Noonans syndrom med multipla lentigines

Sjukdom/tillstånd

Noonans syndrom med multipla lentigines (NSML) påverkar flera olika organ. Syndromet kallades tidigare LEOPARD syndrom. Namnet LEOPARD är en akronym, en initialförkortning som kan läsas som ett ord, bildad av de första bokstäverna i de engelska orden för de för sjukdomen karaktäristiska symtomen och avvikelserna: lentigines (mörkbruna prickar i huden som liknar fräknar), EKG-förändringar, okulär hypertelorism (brett mellan ögonen), pulmonalisstenos (förträngning av lungpulsåderns klaffar), avvikande genitalier (könsorgan), försenad tillväxt som leder till kortväxthet och dövhet eller hörselnedsättning orsakad av missbildning i innerörat. Många andra symtom kan också ingå i syndromet, och de individuella variationerna är stora. Ofta finns dessutom en förtjockning i hjärtmuskelns kammarväggar (hypertrofisk kardiomyopati), avvikelser i skelettet och beteendestörningar. På grund av de många likheterna med Noonans syndrom har syndromets namn ändrats till Noonans syndrom med multipla lentigines.

Noonans syndrom med multipla lentigines beskrevs första gången 1936 av Zeisler och Becker, hos en 24-årig kvinna med ökande antal lentigines under barnaåren, avvikelser i främre delen av bröstkorgen (kölbröst, pectus carinatum), hypertelorism och framskjutande underkäke (mandibulär prognati). Några årtionden senare beskrev den amerikanske genetikern Robert James Gorlin syndromet och benämnde det LEOPARD syndrom.

Syndromet tillhör de så kallade RASopatierna, eller RAS-MAPK-syndromen (Ras/mitogen activated protein kinase), som är en grupp av sjukdomar med liknande symtom. Varje sjukdom har sina egna karaktäristiska symtom, men många symtom är gemensamma för hela sjukdomsgruppen. Det kan därför vara svårt att ställa de enskilda diagnoserna. De olika RASopatierna orsakas av många olika genetiska avvikelser (mutationer) i olika gener, men också av att avvikelser i en och samma gen hos vissa ger upphov till ett syndrom och hos andra ett annat. Detta försvårar ytterligare diagnostiken av de olika syndromen. Denna grupp av nära besläktade syndrom benämns numera även neurokardiofaciokutana syndrom.

Andra syndrom som ingår i gruppen RASopatier är till exempel Noonans syndrom, kardiofaciokutant syndrom, Costellos syndrom, neurofibromatos typ 1 och neurofibromatos typ 1-liknande (Legius) syndrom.

Förekomst

Noonans syndrom med multipla lentigines är mycket ovanligt, och den exakta förekomsten är okänd. Inom gruppen RASopatier är syndromet troligen näst vanligast efter Noonans syndrom. Det är okänt hur många som har syndromet i Sverige.

Orsak

Både Noonans syndrom med multipla lentigines och de övriga RASopatierna orsakas av en mutation i någon av de gener som styr tillverkningen av (kodar för) proteiner i en signalväg kallad RAS-MAPK. Denna signalväg är viktig vid cellsignaleringen, en livsnödvändig process som gör att celler kan kommunicera med varandra och reagera på yttre stimuli, till exempel tillväxtfaktorer. RASopatierna har fått sitt samlingsnamn efter den signalväg (RAS-MAPK) som är påverkad. Noonans syndrom med multipla lentigines orsakas av en mutation i PTPN11 (12q24.1), RAF1 (3p25), BRAF (7q34) eller MAP2K1 (15q22.31). Cirka 90 procent av alla med syndromet har en mutation i PTPN11. Av övriga 10 procent är det vanligast med en mutation i RAF1. Hos en liten andel är den genetiska orsaken fortfarande okänd.

PTPN11, RAF1, BRAF och MAP2K1 är viktiga komponenter i RAS-MAPK-signaleringen, och mutationer i dessa gener kan också orsaka Noonans syndrom. Vid Noonans syndrom med multipla lentigines verkar mutationer i PTPN11 ha en inaktiverande effekt på proteinets funktion, till skillnad mot en aktiverande funktion som vid Noonans syndrom. Detta tyder på olika bakomliggande sjukdomsmekanismer vid de båda närbesläktade syndromen.

Översikt över RAS-MAPK-signalvägen. Syndrom orsakade av mutationer i de gener som styr produktionen av de olika signalproteinerna är markerade.

Ärftlighet

Noonans syndrom med multipla lentigines nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad (muterad) gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Syndromet kan också uppkomma som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Många olika organ kan vara påverkade, till exempel hud, hjärta, öron och könsorgan, men de individuella variationerna är stora. Barnen kan ha utseendemässiga drag liknande dem vid Noonans syndrom eller neurofibromatos typ1-Noonans syndrom (NFNS). Eftersom flera av de karaktäristiska symtomen uppträder först senare i livet kan det vara svårt att ställa diagnosen tidigt i barnaåren.

Vid födseln har barn med syndromet normal längd och vikt eller ökad födelsevikt i förhållande till graviditetslängden. Muskelslapphet (muskulär hypotonus) är vanligt, vilket kan göra att den motoriska utvecklingen blir försenad.

Hos nyfödda barn med syndromet kan huden vara lös och övertöjbar. Riklig förekomst av de svarta eller mörkbruna fläckar på huden som kallas lentigines är karaktäristiskt för syndromet. Fläckarna liknar fräknar med en storlek på 1-5 mm men är mörkare. Lentigines kan vara medfödda men uppkommer vanligen i fyra-femårsåldern och kan sedan öka i antal fram till puberteten. Många har tusentals fläckar, som kan finnas överallt på kroppen men är vanligast i nacken och på bålen. Enstaka personer med syndromet saknar helt lentigines.

Ungefär hälften av alla med syndromet har även större ljusbruna fläckar på huden (café-au-lait fläckar), som oftast utvecklas under de första levnadsmånaderna. Café-au-lait fläckarna finns vanligen innan lentigines har hunnit utvecklas.

Vissa karaktäristiska ansiktsdrag hör till syndromet, som tjocka läppar, bred panna och brett avstånd mellan ögonen. Ögonen är ofta nedåtsluttande, och det är vanligt med hängande ögonlock (ptos). Öronen är lågt placerade och bakåtroterade, med förtjockad broskkant. Nacken kan vara kort, med överskott av hud och lågt sittande hårfäste. De för syndromet typiska utseendemässiga dragen blir mindre framträdande med åren.

Många av barnen har medfödda hjärtfel. Vanligast är att barnen får hjärtrytmrubbningar (atrioventrikulära, AV-block), som i sin allvarligaste form kan vara livshotande. Det är också vanligt med förtjockning av hjärtmuskelns kammarvägg (hypertrofisk kardiomyopati), som kan vara medfödd men oftast utvecklas under barnaåren, innan lentigines uppträder. I vissa fall upptäcks kardiomyopatin i samband med att lentigines diagnostiseras.

Förträngning av lungpulsådern (pulmonalisstenos) kan också förekomma. Hos de allra flesta är förträngningen lindrig och ger då i regel inga symtom. Hos de barn som får symtom kommer dessa oftast senare under barnaåren. Ibland kan både pulmonalisstenos och hypertrofisk kardiomyopati förekomma tillsammans.

Skelettets tillväxt och mognad är ofta påverkad, vilket gör att barnen är kortare än sina jämnåriga. Det saknas uppgifter om den genomsnittliga slutlängden vid Noonans syndrom med multipla lentigines. Avvikande form av bröstkorgen (kölformat bröstben eller grop i bröstbenet) är vanligt och kan upptäckas redan vid födseln. Sned rygg med onormal krökning i ryggraden (kyfoskolios) förekommer också. Andra mindre vanliga skelettavvikelser är framskjutande underkäke (mandibulär prognati) och utbuktande skulderblad. En del barn har överrörliga leder.

Cirka 20 procent har en lindrig till svår hörselnedsättning orsakad av att nervceller i hörselsnäckan eller hörselnerven är skadade eller helt saknas (sensorineural hörselnedsättning). I de flesta fall upptäcks hörselskadan vid födseln eller under de första åren, men den kan också utvecklas senare i livet.

Skelning som ger försenad synutveckling kan förekomma. Synen brukar förbättras med åren.

Lättare inlärningssvårigheter eller lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan förekomma, medan det är ovanligt med en svårare intellektuell funktionsnedsättning. Personer med intellektuell funktionsnedsättning har nedsatt förmåga att lära sig saker och att förstå abstrakta begrepp (kognitiv förmåga). Förmågan att kommunicera och samspela med andra (social förmåga) och att klara av sin vardag (praktisk förmåga) påverkas också.

Övrigt

Missbildningar av könsorgan och urinvägar kan förekomma. Hos pojkarna är testiklarna ofta kvar i bukhålan (kryptorkism). Hos en del pojkar mynnar urinröret på undersidan av penis (hypospadi), som ibland också kan vara underutvecklad. I sällsynta fall kan äggstockarna hos flickor med syndromet vara underutvecklade eller saknas. Nedsatt funktion i produktionen av könshormoner hos både pojkar och flickor kan i vissa fall leda till en försenad pubertet.

En ovanlig missbildning som kan förekomma är hästskonjure, en sammanväxning av de två nedre ändarna av njurarna som då bildar formen av en hästsko. Detta ger normalt inte upphov till några symtom och brukar upptäckas först vid en operation för andra problem.

Det finns rapporter om enstaka personer med syndromet som har utvecklat leukemi eller annan tumörsjukdom.

Hos vuxna kan huden åldras i förtid.

Diagnostik

Diagnosen Noonans syndrom med multipla lentigines är baserad på kliniska undersökningar och bekräftas med DNA-baserad diagnostik. I de allra flesta fall är det möjligt att påvisa mutationer med DNA-undersökning.

När det inte går att påvisa en mutation i PTPN11, RAF1, BRAF1 eller MAP2K1 bör diagnosen omprövas. Andra syndrom inom sjukdomsgruppen RASopatier bör då betraktas som alternativa diagnoser, till exempel Noonans eller neurofibromatos typ1-Noonans syndrom.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen/kromosomavvikelsen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det finns ingen botande behandling för Noonans syndrom med multipla lentigines, men mycket kan göras för att lindra symtomen och förebygga komplikationer. Det är viktigt med samordnande insatser, eftersom många olika organ kan vara påverkade. Ofta är flera olika specialister inblandade i behandlingen som anpassas individuellt för varje person och familj.

Barnhjärtläkare (barnkardiolog) utreder med hjälp av ultraljud och EKG om barnet har ett hjärtfel. Ibland kan undersökningarna behöva fördjupas, och då kan olika röntgenmetoder eller elektrofysiologiska metoder bli aktuella. Typen av hjärtfel och svårighetsgraden avgör vilken behandling som är nödvändig. Lindriga former av hjärtarytmier utan symtom behöver ibland inte behandlas. Hjärtfel orsakade av svårare former av hjärtarytmier, förtjockning av hjärtmuskeln och förträngning av lungpulsåderns klafföppning kan ibland förbättras med mediciner, och i sällsynta fall kan det behövas en operation. Ibland kan hjärtfelet behöva åtgärdas med en pacemaker (hjärtstimulator). I sällsynta fall där hjärtfelet består av en uttalad förträngning av lungpulsåderns klafföppning åtgärdas detta antingen med så kallad ballongvidgning eller med operation. Ballongvidgningen innebär att en kateter förs in i blodbanan via ett blodkärl i ljumsken och placeras i den förträngda klafföppningen. Ballongen blåses upp så att förträngningen minskas.

Missbildningar av könsorganen kan upptäckas vid läkarundersökning kompletterad med ultraljud eller röntgen. Om testiklarna inte har vandrat ned i pungen opereras detta tidigt. Hos en del kan brist på vissa hormoner (gonadotropin) leda till en försenad pubertet och nedsatt fertilitet. Därför är det viktigt med kontroller av hormonnivåerna, och ibland behövs hormonbehandling.

Det är viktigt med regelbunden uppföljning av hörseln för att tidigt upptäcka en hörselnedsättning. Hörselhabiliteringsinsatser är viktiga. I vissa fall kan hörseln förbättras med hörapparat eller kokleaimplantat. Det senare består av en talprocessor (en liten dator) som sätts bakom örat och ett implantat som opereras in under huden, också bakom örat. Implantatet omvandlar ljud till kodade elektriska impulser. Signalerna överförs via elektriska impulser till hörselnerven, med hjälp av en elektrod som sätts in i snäckan, varvid hjärnan tolkar dem som ljud. Innan kokleaimplantatet kan användas programmeras processorn individuellt för varje användare. Teckenspråk introduceras tidigt, även för barn med kokleaimplantat, eftersom det kan behövas som kompletterande kommunikationsväg.

En del barn med syndromet behöver habiliteringsinsatser. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Föräldrar, syskon och andra närstående får också stöd. Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk.

Forskning

Forskningen kring Noonans syndrom med multipla lentigines pågår både i Europa och i USA. I Sverige pågår forskning om RASopatier vid Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord noonan syndrome with multiple lentigines.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord noonan syndrome with multiple lentigines.

Resurser

Diagnostik görs vid avdelningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Hjärtoperationer av barn görs vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg och vid Skånes universitetssjukhus i Lund. Enheter för barnkardiologi finns på barnklinikerna vid regionsjukhusen.

Barnneurologiska avdelningar finns vid läns- och regionsjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Noonans syndrom med multipla lentigines.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord noonan syndrome with multiple lentigines.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: LEOPARD syndrome
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: noonan syndrome with multiple lentigines
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: noonan syndrome with multiple lentigines.

Litteratur

Aoki Y, niihori T, Inoru S, Matsubara Y. Recent advances in RASopathies. J Hum Genet 2016; 61: 33-39.

Digilio MC, Sarkozy A, DeZorsi A, Pacileo G, Limingelli G, Mingarelli R et al. LEOPARD syndrome: clinical diagnosis in the first year of life. Am J Med Genet A 2006; 140: 740-746.

Gorlin Rj, Anderson RC, Blaw M. Multiple lentigines syndrome. Am J Dis Child 1969; 17: 652-662.

Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, Hasle H, Rosenberg PS. Cancer in Noonan, Costello, cardiofaciocutaneous and LEOPARD syndrome. Am J Med Genet C 2011; 157: 83-89.

Limongelli G, Pacileo G, Marino B, Digilio MC, Sarcozy A, Elliot P et al. Prevalence and significance of cardiovascular abnormalities in patients with LEOPARD syndrome. Am J Cardiol 2007; 100: 736-741.

Marin TM, Keith K, Davies B, Conner DA, Guha P, Kalaitzidis D et al. Rapamycin reverses hypertrophic cardiomyopathy in a mouse model of LEOPARD syndrome-associated PTPN11 mutation. J Clin Invest 2011; 1: 1026-1043.

Sarkozy A, Digilio MC, Dallapiccola B. Leopard syndrome. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 13. Review.

Tartaglia, M, Gelb B, Zenker M. Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25: 161-179.

Zeisler EP. Generalized Lentigo: Its relation to systemic nonelevated nevi. Arch Dermato Syph 1936; 33: 109-125.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat underlaget är professor Marie-Louise Bondeson, Akademiska sjukhuset, Uppsala.