Primär mikrocefali och Seckels syndrom

Sjukdom/tillstånd

Mikrocefali betyder litet huvud (från grekiskans mikros = liten och cefale = huvud). Det är ett tillstånd som förekommer vid ett stort antal olika ärftliga sjukdomar och syndrom. Anledningen till att huvudet blir litet är att hjärnans tillväxt störs under fosterlivet och de första levnadsåren. Att hjärnan inte växer och utvecklas som den ska leder till intellektuell funktionsnedsättning.

Den form av mikrocefali som kallas primär mikrocefali (MCPH) kännetecknas av ett mycket litet huvud och intellektuell funktionsnedsättning. Begreppet primär syftar på att tillståndet är medfött och har en genetisk orsak. Primär mikrocefali i kombination med uttalad kortväxthet brukar benämnas Seckels syndrom.

Andra former av mikrocefali kan förekomma i samband med syndrom som även påverkar andra delar av kroppen. Det finns också former av mikrocefali som inte påverkar den kognitiva utvecklingen. Dessa former behandlas inte i denna text.

Det finns ingen behandling som botar primär mikrocefali och Seckels syndrom. Personer med tillstånden behöver habiliterande insatser. En del behöver olika hjälpmedel och anpassningar, och de flesta barn behöver den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Tillståndet primär mikrocefali har länge varit känt, och den genetiska kunskapen om tillståndet har ökat under de senaste decennierna. Seckels syndrom beskrevs först av den tysk-amerikanska läkaren Helmut PG Seckel år 1960. Syndromet har också kallats för Harpers syndrom efter läkaren Rita G Harper som år 1967 visade att tillståndet är ärftligt.

Förekomst

I Skandinavien föds uppskattningsvis färre än ett barn per 100 000 med primär mikrocefali. Det innebär att det i Sverige föds ungefär ett barn varje år med primär mikrocefali. Förekomsten av Seckels syndrom är okänd, men ett hundratal barn har beskrivits i internationell medicinsk litteratur.

Orsak

Primär mikrocefali uppstår vanligen till följd av sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i någon av flera olika gener med betydelse för hjärnans utveckling. Många av generna som har kopplats till tillståndet utgör mallar för tillverkningen av (kodar för) proteiner som är viktiga för hjärncellernas delning och därmed hjärnans utveckling och tillväxt.

Vid Seckels syndrom är orsaken sjukdomsorsakande varianter i någon av flera gener som även har betydelse för tillväxten utanför hjärnan.

En del gener kan kopplas till både primär mikrocefali och Seckels syndrom eftersom indelningen i diagnoserna baseras på symtom och inte på de underliggande mekanismerna. Det innebär att sjukdomsorsakande varianter i vissa gener kan leda till primär mikrocefali hos en del individer och till Seckels syndrom hos andra. Både mikrocefali och viss kortväxthet kan också förekomma utan att kriterierna för diagnosen Seckels syndrom uppfylls. Primär mikrocefali och Seckels syndrom kan betraktas som diagnoser inom samma spektrum där den underliggande genetiska orsaken varierar och har betydelse för vilka symtom som uppstår.

Hittills (2026) har sjukdomsorsakande varianter i 30 olika gener med koppling till primär mikrocefali lokaliserats. För 10 av dessa har endast enstaka personer med genvarianten rapporterats och sjukdomskopplingen kan därför inte betraktas som säkert fastställd. Primär mikrocefali brukar delas in i olika former med beteckningarna MCPH och ett nummer beroende på den underliggande genetiska orsaken.

Sjukdomsorsakande varianter i två av generna har visat sig kunna ge upphov till antingen primär mikrocefali eller Seckels syndrom.

Genvarianter i ytterligare sju gener har kopplats till Seckels syndrom. För tre av dessa är sjukdomskopplingen ännu inte säkert fastställd. De nio formerna av Seckels syndrom betecknas med SCKL och ett nummer beroende på den genetiska orsaken.

Ungefär 30–50 procent av alla med primär mikrocefali har en sjukdomsorsakande variant i genen ASPM (MCPH5). Hos knappt 10 procent finns en sjukdomsorsakande variant i MCPH1 (MCPH1), och hos ungefär lika många är orsaken en genvariant i WDR62 (MCPH2). Sjukdomsorsakande varianter i övriga gener är ytterst sällsynta.

Ärftlighet

Primär mikrocefali och Seckels syndrom nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianterna i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då syndromet. Sannolikheten att barnet får en sjukdoms­orsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får syndromet eller blir bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är 25 procent.

Personer med syndromet brukar själva inte få barn.

Autosomal recessiv nedärvning.

Vid autosomalt recessivt nedärvda tillstånd förekommer det att den ena av de sjukdomsorsakande genvarianterna har uppkommit som en nyuppkommen variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Den andra föräldern är frisk anlagsbärare. Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med syndromet uppskattas då till mindre än 1 procent.

Symtom

Personer med primär mikrocefali har ett huvud som är mindre än förväntat, och ett ansikte som är stort i förhållande till huvudet. Huvudet är litet redan vid födseln. Skallbenet kan vara förtjockat, men skallens sömmar (suturer) är normala.

Hjärna

Hjärnan är liten och storhjärnan är underutvecklad. Antalet vindlingar och fåror är färre än normalt. Vindlingarna och fårorna är för det mesta också underutvecklade samt har en avvikande form. Nervcellerna i hjärnan är färre till antalet och har ofta ett avvikande utseende. Hjärnans vätskefyllda hålrum (ventriklarna) kan vara förstorade. Det är vanligt att hjärnbalken (corpus callosum), som förbinder höger och vänster hjärnhalva, är underutvecklad eller saknas. Lillhjärnan är vanligtvis inte påverkad.

Utveckling

Störningen av hjärnans tillväxt och utveckling medför en intellektuell funktionsnedsättning som vanligen är lindrig eller medelsvår, samt påverkar språk-, motorik- och kommunikationsutvecklingen. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet och förekomst av epilepsi.

En del barn har en lindrigt ökad muskelspänning (spasticitet) eller koordinationssvårigheter (ataxi).

En del barn har ett avvikande beteende som kan omfatta koncentrationssvårigheter, hyperaktivitet, aggressivitet, självskadebeteende och sömnstörningar.

Utseendemässiga drag

Många personer med primär mikrocefali och Seckels syndrom har gemensamma utseendemässiga drag med smal och markant bakåtsluttande panna och liten haka. Eftersom huvudet är litet ser öronen förhållandevis stora ut.

Ortopediska avvikelser

Vid Seckels syndrom kan olika skelettavvikelser förekomma, exempelvis sned rygg (skolios), höftleder som går ur led (luxation), krökt lillfinger (klinodaktyli) eller avsaknad av ett revbenspar.

Det är vanligt att barn med primär mikrocefali är kortväxta. Om barnets längd vid födelsen underskrider genomsnittslängden för nyfödda med fyra kanaler på en tillväxtkurva (fyra standardavvikelser, -4 SD) kan diagnosen Seckels syndrom ställas. Kortväxthet vid Seckels syndrom kan variera från medelvärdet -4 SD ner till medelvärdet -12 SD. Detta skulle i Sverige motsvara en ungefärlig slutlängd mellan cirka 145 centimeter och 95 centimeter för kvinnor, respektive cirka 150 centimeter och 95 centimeter för män.

Övrigt

Epilepsi kan förekomma.

En del barn skelar (strabism).

En del har avvikelser i tänder och munhåla som emaljförändringar och/eller trång gom.

Prognos

Livslängden kan vara kortare än förväntat för personer med primär mikrocefali eller Seckels syndrom, men det finns stora individuella skillnader.

Diagnostik

Primär mikrocefali kan misstänkas vid en kombination av litet huvud, intellektuell funktionsnedsättning, avvikelser vid undersökning av hjärnan med magnetkamera samt karaktäristiska utseendemässiga drag. Innan diagnosen ställs måste andra möjliga orsaker till mikrocefali uteslutas.

Diagnosen kan i många fall bekräftas med DNA-analys.

I samband med att en genetisk diagnos ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Andra orsaker till mikrocefali

Sekundär mikrocefali kan orsakas av en infektion hos fostret som skadar fostrets hjärna tidigt under graviditeten. Infektionen kan vara orsakad av exempelvis cytomegalovirus (CMV, HHV-5), Toxoplasma gondi (en sorts parasit) eller röda hund-virus (rubellavirus). Andra orsaker till mikrocefali kan vara kraftig röntgenstrålning under de första två tredjedelarna av graviditeten, eller att fostret har utsatts för stora mängder alkohol eller andra hjärnskadande kemiska ämnen. Mikrocefali kan också uppkomma under den senare delen av graviditeten, under förlossningen eller under tidig spädbarnsålder. Orsaken kan då vara en hjärnskada på grund av olika infektioner, förlossningsskada, syrebrist eller ämnesomsättningsstörning antingen hos fostret/barnet eller modern. Mikrocefali kan också orsakas av en fortskridande hjärnsjukdom.

Det finns ett hundratal medfödda, vanligen ärftliga, syndrom som medför störningar i hjärnans utveckling och kan leda till mikrocefali. Exempel på sådana sjukdomar och syndrom är Cornelia de Langes syndrom, Rubinstein-Taybis syndrom, Smith-Lemli-Opitz syndrom och flera kromosomavvikelser. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om bland annat följande tillstånd:

• Cornelia de Langes syndrom
• Kromosomavvikelser, en översikt
• Rubinstein-Taybis syndrom
• Smith-Lemli-Opitz syndrom

Mikrocefali kan också uppstå om skallbenens sömmar sluts för tidigt (prematur synostos).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar primär mikrocefali och Seckels syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

Missbildningar och symtom behandlas av specialister inom flera olika områden där habilitering ingår. Det är viktigt att insatserna för utredning, behandling, uppföljning och habilitering samordnas, gärna av en barnläkare. I vuxen ålder behövs fortsatta habiliterande insatser.

Ögonen och synfunktionen bör undersökas i ett tidigt skede. Skelning kan behandlas genom att det öga som har bäst syn täcks med en lapp så att synen på det andra ögat kan tränas upp.

Epilepsi behandlas med anfallsförebyggande läkemedel.

Vid skolios och andra skelettavvikelser görs en bedömning av en barnortoped som avgör den fortsatta uppföljningen och eventuell behandling. Skolios kan behandlas med korsett men ibland behövs operation.

Barnen bör tidigt få kontakt med tandvården för bedömning samt förebyggande vård och information om munhälsa. Det är viktigt med förstärkt förebyggande tandvård. Avvikelser i tand- och bettutvecklingen utreds, bedöms och behandlas av specialisttandvården.

Habilitering

Personer med primär mikrocefali eller Seckels syndrom behöver habiliterande insatser. Habilitering är en tvärprofessionell specialistenhet för personer med medfödda eller tidigt förvärvade funktionsnedsättningar. De habiliterande insatserna ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området, och kan omfatta utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. Syftet är att personer med funktionsnedsättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

En viktig del av habiliteringen är att förmedla information och kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd till barnet utifrån barnets funktionsförmåga.

Barn med rörelsenedsättning behöver stöd att träna upp, utveckla och sedan behålla sin rörelseförmåga. Olika hjälpmedel och anpassningar kan underlätta vardagslivet. Det kan exempelvis vara sänkta ledstänger, dörrhandtag och ljuskontakter samt pallar vid handfat. Föräldrar till barn med funktionsnedsättningar får genom habiliteringen information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i.

Habiliteringsteamet kan ge råd till förskola och skola om stöd och anpassningar i miljön som gör det möjligt för kortväxta barn att självständigt delta i olika aktiviteter. Exempel på sådana anpassningar är dörröppnare, lågt placerade klädhängare och stol med fotstöd. 

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med syndromet varierar. För de som har svårt att göra sig förstådda kan oron öka och beteendet påverkas negativt. Det är angeläget att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Förutom föräldrarna behöver andra personer runt barnet stöd i att använda sig av olika alternativa kommunikationsvägar.

De flesta barn med syndromet behöver den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Habilitering omfattar psykologiskt stöd till barn och unga med funktionsnedsättningar, deras föräldrar och syskon. Kontakt med andra familjer i liknande situation är ofta värdefullt.

Vuxna

Personer i vuxen ålder med primär mikrocefali behöver fortsatta individuellt utformade habiliteringsinsatser. I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet för personer med funktionsnedsättningar och deras närstående. Exempel på insatser är avlösarservice i hemmet, korttidsboende, kontaktfamilj och i vissa fall personlig assistans.

Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Forskning

Forskning om primär mikrocefali och Seckels syndrom bedrivs internationellt exempelvis vid Université de Paris, Frankrike, där bland annat genetiska orsakssamband studeras.

Resurser

Utredningen görs av behandlande läkare i samarbete med specialister inom klinisk genetik. Behandlingen koordineras av patientansvarig läkare.

Primär mikrocefali ingår i nätverket ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar och/eller intellektuell funktionsnedsättning och i nätverket ERN-EYE för sällsynta ögonsjukdomar. Seckels syndrom ingår också i nätverket ERN BOND för sällsynta skelettsjukdomar.

• ern-ithaca.eu
• ern-eye.eu
• ernbond.eu

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om primär mikrocefali och Seckels syndrom. De ersätter dock inte ordinarie vårdgivare.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Tryckt material

Övrigt

Litteratur

Barbelanne M, Tsang WY. Molecular and cellular basis of autosomal recessive primary microcephaly. Biomed Res Int 2014; 2014: 547986. https://doi.org/10.1155/2014/547986

Bolat H, Sağer SG, Türkyılmaz A, Çebi AH, Akın Y, Onay H et al. Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH) and novel pathogenic variants in ASPM and WDR62 genes. Mol Syndromol 2022; 13: 363–369. https://doi.org/10.1159/000524391

Bond J, Scott S, Hampshire DJ, Springell K, Corry P, Abramowicz MJ et al. Protein truncating mutations in ASPM cause variable reduction in brain size. Am J Hum Genet 2003; 73: 1170–1177. https://doi.org/10.1086/379085

Caraffi SG, Pollazzon M, Farooq M, Fatima A, Larsen LA, Zuntini R et al. MCPH1: A novel case report and a review of the literature. Genes (Basel) 2022; 13: 634. https://doi.org/10.3390/genes13040634

Cowie V. The genetics and sub-classification of microcephaly. J Ment Defic Res 1960; 4: 42–47. https://doi.org/10.1111/j.1365-2788.1960.tb00751.x

Duerinckx S, Désir J, Perazzolo C, Badoer C, Jacquemin V, Soblet J et al. Phenotypes and genotypes in non-consanguineous and consanguineous primary microcephaly: High incidence of epilepsy. Mol Genet Genomic Med 2021; 9: e1768. https://doi.org/10.1002/mgg3.1768

Farcy S, Hachour H, Bahi-Buisson N, Passemard S. Genetic primary microcephalies: When centrosome dysfunction dictates brain and body size. Cells 2023; 12: 1807. https://doi.org/10.3390/cells12131807

Gilmore EC, Walsh CA. Genetic causes of microcepahly and lessons for development. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2013; 2: 461–478. https://doi.org/10.1002/wdev.89

Jackson AP, Eastwood H, Bell SM, Adu J, Toomes C, Carr IM et al. Identification of microcephalin, a protein implicated in determining the size of the human brain. Am J Hum Genet 2002; 71: 136–142. https://doi.org/10.1086/341283

Jayaraman D, Bae BI, Walsh CA. The genetics of primary microcephaly. Annu Rev Genomics Hum Genet 2018; 19: 177–200. https://doi.org/10.1146/annurev-genom-083117-021441

Jean F, Stuart A, Tarailo-Graovac M. Dissecting the genetic and etiological causes of primary microcephaly. Front Neurol 2020; 11: 570830. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.570830

Kurmanavicius J, Wright EM, Royston P, Wisser J, Huch R, Huch A et al. Fetal ultrasound biometry: 1. Head reference values. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 126–135. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1999.tb08212.x

Létard P, Drunat S, Vial Y, Duerinckx S, Ernault A, Amram D et al. Autosomal recessive primary microcephaly due to ASPM mutations: An update. Hum Mutat 2018; 39: 319–332. https://doi.org/10.1002/humu.23381

Pekkola Pacheco N, Pettersson M, Lindstrand A, Grigelioniene G. Expanding the phenotype of Seckel syndrome associated with biallelic loss-of-function variants in CEP63. Am J Med Genet A 2023; 191: 1929–1934. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.63200

Pulvers JN, Journiac N, Arai Y, Nardelli J. MCPH1: a window into brain development and evolution. Front Cell Neurosci 2015; 9: 92. https://doi.org/10.3389/fncel.2015.00092

Quasi QH, Reed TE. A problem in diagnosis of primary versus secondary microcephaly. Clin Genet 1973; 4: 46–52. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.1973.tb01121.x

Ruaud L, Drunat S, Elmaleh-Bergès M, Ernault A, Guilmin Crepon S; MCPH Consortium; El Ghouzzi V, Auvin S, Verloes A, Passemard S. Neurological outcome in WDR62 primary microcephaly. Dev Med Child Neurol 2022; 64: 509–517. https://doi.org/10.1111/dmcn.15060

Siskos N, Stylianopoulou E, Skavdis G, Grigoriou ME. Molecular genetics of microcephaly primary hereditary: An overview. Brain Sci 2021; 11: 581. https://doi.org/10.3390/brainsci11050581

Tatiya N, Kesri R, Ukey A. Seckel dwarfism – A rare autosomal recessive inherited syndrome: A case report. Int J Clin Pediatr Dent 2024; 17: 211–215. https://doi.org/10.5005/jp-journals-10005-2765

Tolmie JL, McNay M, Stephenson JB, Doyle D, Connor JM. Microcephaly: Genetic counselling and antenatal diagnosis after the birth of an affected child. Am J Med Genet 1987; 27: 583–594. https://doi.org/10.1002/ajmg.1320270311

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Det ursprungliga medicinska underlaget skrevs av professor Karl-Henrik Gustavson, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Revideringar av materialet har gjorts av professor Elisabeth Syk Lundberg, Karolinska universitetssjukhuset i Solna.

Den senaste revideringen är gjord av med dr Annie Pedersén, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.