Malign hypertermikänslighet

Sjukdom/tillstånd

Malign hypertermikänslighet är en ärftlig muskelsjukdom som ger symtom under sövning med vissa narkosmedel. Läkemedlen som används vid narkosen utlöser då ett akut tillstånd som kan vara livshotande och beror på en extrem ökning av ämnesomsättningen i muskelcellerna. Malign betyder elakartad och hypertermi innebär hög kroppstemperatur.

Dödligheten i en malign hypertermireaktion är idag lägre än fem procent, men var på sextiotalet över sjuttio procent. Att dödligheten har minskat så drastiskt beror på flera faktorer. Den kanske viktigaste är upptäckten av motmedlet dantrolen. En annan viktig faktor är ökad kunskap om tillståndet, vilket bland annat lett till att familjemedlemmar utreds systematiskt. Övervakningen under narkos har också förbättrats avsevärt under de senaste decennierna, vilket möjliggör tidigare upptäckt av en malign hypertermireaktion. Det finns andra narkosmetoder som kan användas för den som har eller misstänks ha malign hypertermikänslighet.

Tillståndet beskrevs första gången 1960 hos en släkt i Australien, i vilken tio personer oväntat avlidit i samband med narkos.

Förekomst

Eftersom personer med malign hypertermikänslighet endast får symtom i kombination med vissa narkosmedel, och ibland inte ens då, är den exakta förekomsten inte känd. Genetiska studier har visat att malign hypertermikänslighet kan förekomma hos så många som 25-50 per 100 000. Årligen inträffar mellan cirka 10 till 20 misstänkta maligna hypertermireaktioner under narkos i Sverige. Totalt känner man till circa 350 familjer i landet med fastställd malign hypertermikänslighet (2017).

Orsak

En malign hypertermireaktion beror på en okontrollerad frisättning av kalcium inne i muskelcellerna. Överskottet på kalcium leder i sin tur till en kraftigt ökad ämnesomsättning i muskelcellerna och ger ökad värmeproduktion, ökad halt mjölksyra (laktat) samt en kraftig och ihållande muskelsammandragning. Reaktionen utlöses när den som har malign hypertermikänslighet utsätts för så kallad halogenerad narkosgas (exempelvis sevofluran, desfluran, isofluran) eller det muskelavslappnande läkemedlet suxameton (succinylkolin). Detta är läkemedel som endast används i samband med narkos.

I många familjer med malign hypertermikänslighet finns en förändring (mutation) i genen RYR1 på kromosom 19 (19q13.2). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) ryanodinreceptor-1, ett protein som finns i membranet i det sarkoplasmatiska retiklet i muskelcellen. Det sarkoplasmatiska retiklet är ett av cellens kalciumförråd. Ryanodinreceptorn fungerar som en jonkanal och släpper igenom kalcium i lämpliga mängder så att muskeln ska kunna dra ihop sig.

Det finns även andra ärftliga muskelsjukdomar som orsakas av en mutation i RYR1 och den som har en sådan sjukdom har en ökad risk att utveckla en malign hypertermireaktion under narkos. Den vanligaste av dem är central core disease (CCD). Separat informationsmaterial om central core disease finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser.

I sällsynta fall av malign hypertermikänslighet finns mutationen i genen CACNA1S på kromosom 1 (1q32.1), som kodar för en annan kalciumjonkanal i skelettmuskeln. Mutationer i CACNA1S kan även orsaka hypokalemisk periodisk paralys och personer med denna diagnos har ökad risk för malign hypertermikänslighet. Separat informationsmaterial om hypokalemisk periodisk paralys finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser.

Det finns även en koppling mellan värme- eller ansträngningsutlöst muskelcellsönderfall (rhabdomyolys) samt ansträngningsutlöst värmeslag (exertional heatstroke, EHS).

Ärftlighet

I de flesta familjer där malign hypertermikänslighet förekommer är ärftlighetsgången autosomal dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Malign hypertermikänslighet kan också uppkomma som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Symtomen vid malign hypertermikänslighet uppträder endast i samband med narkos och vid användning av de narkosmedel som kan utlösa en reaktion. Reaktionen består av symtom från musklerna och påverkan på ämnesomsättningen. Reaktionens svårighetsgrad kan variera mycket mellan olika personer och reaktionen kan även utebli helt. Att ha blivit sövd med sådana läkemedel tidigare är alltså ingen garanti. Varför det kan vara så är idag okänt.

Muskelsymtom som kan förekomma vid en malign hypertermireaktion:

• Påtaglig stelhet i käkmusklerna (utlöst av suxameton/succinylkolin).
• Muskelstelhet i hela kroppen.
• Tecken på sönderfall av muskelvävnad, vilket leder till ökad halt i blodet av muskelenzymet kreatinkinas (CK) samt av proteinet myoglobin. Detta kan i sin tur leda till njurskada med risk för njursvikt.
• Ökad halt av kalium i blodet med risk för hjärtpåverkan (i värsta fall hjärtstillestånd).

Effekter av extremt ökad ämnesomsättning:

• Snabbt stigande koncentration av koldioxid i utandningsluften (mäts alltid under narkos), vilket bland annat är ett mått på ämnesomsättningen.
• Snabbt ökande behov av syrgas.
• Hög puls, svettning och mycket snabbt stigande feber (upp till 1 grad var 5:e minut).

En malign hypertermireaktion som inte behandlas kan utvecklas till ett tillstånd som påverkar flera livsviktiga organsystem i kroppen (hjärta och blodomlopp, njurarna, blodets levringsförmåga, hjärnan). I svåra fall kan reaktionen leda till bestående skador eller till döden.

Diagnostik

Utredningen av en person som haft en misstänkt malign hypertermireaktion inleds oftast med ett muskelprov som kallas in vitro-kontrakturtest (IVCT). I Sverige görs IVCT endast på malign hypertermimottagningen vid Skånes universitetssjukhus i Lund. Den som ska undersökas bör ha kommit upp i puberteten (över 12 år) så att muskeln har vuxit färdigt. Vid undersökningen tas en liten bit muskel ut från en lårmuskel. Muskelbiten utsätts sedan för ökande koncentrationer av halotan och koffein, samtidigt som muskelspänningen registreras. Muskler från en person med malign hypertermikänslighet drar ihop sig redan vid låga koncentrationer av dessa ämnen, till skillnad från muskler från en person som inte har malign hypertermikänslighet. Om IVCT visar diagnosen malign hypertermikänslighet görs också en genetisk analys för att om möjligt hitta den mutation som orsakar sjukdomen. Ibland görs den genetiska utredningen före muskelprovet.

När malign hypertermikänslighet fastställts erbjuds också släktingar utredning. I släkter där det gått att påvisa en mutation hos den som haft en reaktion kan också släktingar erbjudas genetisk utredning avseende malign hypertermikänslighet. Om det går att påvisa mutationen behöver muskelprovet inte göras. Går det däremot inte att hitta mutationen måste utredningen trots allt gå vidare med ett muskelprov för att säkert kunna utesluta malign hypertermikänslighet. Den samlade erfarenheten från den europeiska samarbetsorganisationen för malign hypertermikänslighet (EMHG, se under rubriken FoU) visar att de genetiska förhållandena är så komplicerade att det inte går att utesluta malign hypertermikänslighet trots att mutationen inte påvisas.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen har malign hypertermikänslighet ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns.

Under rubriken Resurser finns en länk till hypertermimottagningen i Lund. Där finns mer information om hur utredningen går till.

Behandling/stöd

Barn med en förälder som har malign hypertermikänslighet behandlas som om de har malign hypertermikänslighet till dess att utredning gjorts. Om en gravid kvinna väntar ett barn som kan ha malign hypertermikänslighet, det vill säga om pappan till barnet har sjukdomen, måste risken för fostret beaktas om hon behöver sövas.

Det finns många bra alternativa narkos- och bedövningsmetoder. Anledningen till att narkosmedel som kan utlösa en reaktion används inom sjukvården är att de fungerar väl för de allra flesta.

Förebyggande åtgärder

För den som har malign hypertermikänslighet är den viktigaste och enklaste förebyggande åtgärden att själv informera sjukvården inför operation/när man ska sövas. Narkospersonalen kan då anpassa valet av narkosmetod. Det är sällan något problem vid planerade operationer men kan däremot bli svårare vid akuta operationer och om man inte själv kan förmedla informationen. Det är framför allt viktigt att journalerna är märkta med varningstext. Det finns även olika sätt att själv vidarebefordra informationen, till exempel att lägga in den under ”medicinskt ID” i sin smartphone, märka sitt ID-kort eller att bära en varningsamulett. För barn med malign hypertermikänslighet är det viktigt med information till idrotts- och fritidsledare samt personal inom förskola och skola.

Det är också viktigt att informera släktingar att det finns ärftlig malign hypertermikänslighet i släkten, så att de kan få en remiss för utredning och inte utsätts för risker i onödan.

Behandling av en malign hypertermireaktion:

• Avbryt omedelbart tillförseln av det/de narkosmedel som utlöst reaktionen.
• Ge motmedlet dantrolen. Dantrolen binds till ryanodinreceptorn och förhindrar att kalcium okontrollerat läcker ut till muskelcellerna. Dantrolen är ett licenspreparat.
• Sätt in kraftfulla medicinska åtgärder för att stötta alla livsviktiga funktioner som hjärtat, andningen, njurfunktionen, blodets koagulation och hjärnans funktion. Insatserna anpassas efter vilka symtom och tecken som uppträtt.

Varje anestesiklinik i Sverige (som använder halogenerade narkosgaser och/eller suxameton) bör ha ett PM med behandlingsriktlinjer samt tillgång till dantrolen.

Utlandsresor

Malign hypertermikänslighet finns i hela världen och bör vara känt bland narkosläkare. Däremot kan det finnas stora skillnader mellan länder och sjukhus när det gäller tillgång till de alternativa narkosmedlen samt dantrolen. Riskbedömningen måste man göra själv. Om man planerar en resa i ett land med mindre utvecklad sjukvård så kan man inte räkna med att det går att få en säker narkos med god övervakning och tillgång till dantrolen på alla sjukhus.

Forskning

European Malignant Hyperthermia Group (EMHG) är den europeiska samarbetsorganisationen för läkare och forskare som arbetar med malign hypertermikänslighet. Organisationen har en webbplats, www.emhg.org.

En stor del av forskningen är inriktad på att hitta de mutationer som kan orsaka malign hypertermikänslighet. Forskning för att få ytterligare kunskaper om vilka proteiner som är involverade i mekanismerna vid en malign hypertermireaktion pågår också.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord malignant hyperthermia.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord malignant hyperthermia.

Resurser

Utredning och IVCT (se under rubriken Diagnostik) görs vid malign hypertermimottagningen, Intensiv- och Perioperativ vård, Skånes universitetssjukhus Lund, tel 046-17 10 00, www.malignhypertermi.se. Enheten kan också ge tips om olika sätt för patienter att informera om sin sjukdom.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om malign hypertermikänslighet.

Intresseorganisationer

Det finns inte någon specifik intresseorganisation för ärftlig malign hypertermikänslighet i Sverige.

I USA finns Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS), www.mhaus.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord malignant hyperthermia.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Information från enheten för malign hypertermi, Intensiv- och Perioperativ vård - Lund, Skånes universitetssjukhus, finns på www.malignhypertermi.se. Från enheten går det också att få varningskort med information om vilka narkosmedel som inte får användas samt neonfärgade varningslappar att klistra på patientbrickor och journaler.

Information på engelska finns från den amerikanska intresseorganisationen Malignant Hyperthermia Association of the United States, www.mhaus.org.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: malignant hyperthermia
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: malignant hyperthermia susceptibility
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: malignant hyperthermia.

Litteratur

Barnes C, Stowell KM, Bulger T, Langton E, Pollock N. Safe Duration of Post-Operative monitoring for Malignant Hyperthermia Patients administered Non-Triggering Anaesthesia: an Update. Anaest Intensive Care 2015; 43:1.

Broman M, Islander G, Müller CR. Malignant hyperthermia, a Scandinavian update. Acta Anaesthesiol Scand 2015; 8: 951-961.

Denborough MA, Forster JF, Lovell RR, Maplestone PA, Villiers JD. Anaesthetic deaths in a family. Br J Anaesth 1962; 34: 395-396.

Glahn KP, Ellis FR, Halsall PJ, Müller CR, Snoeck MM, Urwyler A et al. European Malignant Hyperthermia Group. Recognizing and managing a malignant hyperthermia crisis. Guidelines from the European Malignant Hyperthermia Group. Br J Anaest 2010; 105: 417-420.

Hopkins PM. Malignant hyperthermia: pharmacology of triggering. Br J Anaesth 2011; 107: 48-56.

Hopkins PM, Rüffert H, Snoeck MM, Girard T, Glahn KP, Ellis FR et al. On behalf of the European Malignant Hyperthermia Group. European Malignant Hyperthermia Group guidelines for investigation of malignant hyperthermia susceptibility. Br J Anaesth 2015; 4: 531-539.

Islander G, Jungner M. ABC om anestesi vid ärftlig perifer muskelsjukdom. Läkartidningen 2005; 102: 566-571.

Kim TW, Nemergut ME. Preparation of Modern Anesthesia Workstations for Malignant Hyperthermia-susceptible Patients. Anesthesiology 2011; 114: 205-212.

Larach MG, Localio AR, Allen GC, Denborough MA, Ellis FR, Gronert GA et al. A clinical grading scale to predict malignant hyperthermia. Anaesthesiology 1994; 4: 771-779.

Litman RS, Griggs SM, Dowling JJ, Riazi S. Malignant Hyperthermia Susceptibility and Related Diseases. Anesthesiology 2017; Sep 12. [Epub ahead of print].

Riazi S, Kraeva N, Hopkins PM. Malignant Hyperthermia in the Post-Genomics Era. New Perspectives on an Old Concept 2017; Sep 12. [Epub ahead of print].

Rosenberg H, Pollock N, Schiemann A, Bulger T, Stowell K. Malignant hyperthermia: a review. Orphanet Journal of Rare Diseases 2015; 10: 93.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är överläkare Gunilla Islander, Skånes universitetssjukhus i Lund.

Revideringen av materialet har gjorts av specialistläkare Anna Hellblom, Skånes universitetssjukhus i Lund.