Sjukdom/tillstånd

Kardiofaciokutant (kardia=hjärta, facies=ansikte, cutis=hud) syndrom karaktäriseras av medfödda hjärtfel, speciella ansiktsdrag, kortväxthet, hud- och håravvikelser samt intellektuell funktionsnedsättning. Många andra symtom kan förekomma och de individuella variationerna är stora. Syndromet beskrevs första gången 1986 av den amerikanske genetikern James F Reynolds och hans kolleger på Shodair Children’s Hospital i Montana. De namngav kardiofaciokutant syndrom efter förändringarna i hjärtat, ansiktet och huden.

Syndromet tillhör de så kallade RASopatierna, eller RAS-MAPK-syndromen (Ras/mitogen activated protein kinase), som är en grupp av sjukdomar med liknande symtom. Varje sjukdom har sina egna karaktäristiska symtom, men många symtom är gemensamma för hela sjukdomsgruppen. Det kan därför vara svårt att ställa de enskilda diagnoserna. Symtombilden varierar mycket mellan de syndrom som ingår, och de senaste årens forskning visar att de olika RASopatierna kan orsakas av många olika genetiska avvikelser samt av att avvikelser i samma arvsanlag (gen) ibland ger ett syndrom och ibland ett annat. Diagnosen ställs i första hand på de symtom som finns och kan sedan ofta bekräftas genom DNA-baserad mutationsanalys. Denna grupp av nära besläktade tillstånd benämns numera även neurokardiofaciokutana syndrom.

Andra syndrom som ingår i RASopatierna är till exempel Noonans syndrom, Costellos syndrom, Noonans syndrom med multipla lentigines, Legius syndrom, neurofibromatos typ 1 och neurofibromatos typ 1-liknande syndrom. Kardiofaciokutant syndrom är nära besläktat med Costellos och Noonans syndrom.

Förekomst

Den exakta förekomsten är inte känd, men uppskattningar pekar på att syndromet finns hos 5-10 per miljon nyfödda. Det skulle innebära att det föds ett barn i Sverige med kardiofaciokutant syndrom vart till vartannat år.

Orsak

RASopatierna orsakas av förändringar (mutationer) i gener som styr bildningen av (kodar för) proteiner i en signalväg kallad RAS-MAPK (ras/mitogen activated protein kinase). Denna signalväg är viktig vid cellsignalering, en livsnödvändig process som gör att celler kan kommunicera med varandra och reagera på yttre stimuli, till exempel tillväxtfaktorer. RASopatierna har fått sitt samlingsnamn efter den signalväg, RAS-MAPK, som är påverkad.

De gener som hittills har kopplats till syndromet är BRAF (7q34), MAP2K1 (15q21), MAP2K2 (19p13.3) och KRAS (12p12.1), vilka styr bildningen av (kodar för) proteiner i signalvägen in i cellkärnan. För att celldelningen under fosterutvecklingen ska fungera måste generna i signalvägen kunna kopplas på och av. Funktionen är vid RASopatierna störd, och genen som reglerar RAS-MAPK-signalvägen är ständigt påkopplat (gain-of-function). Kardiofaciokutant syndrom orsakas oftast av mutationer i BRAF-genen (cirka 75 procent), medan mutationer i MAP2K1 och MAP2K2 står för resterande 25 procent. Mutationer i KRAS-genen är mycket ovanligt vid kardiofaciokutant syndrom. Hur svåra symtomen blir beror på var i signalvägen störningen uppstår. Samma eller närbesläktade gener i denna signalväg leder också till övriga RASopatier.

Varför en mutation i en gen ibland leder till kardiofaciokutant syndrom och ibland till Noonans eller Costellos syndrom är inte känt.

Översikt över RAS-MAPK-signalvägen. Syndrom orsakade av mutationer i de gener som styr produktionen av de olika signalproteinerna är markerade.

Ärftlighet

Kardiofaciokutant syndrom uppkommer vanligen som en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför i princip ingen ökad risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftlig, och som vuxen riskerar hon/han att föra den muterade genen vidare till sina barn genom autosomal dominant nedärvning. Hittills är det dock inte känt att någon med syndromet har fått barn.

I enstaka fall har germinal mosaicism beskrivits. Det innebär att en förälder kan vara bärare av en mutation i sina könsceller utan att själv ha sjukdomen.

Symtom

De nyfödda barnen har lätt urskiljbara, karaktäristiska ansiktsdrag, och de flesta har hjärtfel som ofta visar sig redan vid födseln. De individuella variationerna är stora, och alla har inte alla de symtom som redovisas här.

Hjärtfelen kan vara av olika typer, till exempel förträngning av lungpulsåderns klaffar (pulmonalisstenos), förmaksseptumdefekt (ASD) samt förtjockning i hjärtmuskelns kammarväggar (hypertrofisk kardiomyopati) och hål i skiljeväggen mellan kamrarna. Kardiomyopatin kan vara fortskridande.

Vikt och längd är oftast normala vid födseln, men barnen växer sedan dåligt. De har svårt att suga, kräks mycket och ökar inte i vikt som andra barn. En del har problem med så kallade gastroesofageal reflux, vilket innebär att magsäckens innehåll tränger upp i matstrupens nedre del och kan orsaka inflammation. Förstoppning är vanligt. Hos pojkar med syndromet är testiklarna ofta kvar i bukhålan (retentio testis). Enstaka barn kan ha förstorad mjälte och lever.

Skelettets tillväxt och mognad är försenad, och barnen blir kortare än sina jämnåriga. Halsen är kort, och det förekommer skelettförändringar i ryggen med onormal krökning i ryggen (kyfos/skolios) och bröstkorgen (kilformat bröstben eller grop i bröstbenet).

Till syndromet hör speciella ansiktsdrag. Huvudet är relativt stort i förhållande till kroppen, med bred panna som smalnar av vid tinningarna. Käkarna är ofta små och gommen hög och smal. Nedåtsluttande ögon med ökat avstånd emellan (hypertelorism) är vanligt, liksom hängande ögonlock (ptos). Skelning (strabism), ögondarr (nystagmus), närsynthet och dålig synförmåga till följd av underutvecklad synnerv förekommer också. Öronen sitter lågt och en del barn har hörselnedsättning.

Huden är torr och tjockare än normalt (hyperkeratos). Barn med syndromet kan också ha eksem eller iktyos, en hudsjukdom som finns i olika former och kännetecknas av torr, sträv, förtjockad och fjällig hud. Håret är lockigt, tunt, ulligt och sprött, och ögonbryn och ögonfransar är glesa eller saknas helt. Naglarna kan vara förtjockade och ha ett avvikande utseende och växer ofta snabbare än normalt. Hornlagret i handflator och under fotsulor kan också vara förtjockat. En del av barnen har lymfödem, en svullnad som troligen är orsakad av att avflödet i lymfsystemet är nedsatt. Detta kan leda till lymfa i lungsäcken (kylotorax).

Den motoriska utvecklingen är försenad hos de flesta med syndromet, vanligtvis beroende på låg muskelspänning (hypotonus). En stor andel har en intellektuell funktionsnedsättning som kan vara lindrig, medelsvår eller svår. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår) och graden av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga och uppmärksamhet. En del barn får epilepsi och det förekommer även hydrocefalus. Många andra avvikelser i hjärnan hos barn med kardiofaciokutant syndrom har beskrivits.

Diagnostik

Vid kardiofaciokutant syndrom är fostret oftast omgivet av onormalt mycket fostervatten (polyhydramnios) under graviditeten, vilket kan ge misstanke om diagnosen. Den baseras sedan på yttre tecken samt röntgen- och ultraljudsundersökningar och kan i de flesta fall fastställas med DNA-baserad diagnostik.

Behandling/stöd

Det finns ingen botande behandling för kardiofaciokutant syndrom, men mycket kan göras för att lindra symtomen och förebygga komplikationer. Många olika specialister är inblandade i behandlingen, som bör anpassas individuellt för varje person och familj. Det är viktigt med en helhetssyn.

Medfött hjärtfel diagnostiseras med hjälp av ultraljudsundersökning. Typen av hjärtfel och svårighetsgraden avgör vilken behandling som är nödvändig. En uttalad förträngning av lungpulsåderns klaffar (pulmonalisstenos) kan behöva åtgärdas direkt, antingen med så kallad ballongvidgning eller med operation. Ballongvidgningen innebär att en plastkateter förs in i blodbanan via ett blodkärl i ljumsken och placeras i den förträngda klafföppningen. Ballongen blåses upp så att förträngningen vidgas. Om förträngningen är mindre uttalad kan dessa ingrepp göras någon gång under de första barndomsåren. När hjärtfelet beror på förtjockning av hjärtmuskeln (hypertrofisk kardiomyopati) kan hjärtats funktion ibland förbättras med medicinering, och i sällsynta fall kan det behövas en operation.

Problemen med matningen gör ibland att det blir nödvändigt med sondmatning eller PEG, en operativt åstadkommen förbindelse till bukväggen via magsäcken (”knapp”, perkutan endoskopisk gastrostomi). En dietist kan ge information om olika födoämnen och näringstillskott, och en logoped kan ge råd om hur munmotoriken stimuleras för att förbättra tugg- och sväljfunktionerna. Gastroesofageal reflux behöver ibland opereras. Genom att fiberinnehållet i kosten ökas minskas problemen med förstoppning.

Om testiklarna inte vandrat ned i pungen bör detta opereras tidigt.

Det är viktigt med tidiga kontroller och regelbundna uppföljningar av syn och hörsel. Brytningsfel kan ofta korrigeras med glasögon. Nedhängande ögonlock kan, om de orsakas av dålig muskelfunktion, opereras med bra resultat. Lindrig hörselnedsättning som beror på vätska i mellanörat kan förebyggas genom att ett plaströr sätts in i trumhinnan. Hörselförbättrande åtgärder, som hörapparater, kan ibland behövas och provas i så fall ut tidigt.

Tänderna bör också kontrolleras tidigt, och barnen behöver förstärkt förebyggande tandvård. Vid tandbehandling som kan ge blödningar kan i vissa fall antibiotika ges till personer med hjärtfel i förebyggande syfte. Det beror på att bakterier i munhålan ibland kan orsaka infektioner i hjärtat (endokardit).

Torr hud behandlas med mjukgörande krämer. Med tiden brukar torrheten bli mindre besvärande. Hårväxten förbättras ibland, medan förhorningen av huden i handflator och under fotsulor kan öka.

Utöver tidig kontakt med andra specialister behövs habiliteringsinsatser, som ibland innefattar hörselhabilitering. Omfattningen av funktionsnedsättningarna avgör vilka insatser som behövs. För att på bästa sätt stimulera barnets utveckling och kompensera för funktionsnedsättningarna behöver insatserna påbörjas tidigt. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i ges också. Även föräldrar och syskon kan få stöd.

Insatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets omgivning. Barn med intellektuell funktionsnedsättning kan behöva den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan. En del behöver rörelseträning för att förbättra koordination och kroppsuppfattning.

Det är viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). En språklig bedömning görs av en logoped och ligger till grund för valet av AKK, som exempelvis kan vara enkla föremål, bilder (piktogram) och tecken.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet. En fungerande avlösning, som en kontaktfamilj, är ett exempel på en sådan insats.

Beroende på symtom och funktionsnedsättning kan man även i vuxen ålder behöva fortsatta medicinska insatser och habiliteringsinsatser.

Forskning

Forskningen kring kardiofaciokutant syndrom är mycket intensiv över hela världen. I Sverige pågår forskning vid Klinisk genetik, Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor kardiofaciokutant syndrom.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: cardiofaciocutaneous syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: cardiofaciocutaneous syndrome
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: cardiofaciocutaneous syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: cardiofaciocutaneous syndrome.

Litteratur

Baraitser M, Patton MA. A Noonan-like short stature syndrome with sparse hair. J Med Genet 1986; 23: 161-164.

Carta C, Pantaleoni F, Bocchinfuso G, Stella L, Vasta I, Sarkozy A et al. Germline missense mutations affecting KRAS Isoform B are associated with a severe Noonan syndrome phenotype. Am J Hum Genet 2006; 79: 129-135.

Champion KJ, Bunag C, Estep AL, Jones JR, Bolt CH, Rogers RC et al. Germline mutation in BRAF codon 600 is compatible with human development: de novo p.V600G mutation identified in a patient with CFC syndrome. Clinical Genetics 2011; 79: 468-474.

Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D et al. A restricted spectrum of NRAS mutations causes Noonan syndrome. Nat Genet 2010; 42: 27-29.

Gelb BD, Tartaglia M. Noonan syndrome and related disorders: dysregulated RAS-mitogen activated protein kinase signal transduction. Hum Mol Genet 2006; 15: 220-226.

Ion A, Tartaglia M, Song X, Kalidas K, van der Burgt I, Shaw AC et al. Absense of PTPN11 mutations in 28 cases of cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome. Hum Genet 2002; 111: 421-427.

Kavamura MI, Peres CA, Alchorne MM, Brunoni D. CFC index for the diagnosis of cardiofaciocutaneous syndrome. Am J Med Genet 2002; 112: 12-16.

Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cave H, Verloes A et al. Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome. Nat Genet 2006; 38: 294-296.

Rauen KA. Distinguishing Costello versus cardio-facio-cutaneous syndrome: BRAF mutations in patients with a Costello phenotype. Am J Med Genet A 2006; 140: 1681-1683.

Rauen KA, Tidyman WE, Estep AL, Sampath S, Peltier HM, Bale SJ et al. Molecular and functional analysis of a novel MEK2 mutation in cardio-facio-cutaneous syndrome: transmission through four generations. Am J Med Genet A 2010; 152A: 807-814.

Reynolds JF, Neri G, Herrmann JP, Blumberg B, Coldwell JG, Miles PV et al. New multiple congenital anomalies/mental retardation syndrome with cardio-facio-cutaneous involvement-the CFC syndrome. Am J Med Genet 1986; 25: 413-427.

Roberts A, Allanson J, Jadico SK, Kavamura MI, Noonan J, Opitz JM et al. The cardiofaciocutaneous syndrome. J Med Genet 2006; 43: 833-842.

Rodriguez-Viciana P, Tetsu O, Tidyman WE, Estep AL, Conger BA, Cruz MS et al. Germline mutations in genes within the MAPK pathway cause cardio-facio-cutaneous syndrome. Science 2006; 311: 1287-1290.

Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Boll S, Klein C, Bollag G et al. Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nat Genet 2006; 38: 331-336.

Siegel DH, McKenzie J, Frieden I, Rauen KA. Dysregulation of Ras/MAPK Signaling in Epidermal Development: Dermatologic Findings in 61 Mutation Positive Individuals with Cardio-facio-cutaneous Syndrome. Br J Dermatol 2011; 164: 521-529.

Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet 2001; 29: 465-468.

Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, Yadav KK, Fodale V, Sarkozy A et al. Gain-of-function SOS1 mutations cause a distinctive form of Noonan syndrome. Nat Genet 2007; 39: 75-79.

Tidyman WE, Rauen KA. Molecular causes of cardio-facio-cutaneous syndrome. In: Zenker M, eds. Monographs in Human Genetics: Noonan Syndrome and Related Disorders - A Matter of Deregulated Ras Signaling. Vol 17. Basel, Switzerland: Karger; 2009b: 73-82.

Yoon G, Rosenberg J, Blaser S, Rauen KA. Neurological complications of cardio-facio-cutaneous syndrome. Dev Med Child Neurol 2007; 49: 894-899.

Zenker M, Lehmann K, Schulz AL, Barth H, Hansmann D, Koenig R et al. Expansion of the genotypic and phenotypic spectrum in patients with KRAS germline mutations. J Med Genet 2007; 44: 131-135.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Göran Annerén, Klinisk genetik, Akademiska barnsjukhuset i Uppsala.