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1998; 2: 81-87.

Coupry I, Roudaut C, Stef M, Delrue M-A, Marche M, Burgelin I et al. Molecular analysis of the CBP gene in 60 patients with Rubinstein-Taybi syndrome. J Med Genet 2002; 39: 415-421.

Galéra C, Taupiac E, Fraisse S, Naudion S, Toussaint E, Rooryck-Thambo C et al. Socio-behavioral characteristics of children with Rubinstein-Taybi syndrome. J Autism Dev Disorder 2009; 39: 1252-1260.

Hellings JA, Hossain S, Martin JK, Baratang RR. Psychopathology, GABA, and the Rubinstein-Taybi syndrome: A review and case study. Am J Med Genet 2002; 114: 190-195.

Hennekam RC, Tialnus M, Hamel BC, Voshart-van Heeren H, Mariman EC, van Beersum SE et al. Deletion at chromosome 16p13.3 as a cause of Rubinstein-Taybi syndrome: clinical aspects. Am J Hum Genet 1993; 52: 255-262.

Marangi G, Leuzzi V, Orteschi D, Grimaldi ME, Lecce R, Neri G et al. Duplication of the Rubinstein-Taybi region on 16p13.3 is associated with a distinctive phenotype. Am J Med Genet A 2008; 146: 2313-2317.

Marzuillo P, Grandone A, Luongo C, Cantelmi G, Polito C, Del Giudice EM et al. Brain magnetic resonance in the routine management of Rubinstein-Taybi syndrome (RTS) can prevent life-threatening events and neurological deficits. Am J Med Genet A 2014; 164A: 2129-2132.

Petrij F, Dauwerse HG, Blough RI, Giles RH, van der Smagt JJ, Wallerstein R et al. Diagnostic analysis of the Rubinstein-Taybi syndrome: five cosmids should be used for microdeletion detection and low number of protein truncating mutations. J Med Genet 2000; 37: 168-176.

Roelfsema JH, White SJ, Ariyurek Y, Bartholdi D, Niedrist D, Papadia F et al. Genetic heterogeneity in Rubinstein-Taybi syndrome: mutations in both the CBP and EP300 genes cause disease. Am J Hum Genet 2005; 76: 572-580.

Rubinstein JH, Taybi H. Broad thumbs and toes and facial abnormalities. A possible mental retardation syndrome. Am J Dis Child 1963; 105: 588.

Taine L, Goizet C, Wen ZQ, Petrij F, Breuning MH, Ayme S et al. Submicroscopic deletion of chromosome 16p13.3 in patients with Rubinstein-Taybi syndrome. Am J Med Genet 1998; 78: 267-270.

Wallerstein R, Anderson CE, Hay B, Gupta P, Gibas L, Ansari K et al. Submicroscopic deletions at 16p13.3 in Rubinstein-Taybi syndrome: frequency and clinical manifestations in a North American population. J Med Genet 1997; 34: 203-206.

Wincent J, Luthman A, van Belzen M, Albert J, Nordgren A, Anderlid B-M. CREBBP- and EP300 mutational spectrum and clinical presentations in a cohort of Swedish patients with Rubinstein-Taybi syndrome. Molecular genetics & genomic medicine 2015.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Det ursprungliga medicinska underlaget skrevs av professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Revideringen av materialet har gjorts av professor Ann Nordgren, Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.