Kardiofaciokutant syndrom

Sjukdom/tillstånd

Kardiofaciokutant syndrom karaktäriseras av medfödda hjärtfel, gemensamma utseendemässiga drag samt hud- och håravvikelser. Namnet på syndromet kommer från grekiskans kardia = hjärta samt latinets facies = ansikte och cutis = hud.

Många andra symtom kan också förekomma vid kardiofaciokutant syndrom. Barn med syndromet har vanligen uppfödningssvårigheter, försenad motorisk utveckling och intellektuell funktionsnedsättning av varierande grad. Symtomen och deras svårighetsgrad varierar i hög grad mellan olika personer med syndromet.

Det finns ingen behandling som botar kardiofaciokutant syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till. Hjärtfel behandlas med operationer eller läkemedel. Hudsymtom kan lindras med mjukgörande krämer. Många med syndromet behöver habiliterande insatser.

Syndromet beskrevs första gången år 1986 av genetikern James F Reynolds och hans kollegor på Shodair Children’s Hospital i Montana, USA.

Kardiofaciokutant syndrom tillhör gruppen RASopatier eller RAS-MAPK-syndrom. Det är sjukdomar orsakade av förändringar i en signalväg i kroppens celler, som alla har liknande eller överlappande symtom. Andra RASopatier är till exempel Costellos syndrom, Legius syndrom, neurofibromatos typ 1, Noonans syndrom och Noonans syndrom med multipla lentigines. Kardiofaciokutant syndrom kan ge likartade symtom som Costellos syndrom och Noonans syndrom.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om några andra RASopatier:

• Costellos syndrom
• Neurofibromatos typ 1
• Noonans syndrom
• Noonans syndrom med multipla lentigines

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur många som har kardiofaciokutant syndrom i Sverige, men några hundra fall världen över har rapporterats i den medicinska litteraturen. I Japan har förekomsten uppskattats till drygt 1 per 1 miljon invånare.

Orsak

RASopatierna orsakas av sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i gener som är mallar för tillverkningen av (kodar för) proteiner i en signalväg kallad RAS-MAPK (RAS mitogen-activated protein kinase).

Cellernas signalvägar används för cellsignalering. Det är en livsnödvändig process som gör att celler kan kommunicera med varandra och reagera på yttre stimuli, till exempel tillväxtfaktorer. På cellens yta, cellmembranet, finns mottagare (receptorer) som aktiveras genom att ett specifikt protein fäster vid receptorn, se illustration. Det startar en signalkedja inne i cellen där ett protein aktiverar nästa protein, som i sin tur aktiverar andra proteiner. I signalkedjan finns också proteiner som fungerar som broms och hindrar felaktig aktivering.

Under fosterutvecklingen måste generna i signalvägen kunna kopplas på och av för att reglera celldelning och celltillväxt. De genetiska avvikelserna vid RASopatierna gör att denna reglering inte fungerar och leder till en överaktivering av RAS-MAPK-signalvägen.

Kardiofaciokutant syndrom orsakas av sjukdomsorsakande varianter i någon av generna BRAF (cirka 75 procent), MAP2K1 eller MAP2K2 (cirka 25 procent) eller KRAS (under 2 procent).

Övriga RASopatier orsakas huvudsakligen av sjukdomsorsakande varianter i någon annan av generna kopplade till RAS-MAPK-signalvägen. Vilka symtom som uppstår beror bland annat på var i signalvägen avvikelsen finns.

Kardiofaciokutant syndrom och de övriga RASopatierna orsakas av sjukdomsorsakande varianter i någon av de gener som kodar för signalproteinerna i RAS-MAPK-signalvägen.

Ärftlighet

Kardiofaciokutant syndrom uppkommer vanligen till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med syndromet uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig, och kan föras vidare till nästa generation med autosomal dominant nedärvning.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas finns en separat text med information om olika nedärvningsmönster, se Ärftlighetsmönster, en översikt.

I enstaka fall har germinal mosaicism beskrivits vid kardiofaciokutant syndrom. Det innebär att en av föräldrarna har den sjukdomsorsakande genvarianten i en del av sina könsceller. Föräldern är då inte sjuk själv, men förekomsten av genvarianten i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med syndromet.

Hittills (2025) känner man endast till enstaka fall där personer med kardiofaciokutant syndrom fått barn.

Symtom

Nyfödda barn med kardiofaciokutant syndrom har ansiktsdrag som är karaktäristiska för syndromet, och de flesta har hjärtfel som brukar visa sig redan vid födseln. De individuella variationerna är stora, och alla har inte alla symtom som förknippas med syndromet.

Hjärta

Hjärtfelen är vanligen medfödda. Flera olika hjärtfel förekommer, till exempel förträngning av lungpulsåderns klaffar (pulmonalisstenos), klaffel, öppning i skiljeväggen mellan hjärtats förmak (atriumseptumdefekt, ASD), öppning i skiljeväggen mellan kamrarna (ventrikelseptumdefekt, VSD), samt förtjockning i hjärtmuskelns kammarväggar (hypertrofisk kardiomyopati). Kardiomyopatin är fortskridande hos en del personer. Hjärtrytmrubbningar (arytmier) kan tillkomma senare i livet.

Utseendemässiga drag

Till syndromet hör gemensamma utseendemässiga drag. Huvudet är relativt stort i förhållande till kroppen, med bred panna som smalnar av vid tinningarna. Käkarna är vanligen små och gommen hög och smal. Nedåtsluttande ögon med ökat avstånd emellan (hypertelorism) är vanligt, liksom hängande ögonlock (ptos). Öronen sitter ofta lågt.

Hud och hår

Huden är torr och tjockare än vanligt (hyperkeratos). Det yttersta hudlagret (hornlagret) i handflatorna och under fotsulorna kan också vara förtjockat. Det är vanligt att barn med syndromet har eksem eller iktyos. Iktyos är en hudsjukdom som finns i olika former och som kännetecknas av torr, sträv, förtjockad och fjällig hud.

Många har lockigt, tunt, ulligt och sprött hår. Ögonbrynen och ögonfransarna är hos en del glesa eller saknas helt. Naglarna kan vara förtjockade, ha ett avvikande utseende och växa snabbare än hos andra.

Med tiden brukar hudtorrheten bli mindre besvärande. Hårväxten förbättras med stigande ålder hos en del personer. Hos en del ökar förhorningen av huden i handflator och under fotsulor med stigande ålder.

Uppfödning och tillväxt

Vikten och längden är vanligen som förväntad vid födseln, men barnens tillväxt är sedan långsammare än förväntat. De har svårt att suga, kräks, och ökar inte i vikt som andra barn.

En del har gastroesofageal reflux. Det innebär att magsäckens innehåll kommer tillbaka upp i matstrupen, och ger ofta problem med kräkningar och smärta.

Förstoppning är vanligt.

Utveckling

De flesta med kardiofaciokutant syndrom har en intellektuell funktionsnedsättning som kan vara lindrig, medelsvår eller svår. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga och uppmärksamhet.

Den motoriska utvecklingen är försenad hos de flesta med syndromet. En låg muskelspänning (hypotonus) kan bidra till detta.

Syn och hörsel

De flesta har ögonsymtom som skelning (strabism), ögondarr (nystagmus), närsynthet eller dålig synförmåga till följd av en underutvecklad synnerv (optikusatrofi).

En del barn får upprepade öroninflammationer. Hörselnedsättning till följd av öroninflammationerna förekommer.

Skelett

Skelettets tillväxt och mognad kan vara påverkad. En del har kutig eller sned rygg (kyfos respektive skolios) och/eller skelettförändringar i bröstkorgen i form av kilformat bröstben eller grop i bröstbenet. Överrörliga leder och inskränkt rörlighet i lederna (kontrakturer) är också vanligt.

Övrigt

En del barn har epilepsi som kan vara svårbehandlad. Det förekommer även att hjärnans vätske­fyllda hålrum (ventriklarna) är vidgade (ventrikulomegali). I enstaka fall beror vidgningen på ett ökat tryck, vilket kallas hydrocefalus (från hydro = vatten och cefalus = hjärna). Även strukturella avvikelser i hjärnan kan förekomma.

Några har avvikelser i njurarna och genitalierna. Hos pojkar med syndromet är testiklarna vanligen kvar i bukhålan (retentio testis).

En del av barnen har lymfödem, en svullnad som troligen är orsakad av att avflödet i lymfsystemet är nedsatt. Detta kan leda till lymfvätska i lungsäcken (kylothorax).

Bettavvikelser är vanligt, och risken för karies är vanligen förhöjd.

Diagnostik

Karaktäristiska utseendemässiga drag i kombination med typiska symtom och avvikelser såsom medfödda hjärtfel, uppfödningssvårigheter och/eller avvikande utveckling kan ge misstanke om kardiofaciokutant syndrom. Vanligen är fostret omgivet av onormalt mycket fostervatten under graviditeten (polyhydramnios).

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar kardiofaciokutant syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

Eftersom symtomen vid kardiofaciokutant syndrom kan variera behöver uppföljning och behandling anpassas individuellt för varje person och familj. Många behöver kontakt med flera specialister inom barn- och vuxensjukvården, och det är viktigt att insatserna samordnas.

Hjärta

Vid misstanke om medfött hjärtfel görs en undersökning av en barnhjärtläkare (barnkardiolog) som avgör behovet av fortsatt uppföljning och behandling. En del hjärtfel kan behöva opereras. Vissa tillstånd kan behandlas med läkemedel.

Nutrition

Om barnet har svårt att äta behövs utredning och behandling av ett nutritionsteam inom barn- och ungdomsmedicin eller barn- och ungdomshabilitering. I behandlingsteamet ingår förutom barnläkare ofta sjuksköterska, dietist och logoped. Logopeden utreder och behandlar sug-, tugg- och sväljsvårigheter. Nutritionsteamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet, och bedömer också vilka andra insatser som behövs.

Barn som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få mat genom en sond via näsan. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Gastroesofageal reflux kan behandlas med läkemedel, men behöver ibland opereras.

Förstoppning behandlas genom att fiberinnehållet i kosten ökas, eller med läkemedel vid svåra symtom.

Barnen följs för att tidigt upptäcka avvikande tillväxt.

Hud och hår

Torr hud behandlas med mjukgörande krämer med olika tillsatser som löser upp hudfjällen och binder fukt i huden. En del personer behöver mjuka upp huden i bad med salt, karbamid eller olja, och därefter gnugga bort hudfjällen med pimpsten, skrubbvante eller våt tvättlapp. Regelbunden fotvård rekommenderas för att minska exempelvis sprickbildningar vid kraftiga hudlager på fötterna.

Syn och hörsel

Synen och hörseln kontrolleras tidigt, och undersöks regelbundet under uppväxten. Brytningsfel korrigeras vanligen med glasögon. Om nedhängande ögonlock orsakas av nedsatt muskelfunktion görs en operation.

Lindrig hörselnedsättning som beror på vätska i mellanörat kan förebyggas genom att ett plaströr sätts in i trumhinnan. En del behöver hörselförbättrande åtgärder, som hörapparater. De provas i så fall ut tidigt.

Skelett

Avvikelser i skelett och leder följs och behandlas av ortoped och fysioterapeut. Skolios och/eller kyfos kan behandlas med korsett men ibland krävs operation.

Övrigt

Epilepsi behandlas med anfallsförebyggande läkemedel. Enstaka barn med hydrocefalus kan behöva en operation där en tunn slang opereras in för att minska trycket i hjärnan genom att leda vätska från hjärnans hålrum, under huden till bukhålan.

Om testiklarna inte vandrat ned i pungen görs en operation tidigt.

Tänderna bör kontrolleras tidigt. Barnen behöver förstärkt förebyggande tandvård. Om barn med komplexa hjärtfel har omfattande tandvårdsbehov bör tandvårdsbehandlingar planeras i samråd med hjärtläkare, för att minska risken för bakterieinfektion på hjärtats klaffar (endokardit). Barnen bör tidigt remitteras till barntandvårdsspecialist för information, planering och riskbedömning av tandvård. Samverkan mellan barnkardiolog, allmäntandläkare och barntandvårdsspecialist är viktig.

Habilitering

Personer med kardiofaciokutant syndrom som har bestående funktionsnedsättningar behöver habiliterande insatser, som vid behov innefattar hörselhabilitering.

Habilitering är en tvärprofessionell specialistenhet för personer med medfödda eller tidigt förvärvade funktionsnedsättningar. De habiliterande insatserna ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området, och kan omfatta utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. Syftet är att personer med funktionsnedsättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

En viktig del av habiliteringen är att förmedla information och kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd till barnet utifrån barnets funktionsförmåga.

Habilitering omfattar psykologiskt stöd till barn och unga med funktionsnedsättningar, deras föräldrar och syskon. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

Barn med rörelsenedsättning behöver stöd att träna upp, utveckla och sedan behålla sin rörelseförmåga. Olika hjälpmedel och anpassningar kan underlätta vardagslivet. Föräldrar till barn med funktionsnedsättningar får genom habiliteringen information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i.

För barn som inte utvecklas som förväntat görs en utredning av en barnneurolog. Det görs även en neuropsykologisk utredning för att bedöma barnets kognitiva utveckling. Utredningen utförs så tidigt som möjligt och i god tid före skolstart, så att barnet utifrån sina förutsättningar får rätt insatser och lämplig skolform. Under uppväxten upprepas utredningen.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med syndromet varierar. För de som har svårt att göra sig förstådda kan oron öka och beteendet påverkas negativt. Det är angeläget att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Förutom föräldrarna behöver andra personer runt barnet stöd i att använda sig av olika alternativa kommunikationsvägar.

Många barn med syndromet behöver specialpedagogiska insatser i förskola och skola. Ibland behövs den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Vuxna

Vuxna med kardiofaciokutant syndrom behöver fortsatt behandling och uppföljning av specialister inom vuxensjukvården. Insatserna anpassas efter individuella behov. De kan också behöva fortsatt förstärkt förebyggande tandvård.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Samhällsstöd

Barn, ungdomar och vuxna med funktionsnedsättningar kan få olika typer av stöd och insatser från samhället.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet för personer med funktionsnedsättningar och deras närstående. Exempel på insatser är avlösarservice i hemmet, korttidsboende, hemtjänst, färdtjänst och i vissa fall personlig assistans.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Personer med funktionsnedsättning kan till exempel få lönebidrag eller stöd för att söka eller anpassa ett arbete.

Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan kan bevilja till exempel omvårdnadsbidrag, aktivitetsersättning eller sjukersättning, merkostnadsersättning, bilstöd eller personlig assistans.

Forskning

Forskning om RASopatier pågår internationellt. Bland annat pågår flera studier vid universitet i Rom och Bologna, Italien, där tillväxt, pubertetsutveckling, tumörutveckling och förekomst av smärta hos personer med RASopatier undersöks. I USA pågår bland annat genetiska, kliniska och epidemiologiska studier samt läkemedelsprövningar.

I Sverige bedrivs forskning om RASopatier vid bland annat Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset, Uppsala. 

Resurser

Utredningen görs av behandlande läkare i samarbete med specialister inom klinisk genetik. Behandlingen koordineras av patientansvarig läkare.

• Hjärtkirurgi på barn och ungdomar utförs vid Skånes universitetssjukhus i Malmö/Lund och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, se tillstånd Hjärtkirurgi på barn och ungdomar som nationell högspecialiserad vård.

Kardiofaciokutant syndrom ingår i nätverket ERN ITHACA för sällsynta syndrom med miss­bildningar och/eller intellektuell funktionsnedsättning, ern-ithaca.eu.

I nätverket ERN-Skin finns särskild kunskap om sällsynta hudsjukdomar, ern-skin.eu.

Tandvård

Pedagogiska resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om kardiofaciokutant syndrom:

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Litteratur

Abe Y, Aoki Y, Kuriyama S, Kawame H, Okamoto N, Kurosawa K et al; Costello and CFC syndrome study group in Japan. Prevalence and clinical features of Costello syndrome and cardio-facio-cutaneous syndrome in Japan: findings from a nationwide epidemiological survey. Am J Med Genet A 2012; 158A: 1083–1094. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35292

Baraitser M, Patton MA. A Noonan-like short stature syndrome with sparse hair. J Med Genet 1986; 23: 161–164. https://doi.org/10.1136/jmg.23.2.161

Boleti O, Norrish G, Field E, Dady K, Summers K, Nepali G, Bhole V et al. Natural history and outcomes in paediatric RASopathy-associated hypertrophic cardiomyopathy. ESC Heart Fail 2024; 11: 923–936. https://doi.org/10.1002/ehf2.14637

Carta C, Pantaleoni F, Bocchinfuso G, Stella L, Vasta I, Sarkozy A et al. Germline missense mutations affecting KRAS Isoform B are associated with a severe Noonan syndrome phenotype. Am J Hum Genet 2006; 79: 129–135. https://doi.org/10.1086/504394

Champion KJ, Bunag C, Estep AL, Jones JR, Bolt CH, Rogers RC et al. Germline mutation in BRAF codon 600 is compatible with human development: de novo p.V600G mutation identified in a patient with CFC syndrome. Clinical Genetics 2011; 79: 468–474. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2010.01495.x

Fowlkes JL, Thrailkill KM, Bunn RC. RASopathies: The musculoskeletal consequences and their etiology and pathogenesis. Bone 2021; 152: 116060. https://doi.org/10.1016/j.bone.2021.116060

Fromm Longo J, Carroll SL. The RASopathies: Biology, genetics and therapeutic options. Adv Cancer Res 2022; 153: 305–341. https://doi.org/10.1016/bs.acr.2021.07.007

Gelb BD, Tartaglia M. Noonan syndrome and related disorders: dysregulated RAS-mitogen activated protein kinase signal transduction. Hum Mol Genet 2006; 15: 220–226. https://doi.org/10.1093/hmg/ddl197

Ion A, Tartaglia M, Song X, Kalidas K, van der Burgt I, Shaw AC et al. Absense of PTPN11 mutations in 28 cases of cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome. Hum Genet 2002; 111: 421–427. https://doi.org/10.1007/s00439-002-0803-6

Kavamura MI, Peres CA, Alchorne MMA, Brunoni D. CFC index for the diagnosis of cardiofaciocutaneous syndrome. Am J Med Genet 2002; 112: 12–16. https://doi.org/10.1002/ajmg.10681

Kenney-Jung DL, Collazo-Lopez JE, Rogers DJ, Shanley R, Zatkalik AL, Whitmarsh AE et al. Epilepsy in cardiofaciocutaneous syndrome: Clinical burden and response to anti-seizure medication. Am J Med Genet A 2024; 194: 301–310. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.63428

Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cave H, Verloes A et al. Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome. Nat Genet 2006; 38: 294–296. https://doi.org/10.1038/ng1749

Pierpont EI, Kenney-Jung DL, Shanley R, Zatkalik AL, Whitmarsh AE, Kroening SJ et al. Neurologic and neurodevelopmental complications in cardiofaciocutaneous syndrome are associated with genotype: A multinational cohort study. Genet Med 2022; 24: 1556–1566. https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.04.004

Pierpont ME, Magoulas PL, Adi S, Kavamura MI, Neri G, Noonan J et al. Cardio-facio-cutaneous syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics 2014; 134: e1149-62. https://doi.org/10.1542/peds.2013-3189

Rauen KA, Tidyman WE, Estep AL, Sampath S, Peltier HM, Bale SJ et al. Molecular and functional analysis of a novel MEK2 mutation in cardio-facio-cutaneous syndrome: transmission through four generations. Am J Med Genet A 2010; 152A: 807–814. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33342

Reynolds JF, Neri G, Herrmann JP, Blumberg B, Coldwell JG, Miles PV et al. New multiple congenital anomalies/mental retardation syndrome with cardio-facio-cutaneous involvement – the CFC syndrome. Am J Med Genet 1986; 25: 413–427. https://doi.org/10.1002/ajmg.1320250303

Rodriguez-Viciana P, Tetsu O, Tidyman WE, Estep AL, Conger BA, Santa Cruz M et al. Germline mutations in genes within the MAPK pathway cause cardio-facio-cutaneous syndrome. Science 2006; 311: 1287–1290. https://doi.org/10.1126/science.1124642

Scorrano G, David E, Calì E, Chimenz R, La Bella S, Di Ludovico A et al. The Cardiofaciocutaneous Syndrome: From genetics to prognostic-therapeutic implications. Genes (Basel) 2023; 14: 2111. https://doi.org/10.3390/genes14122111

Siegel DH, McKenzie J, Frieden I, Rauen KA. Dermatologic findings in 61 mutation positive individuals with cardio-facio-cutaneous syndrome. Br J Dermatol 2011; 164: 521–529. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2010.10122.x

Tidyman WE, Rauen KA. Pathogenetics of the RASopathies. Hum Mol Genet 2016; 25(R2): R123–R132. https://doi.org/10.1093/hmg/ddw191

Yılmaz Uzman C, Gürsoy S, Özkan B, Vuran G, Ayyıldız Emecen D, Köprülü Ö et al. Clinical features and molecular genetics of patients with RASopathies: expanding the phenotype with rare genes and novel variants. Eur J Pediatr 2024; 184: 108. https://doi.org/10.1007/s00431-024-05825-8

Yoon G, Rosenberg J, Blaser S, Rauen KA. Neurological complications of cardio-facio-cutaneous syndrome. Dev Med Child Neurol 2007; 49: 894–899. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2007.00894.x

Zenker M. Clinical overview on RASopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2022; 190: 414–424. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.32015

Zenker M, Lehmann K, Schulz AL, Barth H, Hansmann D, Koenig R et al. Expansion of the genotypic and phenotypic spectrum in patients with KRAS germline mutations. J Med Genet 2007; 44: 131–135. https://doi.org/10.1136/jmg.2006.046300

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Göran Annerén, Klinisk genetik, Akademiska barnsjukhuset i Uppsala.

Den senaste revideringen är gjord av med dr Annie Pedersén, specialistläkare i klinisk genetik, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.