Kraniofrontonasalt syndrom

Sjukdom/tillstånd

Kraniofrontonasalt syndrom är ett medfött tillstånd som kännetecknas av ett annorlunda ansikte och en avvikande huvudform. Avvikelserna beror på en genetisk förändring som påverkar utveckling och tillväxt av strukturer i mitten av ansiktet. Syndromets namn syftar på att det framför allt är skallen (kranio-), ansiktet (fronto-) och näsan (nasal) som påverkas.

Flickor med syndromet har ögon som sitter brett isär (hypertelorism), en breddning av ansiktets och pannans mittlinje (ansiktsspalt) och en bred, kort näsa. Hos de allra flesta har också en eller flera av skallbenens sömmar (suturer) slutits redan under fosterutvecklingen (kraniosynostos). Det leder till en avvikande skallform. De flesta har uttalad ansiktsasymmetri, det vill säga att ansiktets högra och vänstra sida skiljer sig åt. Tvådelad nästipp förekommer också.

Ögonen kan sitta på olika höjd, och ögonsymtom som skelning och brytningsfel är vanligt. En del har hörselnedsättning. Även skelettavvikelser i till exempel fingrar och tår, rygg, bröstkorg och nyckelben förekommer.

Flickor och kvinnor med kraniofrontonasalt syndrom får mer uttalade symtom än pojkar och män. Pojkar med syndromet får sällan diagnosen fastställd och behöver nästan aldrig behandling eftersom symtomen är lindriga.

Flickor med syndromet behöver vanligen gå igenom ett antal operationer från barndomen upp till vuxen ålder. Behandlingen planeras utifrån varje persons behov, med hänsyn bland annat till hur skelettet växer. Omfattande operationer kan vara en påfrestning både för den som har syndromet och för de närstående. Psykologiskt stöd är viktigt.

Syndromet beskrevs första gången år 1979 av den amerikanska patologen och genetikern Michael Cohen. Den kirurgiska behandlingen hade beskrivits tidigare, år 1967, av den franska plastikkirurgen Paul Tessier. Den genetiska orsaken kartlades år 2004 av två oberoende forskargrupper.

Kraniofrontonasalt syndrom tillhör gruppen kraniofaciala missbildningssyndrom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om andra tillstånd i samma sjukdomsgrupp:

• Aperts syndrom
• Crouzons syndrom
• Kraniofacial mikrosomi
• Pfeiffers syndrom
• Saethre-Chotzens syndrom
• Treacher Collins syndrom.

Förekomst

Den exakta förekomsten av kraniofrontonasalt syndrom är okänd. Färre än 1 per 100 000 födda barn uppskattas ha tillståndet, och syndromet förekommer världen över. I vetenskaplig litteratur har fler än 115 personer med den sjukdomsorsakande genvarianten och kraniofrontonasalt syndrom beskrivits hittills (2026).

I Sverige känner man till ett fåtal personer med syndromet.

Orsak

Kraniofrontonasalt syndrom uppstår till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen EFNB1, som finns på den långa armen av X-kromosomen (Xq13.1).

EFNB1 har stor betydelse för fostrets utveckling. Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet ephrin B1, som är en ligand. Ligander är proteiner som binder till specifika mottagare (receptorer) på celler. Ephrin B1 binder till Eph-tyrosinkinasreceptorer.

Ephrin B1 påverkar kommunikationen mellan celler och bidrar till att celltyper med olika funktioner utvecklas och lokaliseras korrekt (celldifferentiering). Proteinet bidrar också till att det bildas tydliga gränser mellan olika vävnader i skallen och ansiktet. Ephrin B1 är därmed viktigt för skallens och ansiktets utveckling under den tidiga fosterutvecklingen (embryonalutvecklingen), och har särskilt stor betydelse för utvecklingen av strukturer i mitten av ansiktet. Även hjärnans utveckling påverkas av proteinet.

Sjukdomsorsakande varianter som medför kraniofrontonasalt syndrom leder till att det bildas för lite ephrin B1 (loss of function) i påverkade celler, på grund av inaktivering av genen EFNB1. Genvarianten uttrycks hos flickor endast i en del av kroppens celler, se Ärftlighet. Det medför att mängden ephrin B1 skiljer sig åt mellan olika celler, vilket påverkar deras funktion. Därmed störs den tidiga utvecklingen av olika vävnader under fosterstadiet, exempelvis ben, brosk och ibland nervceller. Vid kraniofrontonasalt syndrom leder en total avsaknad av fungerande protein paradoxalt nog till lindrigare symtom, eftersom tillståndet orsakas av avvikelser i kommunikationen mellan celler, snarare än avvikelser i enskilda celler. Detta tros kunna förklara varför flickor får allvarligare symtom än pojkar.

Ögon som sitter brett isär (hypertelorism) vid kraniofrontonasalt syndrom orsakas av avvikelser i celldifferentieringen och bildandet av gränser mellan olika vävnader i ansiktets mittlinje. Det leder till en breddning av näsan och mellanansiktet, och en ökning av avståndet mellan ögonen.

Förflyttningen (migrationen) av neurallistens celler påverkas också av den ojämna mängden ephrin B1-protein. Neurallisten är en struktur som uppstår när embryot bara är några dagar gammalt. Den viker ihop sig till ett rör från vilket hjärnan, nerverna och andra viktiga strukturer bildas tidigt under fosterutvecklingen. Vid kraniofrontonasalt syndrom påverkas framför allt migrationen av celler som normalt bidrar till att bilda strukturer i mitten av ansiktet. Förändringen medför att vävnaderna breder ut sig åt sidorna i stället för att samlas i mitten.

Att ephrin B1 på ett felaktigt sätt reglerar celldifferentieringen och avgränsningen av vävnader förklarar sannolikt också förekomsten av för tidig slutning av skallens sömmar (kraniosynostos) vid syndromet. En teori är att cellerna hamnar fel och börjar utveckla benvävnad för tidigt. Vid kraniofrontonasalt syndrom sluts en eller båda sidor av den koronala suturen i förtid, se Symtom. Orsaken till att just den koronala suturen påverkas är inte känd, men sannolikt beror det på att den är belägen i gränsen mellan cellpopulationer av olika embryonalt ursprung. Frontalbenet (pannbenet, os frontale) utvecklas från neurallisten, medan parietalbenet (os parietale) mitt på skallen utvecklas från mesodermet. Mesodermet är en annan av de cellstrukturer som bildas under den tidiga fosterutvecklingen.

Ärftlighet

Kraniofrontonasalt syndrom orsakas av en sjukdomsorsakande genvariant (mutation) i en gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. X-kromosombundet ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män, men kraniofrontonasalt syndrom kan uppkomma hos både flickor och pojkar. Flickor får dock allvarligare symtom, vilket är mycket ovanligt vid X-kromosombundna tillstånd.

Flickor har två X-kromosomer. Hos alla flickor stängs den ena X-kromosomen i varje cell av (inaktiveras). Inaktiveringen sker slumpmässigt tidigt under fosterutvecklingen. Det innebär att den ena X-kromosomen är aktiv i ungefär hälften av kroppens celler och den andra är aktiv i de övriga cellerna. Genvarianten vid kraniofrontonasalt syndrom uttrycks till följd av X-inaktivering endast i en del av kroppens celler (funktionell mosaicism) hos flickor. Ibland kan inaktiveringen av X-kromosomerna vara skev och medföra att en högre eller lägre andel normala X-kromosomer är aktiva, vilket förklarar den varierande svårighetsgraden bland flickor med syndromet.

Foster av manligt kön har bara en X-kromosom. Hos manliga bärare av genvarianten uttrycks därmed samma gen i alla celler. De pojkar som får den sjukdomsorsakande genvarianten saknar helt ett fungerande protein och får därmed lindrigare symtom, se Orsak.

För en kvinna med syndromet är sannolikheten 50 procent att föra syndromet vidare till sina barn. En man med ett X-kromosombundet ärftligt syndrom kan inte överföra det till sina söner, men alla döttrar får den sjukdomsorsakande genvarianten och får därmed kraniofrontonasalt syndrom.

Symtomens svårighetsgrad varierar vid kraniofrontonasalt syndrom, men detta påverkar inte nedärvningsmönstret. Det innebär att en kvinna som bär på genvarianten och själv har mycket få symtom kan få en dotter med svåra missbildningar, trots att det är samma sjukdomsorsakande variant som har nedärvts från mor till dotter.

Kraniofrontonasalt syndrom kan också uppstå till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med kraniofrontonasalt syndrom uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig, och kan föras vidare till nästa generation med X-kromosombundet nedärvningsmönster.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas finns en separat text om olika nedärvningsmönster, med generell information om X-kromosombunden nedärvning.

Ärftlighetsmönster, en översikt

Symtom

Hos flickor brukar symtomen på kraniofrontonasalt syndrom märkas vid födseln. Pojkar har vanligen lindriga eller inga symtom, och det är ovanligt att pojkar har tecken på syndromet vid födseln.

Svårighetsgraden hos flickor med syndromet varierar från mindre utseendemässiga förändringar till påtagliga avvikelser i framför allt huvud, ansikte och ögon.

Huvud och ansikte

Huvudformen och ansiktet hos barn med kraniofrontonasalt syndrom påverkas av hypertelorism, ansiktsspalt, avvikande näsa och för tidig slutning av skallbenens sömmar (kraniosynostos).

Både pojkar och flickor med kraniofrontonasalt syndrom har ögon som sitter brett isär (hypertelorism). Graden av hypertelorism varierar mellan olika individer, men är betydligt mer uttalad hos flickor. Hypertelorism kan vara lindrig, måttlig eller uttalad och delas in i tre kategorier baserat på avståndet mellan ögonhålorna. Ett uttalat avstånd kan påverka ögonens utveckling och funktion. Hos en del personer kan ögonen också vara på olika höjd (orbital dystopi).

Flickor har också en breddning av ansiktet och pannans mittlinje (ansiktsspalt). Ansiktsspalter betecknas enligt en klassifikation som kallas Tessier-klassifikation, döpt efter den plastikkirurg som utvecklade behandlingsmetoder för ansiktsspalter och hypertelorism. Den ansiktsspalt som förekommer hos flickor med kraniofrontonasalt syndrom klassificeras Tessier 0–14.

Näsan kan ha en avvikande form, vanligen med en bred näsrot. En del har en tvådelad (bifid) nästipp. Hos personer med ensidig koronal synostos, se rubriken Kraniosynostos, är näsan asymmetrisk. Nästippen pekar då mot den sida där den koronala suturen fortfarande är öppen, men graden av asymmetri kan variera.

Kraniosynostos

Skallens sömmar, suturerna, hos ett nyfött barn är normalt öppna för att skallen ska kunna öka i storlek när hjärnan växer. Under barnets första levnadsår blir avståndet mellan skallbenen gradvis mindre genom att det bildas nytt ben.

Om suturer har förbenats redan under fostertiden leder det till att huvudets tillväxt hämmas vinkelrätt mot den slutna suturen. Som kompensation ökar tillväxten parallellt mot den stängda suturen.

Vid kraniofrontonasalt syndrom sluts oftast i förtid en eller båda sidor av den sutur som går från örat på ena sidan av huvudet rakt över hjässan till örat på andra sidan (koronala suturen, koronariasuturen), se figur. Det leder till att skallen blir asymmetrisk om enbart den ena sidan av suturen har stängts (ensidig koronal synostos, unikoronal synostos, anterior plagiocefali), eller kort och bred om båda sidor av suturen har stängts (bikoronal synostos, brachycefali).

Ensidig koronal synostos är vanligast och förekommer hos cirka 80 procent av barn med kraniofrontonasalt syndrom och kraniosynostos, medan bikoronal synostos är mindre vanligt.

Skallens suturer. Vid kraniofrontonasalt syndrom uppkommer ensidiga koronala (unikoronala) och bikoronala kraniosynostoser när den ena eller båda sidorna av den koronala suturen sluts för tidigt.

Ögon

Ungefär hälften av alla flickor med kraniofrontonasalt syndrom har ögonsymtom. Skelning är vanligast, men även översynthet, närsynthet och andra brytningsfel förekommer. Ögonsymtom är vanligare hos barn med ensidig koronal synostos, jämfört med de som har bikoronal synostos eller ingen kraniosynostos.

Hörsel

En del barn med syndromet har hörselnedsättning. Den kan bero på att nervsystemet inte leder ljudimpulser vidare från innerörat till hjärnan, på grund av skador på innerörat och/eller hörselnerven (sensorineural hörselnedsättning). Orsaken är sannolikt avvikelser i migrationen av hörselceller under den tidiga fosterutvecklingen. Hörselnedsättning kan också orsakas av ledningshinder i mellanörat (konduktiv hörselnedsättning).

Munhåla och tänder

Det förekommer att barn med kraniofrontonasalt syndrom har ett felaktigt bett som kan innefatta flera olika typer av tandavvikelser. Det kan till exempel saknas tänder eller finnas för många tänder. Korsbett eller underbett förekommer också. Överkäken kan vara liten (maxillär hypoplasi). En del barn har gomspalt.

Ortopediska avvikelser

Några barn har underutvecklade nyckelben. Bröstkorgen kan bukta inåt (pectus excavatum) eller utåt (pectus carinatum). Ett fåtal flickor har sned rygg (skolios).

Fingrarnas och tårnas utveckling kan vara påverkad på olika sätt. Exempelvis förekommer krökta fingrar eller tår (klinodaktyli), sammanväxt mjukvävnad mellan fingrar eller tår (syndaktyli), samt korta fingrar och/eller tår (brachydaktyli).

Hår, hud och naglar

Håret kan vara torrt och skört. Hårfästets mittlinje kan vara utvidgad och det kan finnas hårvirvlar i mittlinjen. Det beror sannolikt på att placeringen av hårfolliklar har påverkats under fosterutvecklingen.

Hudveck längs sidorna av halsen (halsvecksbildning, webbed neck) förekommer.

En del personer med syndromet har naglar som växer på ett annorlunda sätt och/eller är delade.

Hjärna

Hos de allra flesta med kraniofrontonasalt syndrom är hjärnans utveckling opåverkad.

Det finns enstaka rapporterade fall av sällsynta avvikelser i skallens mittlinje som även innefattar hjärnan. Det rör sig exempelvis om medfödd utbuktning av hjärnan (encephalocele) eller avsaknad av hjärnbalken (corpus callosum agenesi) som förbinder vänster och höger hjärnhalva. Dessa avvikelser tros förklaras av avvikelser i utvecklingen av hjärnans mittlinje.

Utveckling

Den kognitiva utvecklingen påverkas som regel inte vid kraniofrontonasalt syndrom. I sällsynta fall förekommer intellektuell funktionsnedsättning av varierande svårighetsgrad till följd av ovanliga strukturella avvikelser i hjärnan.

Vuxna

De allra flesta vuxna med kraniofrontonasalt syndrom har inga begränsningar i vardagen till följd av syndromet. De avvikelser som förekommer behandlas vanligen kirurgiskt under uppväxten eller tidig vuxenålder. Syndromet är inte fortskridande och inga nya avvikelser tillkommer.

Diagnostik

Kraniofrontonasalt syndrom kan misstänkas hos nyfödda flickor baserat på de typiska ansiktsdragen och skallformen. Hos pojkar med lindriga eller inga symtom kan det ta längre tid att ställa diagnosen.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Behandlingen vid kraniofrontonasalt syndrom är till stor del kirurgisk. Den inriktas på att förebygga komplikationer och funktionsnedsättningar, samt på att korrigera ansiktets och skallens form.

När en flicka med kraniofrontonasalt syndrom föds är det viktigt att någon av de kraniofaciala enheterna utan dröjsmål kontaktas för vidare utredning och eventuell behandling, se Resurser. Det kraniofaciala teamet bedömer förändringarna av skallen och ansiktsskelettet. Vid avvikelser i flera organ behövs insatser av olika specialistteam. Psykologiskt stöd är en viktig del av behandlingen.

Pojkar med kraniofrontonasalt syndrom behöver nästan aldrig någon behandling.

Huvud

Hos flickor är det nästan alltid nödvändigt med operationer av skalle och ansikte. Barn med uttalade kraniofaciala missbildningar behandlas av ett kraniofacialt team som utreder, planerar och följer upp de olika operationer som kan bli aktuella. Behandlingen kräver samverkan mellan flera olika specialister, till exempel plastikkirurg, neurokirurg, käkkirurg, ögonläkare, öron-näsa-halsspecialist, klinisk genetiker och specialisttandläkare.

Operationerna syftar till både funktionella och utseendemässiga korrigeringar och planeras utifrån varje barns behov. Tidpunkten för de olika insatserna beror bland annat på hur svåra missbildningarna är och hur skelettet växer. Kraniosynostos behandlas med ett ingrepp som vanligen utförs under det första levnadsåret i syfte att korrigera skallens form och säkerställa tillräckligt med utrymme för hjärnans utveckling. Hypertelorism eller orbital dystopi kan behandlas med ett större kraniofacialkirurgiskt ingrepp vid ungefär 10 års ålder, men tidpunkten behöver anpassas till operationsmetoden samt barnets symtom och egna önskemål. Bettkorrigerande operationer i kombination med tandreglering kan behövas. De utförs när ansiktet har växt färdigt, vid 18–20 års ålder. De allra flesta behandlas med näskirurgi, som oftast utförs i sena tonåren eller vuxen ålder.

Ögon

En undersökning av en ögonläkare (oftalmolog) görs tidigt och upprepas under uppväxten. Ögonläkaren bedömer behovet av fortsatt uppföljning och behandling.

Skelning kan behandlas genom att det öga som har bäst syn täcks med en lapp så att synen på det andra ögat kan tränas upp.

Översynthet, närsynthet och andra brytningsfel korrigeras med glasögon. En del barn behöver specialanpassade glasögon.

Hörsel

Hörselundersökning görs på alla nyfödda och därefter vid behov. Personer med hörselnedsättning kan behöva kontakt med hörselhabiliteringen för att till exempel få hörselhjälpmedel.

Ortopediska avvikelser

Skelettavvikelser som skolios bedöms av en barnortoped som avgör den fortsatta uppföljningen och eventuell behandling.

Om fingrarnas utveckling är påverkad kan kontakt med en handkirurg behövas, men i regel behöver inte barn med kraniofrontonasalt syndrom operera händerna. Sammanväxta tår behöver vanligen inte opereras.

Utveckling

De allra flesta barn med kraniofrontonasalt syndrom utvecklas i takt med sina jämnåriga, men för barn som inte utvecklas som förväntat görs en utredning av en barnneurolog. Det görs även en neuropsykologisk utredning för att bedöma barnets kognitiva utveckling. Utredningen utförs så tidigt som möjligt och i god tid före skolstart, så att barnet utifrån sina förutsättningar kan få rätt insatser och lämplig skolform.

Psykologiskt stöd

Det är viktigt att familjen får psykologiskt stöd redan i samband med barnets födelse och därefter fortlöpande.

Personer med kraniofrontonasalt syndrom kan behöva psykologiskt och socialt stöd med fokus på hur det är att leva med ett annorlunda utseende. Detta upplevs mycket olika och kan ibland påverka relationerna till jämnåriga. Särskilt tonåren kan vara en svår period, men att få svar på sina frågor och funderingar är viktigt för barn i alla åldrar. Stödet behöver därför anpassas utifrån ålder och mognad, och erbjudas fortlöpande under hela uppväxten.

Kirurgi i ansiktet ger ofta goda resultat men sker i de flesta fall i flera steg under en längre period. Inför förestående ansiktsoperationer behövs samtal med den opererande kirurgen och en psykolog för att få realistiska förväntningar.

För både barn och föräldrar är det ofta värdefullt att träffa andra med liknande erfarenheter.

Vuxna

Psykologiskt stöd är även viktigt i övre tonåren, särskilt vid den känsliga tidpunkt då den aktiva operations- och behandlingsperioden närmar sig sitt slut och man ska börja leva sitt vuxna liv. I början av vuxenlivet när de flesta operationerna är avklarade upplevs tillvaron vanligen som lättare. För en del personer kan dock upplevelsen av att leva med ett annorlunda utseende leda till behov av stöd även i vuxen ålder.

Näskirurgi utförs efter 16 års ålder och vanligen i tidig vuxenålder.

Personer med tandavvikelser kan behöva fortsatt kontakt med käkkirurg och specialisttandläkare.

Vid hörselnedsättning kan fortsatt hörselhabiliteringen behövas, och personer med skelettavvikelser kan behöva fortsatt kontakt med ortoped och/eller fysioterapeut även i vuxen ålder.

Forskning

Forskning om kraniosynostos och kraniofaciala syndrom bedrivs vid Kraniofacialt centrum, Akademiska sjukhuset i Uppsala och vid Kraniofaciala enheten, Plastikkirurgiska kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg. Vid Kraniofacialt centrum i Uppsala bedrivs också specifik forskning om kraniofrontonasalt syndrom och kirurgi vid hypertelorism.

Forskningen om kraniofrontonasalt syndrom fokuserar på utveckling av individanpassad kirurgi och högteknologisk planering inför operationer. Studier pågår också för att identifiera subgrupper av kraniofrontonasalt syndrom samt för att förutsäga långtidsutfall och hur det skiljer sig åt mellan de två huvudsakliga operationsmetoderna. Dessutom bedrivs forskning för att optimera specialanpassade glasögon för barn med hypertelorism och/eller vertikal dystopi.

Resurser

Bedömningar och operationer av kraniofaciala missbildningar görs vid samtliga universitetssjukhus, men mer komplexa operationer görs av expertteam för sällsynta kraniofaciala tillstånd.

Läkare kan i samråd med föräldrar skicka foton för bedömning till de kraniofaciala teamen:

• Bilder till Kraniofaciala enheten, Plastikkirurgiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala, skickas via https://plastik.lul.sjunet.org/.
• Bilder till Kraniofaciala enheten, Plastikkirurgiska kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg, skickas via e-post su@vgregion.se.

Kraniofrontonasalt syndrom ingår i nätverket ERN CRANIO för sällsynta kraniofaciala diagnoser och öron-, näs- och halssjukdomar, nätverket ERN BOND för sällsynta skelettsjukdomar och nätverket ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar och/eller intellektuell funktionsnedsättning.

• ern-cranio.eu
• ernbond.eu
• ern-ithaca.eu.

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om kraniofrontonasalt syndrom. De ersätter dock inte ordinarie vårdgivare.

Göteborg

Uppsala

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Vårdprogram

Kvalitetsregister

Tryckt material

Övrigt

Litteratur

Altunoglu U, Karaman B, Alanay Y, Perçin F, Uyguner ZO, Kayserili H. Clinical and molecular analyses in 8 new craniofrontonasal syndrome families: Revisiting the mild end of the phenotypic spectrum in females. Turk Arch Pediatr 2025; 60: 191–199. https://doi.org/10.5152/TurkArchPediatr.2025.24336

Bukowska-Olech E, Gawliński P, Jakubiuk-Tomaszuk A, Jędrzejowska M, Obersztyn E, Piechota M et al. Clinical and molecular characterization of craniofrontonasal syndrome: new symptoms and novel pathogenic variants in the EFNB1 gene. Orphanet J Rare Dis 2021; 16: 286 https://doi.org/10.1186/s13023-021-01914-1

Fragale M, Giordano M, Della Valle R, Canzi G, Talamonti G. A “Smurf-Cap” head requiring total cranial vault reshaping. A novel syndromic presentation of craniofrontonasal dysplasia associated with spina bifida. Childs Nerv Syst 2025; 41: 179. https://doi.org/10.1007/s00381-025-06846-w

Glass GE, Hon KAV, Schweibert K, Bowman R, Jones BM, Dunaway DJ, Britto JA. Ocular morbidity in the correction of orbital hypertelorism and dystopia: A 15‑year experience Plast Reconstr Surg 2017; 139: 967–975. https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000003178

Ghosh K, Xu H, Roy M, Yamini B, Reid RR. Craniofrontonasal dysplasia: A case report. Pediatr Discov 2023; 1: e5. https://doi.org/10.1002/pdi3.5

Hogue J, Shankar S, Perry H, Patel R, Vargervik K, Slavotinek A. A novel EFNB1 mutation (c.712delG) in a family with craniofrontonasal syndrome and diaphragmatic hernia. Am J Med Genet A 2010; 152A: 2574–2577. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33596

Howaldt A, Nampoothiri S, Yesodharan D, Udayakumaran S, Subash P, Kornak U. Four novel mutations in EFNB1 in Indian patients with craniofrontonasal syndrome. J Hum Genet 2019; 64: 867–873. https://doi.org/10.1038/s10038-019-0638-9

Li D, Matsuoka LS, Donoghue S, Hou C, Strong A, McDonald-McGinn DM et al. Modeling the long-range effect of an inversion downstream of EFNB1 concludes a 43‑year molecular diagnostic odyssey for craniofrontonasal syndrome. Eur J Hum Genet 2025. Online ahead of print. https://doi.org/10.1038/s41431-025-01887-w

Orr DJ, Slaney S, Ashworth GJ, Poole MD. Craniofrontonasal dysplasia. Br J Plast Surg 1997; 50: 153–161. https://doi.org/10.1016/s0007-1226(97)91362-x

Pachajoa H, Vasquez-Forero DM, Giraldo-Ocampo S. Case report: Craniofrontonasal syndrome caused by a novel variant in the EFNB1 gene in a Colombian woman. Front Genet 2023; 13: 1092301. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.1092301

Paternoster G, Haber SE, Britto JA, Benderbous D, James S, Legros C et al. Strategy for bone conservation in the two-stage correction of hypertelorism in craniofrontonasal dysplasia. J Craniofac Surg 2020; 31: 1841–1843. https://doi.org/10.1097/SCS.0000000000006585

Pulleyn LJ, Winter RM, Reardon W, McKeown C, Jones B, Hayward R et al. Further evidence from two families that craniofrontonasal dysplasia maps to Xp22. Clin Genet 1999; 55: 473–477. https://doi.org/10.1034/j.1399-0004.1999.550613.x

Raposo-Amaral CE, Resende G, Denadai R, Ghizoni E, Raposo-Amaral CA. Craniofrontonasal dysplasia: hypertelorism correction in late presenting patients. Childs Nerv Syst 2021; 37: 2873–2878. https://doi.org/10.1007/s00381-021-05134-7

Rostamzad P, Abdel-Alim T, El Ghoul K, Wolvius EB, van Veelen MC, Loudon SE et al. Skeletal changes after midface surgery in patients with craniofacial deformities: a three-dimensional quantification method. Int J Oral Maxillofac Surg 2024; 53: 752–762. https://doi.org/10.1016/j.ijom.2024.03.010

Tan ST, Mulliken JB. Hypertelorism: nosologic analysis of 90 patients. Plast Reconstr Surg 1997; 99: 317–327. https://doi.org/10.1097/00006534-199702000-00004

Tessier P, Guiot G, Rougerie J, Delbet JP, Pastoriza J. Ostéotomies cranio-naso-orbito-faciales. Hypertélorisme [Cranio-naso-orbito-facial osteotomies. Hypertelorism]. Ann Chir Plast 1967; 12: 103–118.

Torii C, Izumi K, Nakajima H, Takahashi T, Kosaki K. EFNB1 mutation at the ephrin ligand-receptor dimerization interface in a patient with craniofrontonasal syndrome. Congenit Anom (Kyoto) 2007; 47: 49–52. https://doi.org/10.1111/j.1741-4520.2006.00140.x

Twigg SRF, Matsumoto K, Kidd AMJ, Goriely A, Taylor IB, Fisher RB et al. The origin of EFNB1 mutations in craniofrontonasal syndrome: frequent somatic mosaicism and explanation of the paucity of carrier males. Am J Hum Genet 2006; 78: 999–1010. https://doi.org/10.1086/504440

Twigg SRF, Babbs C, van den Elzen MEP, Goriely A, Taylor S, McGowan SJ et al. Cellular interference in craniofrontonasal syndrome: males mosaic for mutations in the X-linked EFNB1 gene are more severely affected than true hemizygotes. Hum Mol Genet 2013; 22: 1654–1662. https://doi.org/10.1093/hmg/ddt015

Twigg SRF, Kan R, Babbs C, Bochukova EG, Robertson SP, Wall SA et al. Mutations of ephrin-B1 (EFNB1), a marker of tissue boundary formation, cause craniofrontonasal syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 8652–8657. https://doi.org/10.1073/pnas.0402819101

van den Elzen ME, Twigg SRF, Goos JA, Hoogeboom AJ, van den Ouweland AM, Wilkie AO et al. Phenotypes of craniofrontonasal syndrome in patients with a pathogenic mutation in EFNB1. Eur J Hum Genet 2014; 22: 995–1001. https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.273

Yamamoto T, Igarashi N, Shimojima K, Sangu N, Sakamoto Y, Shimoji K, Niijima S. Use of targeted next-generation sequencing for molecular diagnosis of craniosynostosis: Identification of a novel de novo mutation of EFNB1. Congenit Anom (Kyoto) 2016; 56: 91–93. https://doi.org/10.1111/cga.12123

Wieland I, Jakubiczka S, Muschke P, Cohen M, Thiele H, Gerlach KL et al. Mutations of the ephrin‑B1 gene cause craniofrontonasal syndrome. Am J Hum Genet 2004; 74: 1209–1215. https://doi.org/10.1086/421532

Wolfswinkel EM, Weathers WM, Correa B, Buchanan EP, Hollier LH Jr. Craniofrontonasal dysplasia: variability of the frontonasal suture and implications for treatment. J Craniofac Surg 2013; 24: 1303–1306. https://doi.org/10.1097/SCS.0b013e3182942b5c

Zafeiriou D I, Pavlidou EL, Vargìami E. Diverse clinical and genetic aspects of craniofrontonasal syndrome. Pediatr Neurol 2011; 44: 83–87. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2010.10.012

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit textunderlaget är med dr Hanna Lif, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Docent Eva-Lena Stattin och docent Daniel Nowinski, Akademiska sjukhuset, Uppsala, har medverkat vid framtagandet av texten.