Central core disease

Sjukdom/tillstånd

Central core disease är en ärftlig neuromuskulär sjukdom som leder till muskelsvaghet och i de flesta fall även risk för en allvarlig narkoskomplikation, malign hypertermikänslighet (se nedan under Symtom). Sjukdomen ingår i gruppen kongenitala myopatier, vilket innebär att muskelsymtomen oftast finns redan i nyföddhetsperioden.

Sjukdomen beskrevs första gången 1956 av de amerikanska läkarna George Milton Shy och Kenneth Raymond Magee. De redogjorde för en medfödd muskelsvaghet i tre generationer inom samma familj. Muskelsvagheten förvärrades inte under livet. Mikroskopisk analys med färgning av muskelfibrerna visade mycket speciella förändringar i form av en minskad färgbarhet som ses som central ursparning i mitten av många muskelfibrer, se figur nedan. Denna ursparning är bakgrunden till namnet ”central core disease” (core = kärna, disease = sjukdom), som föreslogs av Joseph Godwin Greenfield 1958. Det finns inget svenskt namn på sjukdomen.

Mikroskopbild av tvärsnittade muskelfibrer.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter för förekomsten av central core disease, men i norra England uppskattas den till 4 personer per miljon invånare. Det är okänt hur många i Sverige som har sjukdomen, men uppskattningsvis rör det sig om högst ett femtiotal personer.

Orsak

Central core disease orsakas av en förändring (mutation) i genen RYR1(19q13.1) som är en mall för tillverkningen av (kodar för) ryanodinreceptor 1. Receptorn är en jonkanal som finns i ett membran inne i muskelfibrerna (sarkoplasmatiskt retikulum). Förenklat kan denna jonkanal ses som en ventil som släpper igenom lämplig mängd kalciumjoner ut från det sarkoplasmatiska retiklet, vilket leder till att muskelfibern drar ihop sig (kontraherar). Exakt varför musklerna inte fungerar normalt vid central core disease är okänt, men den mest troliga förklaringen är att jonkanalernas funktion är förändrad. Den centrala ursparningen i mitten av muskelfibrerna saknar mitokondrier. Mitokondrierna är små enheter i cellen som svarar för cellens energiförsörjning.

Mutation i RYR1 kan också orsaka andra muskelsjukdomar. Ett exempel är malign hypertermikänslighet. I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns ett separat informationsmaterial om diagnosen malign hypertermikänslighet. Exempel på andra kongenitala myopatier orsakade av mutationer i RYR1 är multi-minicore myopati, core-rod myopati, centronukleär myopati och kongenital myopati med fibertypsdisproportion. Även om de två sista sjukdomarna finns information i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser.

Ärftlighet

Central core disease nedärvs i de allra flesta familjer autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad (muterad) gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Sjukdomen kan också nedärvas autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Det kännetecknande symtomet är muskelsvaghet, som varierar mellan olika personer, dels från släkt till släkt beroende på att de har olika mutationer i RYR1, dels finns det också en stor variation inom en och samma familj trots att de har samma mutation. Svagheten kan vara alltifrån obetydlig till så uttalad att den påverkar förmågan att gå. Det finns inte någon absolut koppling mellan mutation och symtom, men vanligen har personer med en mutation som nedärvts autosomalt dominant lindrig eller måttlig muskelsvaghet, medan de med en mutation som nedärvts autosomalt recessivt får symtom tidigare i livet och en mer uttalad muskelsvaghet.

Ofta uppmärksammas muskelsvagheten redan i nyföddhetsperioden eller tidigt i barnaåren. Muskelsvagheten påverkar den motoriska utvecklingen, vilket innebär att barnet sitter, står och går senare än sina jämnåriga. Främst påverkas muskelkraften i höfter och ben, men också rygg-, nack- och skuldermusklerna. Muskelkraften är relativt oförändrad genom livet, men hos en del kan den långsamt försämras. Det är vanligt att man besväras av stelhet i musklerna vid ansträngning, och ibland kan man ha muskelkramper. För det mesta påverkas inte musklerna i ansiktet

Det är vanligt med felställningar (kontrakturer) i lederna. De finns främst i ryggen i form av sned rygg (skolios) och i fötterna. Felställningar på grund av muskelförkortning eller hos en del orsakade av ökad ledrörlighet kan visa sig tidigt i livet vid svår form av central core disease. Barn med den svåra formen av sjukdomen har låg muskelspänning (hypotonus) redan vid födseln, och de har ofta ledfelställningar. De har även muskelsvaghet i ögonlock och ögon. Muskelsvagheten kan även påverka sväljning och andning. När symtomen visar sig först i vuxen ålder är svagheten framför allt lokaliserad till musklerna i bålen och ryggen. Den är då ofta lindrig, men kan hos en del försämras långsamt. Det finns personer med central core disease som inte har någon muskelsvaghet eller andra muskelbesvär, liksom enstaka personer som endast har muskelsmärta och värk. I sällsynta fall påverkas hjärtat, vilket kan medföra rytmrubbningar och hjärtsvikt.

Vid narkos finns en ökad risk att drabbas av allvarligt förhöjd kroppstemperatur (malign hypertermi). Denna risk finns även hos dem som har mutationen men som inte har någon muskelsvaghet. Malign hypertermikänslighet är en komplikation som leder till kraftig höjning av kroppstemperaturen under narkos och som obehandlad är ett livshotande tillstånd.

Diagnostik

Muskelsvaghet utreds ofta med analys av kreatinkinas i blod (CK, ett enzym som läcker ut vid muskelskada). Vid central core disease är CK oftast normalt eller endast lätt förhöjt. Undersökning av musklernas elektriska aktivitet görs med elektromyografi (EMG). Oftast går det då att se tecken på muskelsjukdom. Vid magnetkameraundersökning (MR) av musklerna syns att vissa muskler är mer drabbade än andra. Det är framför allt vissa muskler i låren (vastus lateralis och vastus medialis, sartorius och adduktor magnus) och i underbenen (soleus och peroneus) som är tunnare än förväntat. Andra muskler har oftast ett mer normalt utseende, särskilt den raka lårmuskeln (rectus femoris).

Diagnosen bekräftas genom att muskelvävnad analyseras i mikroskop. Vid central core disease syns en typisk bild med central ursparning (core) i mitten av muskelfibrerna. Muskelvävnaden tas från en arm- eller benmuskel (muskelbiopsi) i lokalbedövning.

Med DNA-analys är det möjligt att påvisa en mutation i RYR1 hos två tredjedelar. I de flesta fall går det också att avgöra vilken ärftlighetsgång det handlar om.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Genetisk vägledning omfattar information om sjukdomen och dess ärftlighetsgång, bedömning utifrån släktträdsanalys av sannolikheten för andra i familjen att insjukna samt information om diagnostik och behandling. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/stöd

Det finns ännu ingen behandling som kan bota sjukdomen, utan insatserna inriktas på symtomen. Mycket kan göras för att så långt som möjligt kompensera för funktionsnedsättningarna.

Det är viktigt att så tidigt som möjligt utreda om det finns risk för att utveckla malign hypertermi. Om utredningen inte är gjord ska alla med sjukdomen och de som misstänks ha den behandlas som om de kan utveckla malign hypertermi.

Hjärtats funktion bör undersökas tidigt eftersom det kan påverkas av sjukdomen.

Under uppväxtåren behöver barn med sjukdomen kontakt med olika specialister, till exempel barnneurolog, barnortoped och barnhjärtläkare. Det är viktigt att kontroll och behandling samordnas av en barnläkare. Barnen kan också behöva habiliteringsinsatser, som planeras utifrån de behov som finns. I habiliteringsteamet ingår yrkeskategorier som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om den egna funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför en eventuell bostads- och annan miljöanpassning ges också.

Träning för att så långt som möjligt bevara funktionsnivån utformas och handleds av en fysioterapeut. Utveckling av felställningar kan motverkas genom stretching och ortosbehandling. Lika viktigt är att försöka behålla styrkan i musklerna. Rapporter visar att träningsprogram kan förbättra muskelstyrkan hos personer med sjukdomen. Vid träning ska hänsyn tas till om hjärtat är påverkat. Personalen i förskola och skola måste informeras om lämpliga fysiska aktiviteter som anpassas till barnets förutsättningar.

Vid felställningar i ryggen och/eller lederna behövs bedömning och uppföljning av en ortoped.

Det är viktigt att hela familjens behov av psykologiskt och socialt stöd blir tillgodosett. Barnen erbjuds stöd utifrån ålder och mognad fortlöpande under uppväxten.

Vuxna

Kunskap om sjukdomen underlättar när man ska ta ställning till olika utbildningar och vilka fysiska aktiviteter som är lämpliga. Inför yrkesval bör man tänka på att undvika arbeten som medför stor fysisk ansträngning. Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till arbetsförmedlingen för vägledning. Behov av arbetsrelaterad rehabilitering utreds av försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

I vuxen ålder behöver man fortsatt kontakt med till exempel neurolog och ortoped samt eventuellt med ett habiliteringsteam. Fortsatt kontakt med till exempel fysioterapeut kan behövas.

Det finns inga rapporter om komplikationer vid graviditet hos kvinnor med central core disease, men det finns beskrivningar om en viss ökning av muskelsvagheten under graviditeten och efter förlossningen.

Forskning

Forskning kring symtombilden och sambandet med olika mutationer sker i Frankrike, England, Tyskland, Sverige och Australien.

Det finns två mindre studier som kan tala för en viss effekt på muskelstyrkan av en astmamedicin, salbutamol, men det krävs ytterligare studier för att denna behandling ska kunna rekommenderas.

Resurser

Utredning av personer med muskelsjukdomar görs främst på neurologkliniker vid universitetssjukhusen. Personer med central core disease bör undersökas av en neurolog med särskilt kunnande om neuromuskulära sjukdomar.

Utredning av malign hypertermikänslighet görs vid enheten för malign hypertermiutredning, Intensiv- och Perioperativ vård - Lund, Skånes universitetssjukhus, tel 046-17 10 00, www.malignhypertermi.se. Från enheten går det också att få varningskort med information om vilka narkosmedel som inte får användas samt neonfärgade varningslappar att klistra på patientbrickor och journaler.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om central core disease.

Malign hypertermikänslighet

Barn

Vuxna

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: central core disease
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: central core disease.

Litteratur

Amburgey K, Bailey A, Hwang JH, Tasropolsky MA, Bonnemann CG, Medne L et al. Genotype-phenotype correlations in recessive RYR1-related myopsthies. Orphanet J Rare Dis 2013; 8:117.

Bharucha-Goebel DX, Santi M, Medne L, Zukotsky K, Dastgir J, Shieh PB et al. Severe congenital RYR1-asociated myopathy. The expanding clinicopathologic and genetic spectrum. Neurology 2013; 80: 1584-1589.

Broman M, Islander G, Müller CR, Ranklev-Twetman E. Malignant hyperthermia and central core disease causative mutations in Swedish patients. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51: 50-53.

Denborough MA, Dennett X, Andersson RM. Central-core disease and malignant hyperpyrexia. Br Med J 1973; 1: 272-273.

Dirksen RT, Avila G. Altered ryanodine receptor function in central core disease: leaky or uncoupled Ca2+ release channels? Trends Cardiovasc Med 2002; 12: 189-197.

Duarte ST, Oliveira J, Santos R, Perreira P, Barroso C, Conceicão I et al. Dominant and recessive RYR1 mutations in adults with core lesions and muld muscle symptoms. Muscle Nerve 2011; 44: 102-108.

Frank JP, Harati Y, Butler IJ, Nelson TE, Scott CI. Central core disease and malignant hyperthermia syndrome. Ann Neurol 1980; 7: 11-17.

Gamble JG, Rinsky LA, Lee JH. Orthopedic aspects of central core disease. J Bone Joint Surg 1988; 70: 1061-1066.

Greenfields JG, Cornman T, Shy GM. The prognostic value of muscle biopsy in the “floppy infant”. Brain 1958; 81: 461-464.

Jungbluth H, Davis MR, Müller C, Counsell S, Allsop J, Chattopadhyay A et al. Magnetic resonance imaging of muscle in congenital myopathies associated with RYR1 mutations. Neuromuscul Disord 2004; 14: 785-790.

Jungbluth H, Muntoni F, Ferreiro A. 150th ENMC international workshop: core myopathies, 9-11th March 2007, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord 2008; 18: 989-986.

Jungbluth H, Sewry CA, Muntoni F. Core myopathies. Semin Pediatr Neurol 2011; 18: 239-249.

Kossugue PM, Paim JF, Navarro MM, Silva HC, Pavanello RC, Gurgel-Gianetti J et al. Central core disease due to recessive mutations in RYR1 gene: is it more common than described? Muscle Nerve 2007; 35: 670-674.

Loke J, MacLennan DH. Malignant hyperthermia and central core disease: disorders of Ca2+ release channels. Am J Med 1998; 104: 470-486.

McArthy TV, Quane KA, Lynch PJ. Ryanodine receptor mutations in malignant hyperthermia and central core disease. Human Mutat 2000; 15: 410-417.

Robinson RL, Brooks C, Brown SL, Ellis FR, Halsall PJ, Quinnell RJ et al. RYR1 mutations causing central core disease are associated with more severe malignant hyperthermia in vitro contracture test phenotypes. Hum Mutat 2002; 20: 88-97.

Quinlivan RM, Müller CR, Davis M, Laing NG, Evans GA, Dwyer J et al. Central core disease: clinical, pathological, and genetic features. Arch Dis Child 2003; 88: 1051-1055.

Romero NB, Monnier N, Viollet L, Cortey A, Chevallay M, Leroy JP et al. Dominant and recessive central core disease associated with RYR1 mutations and fetal akinesia. Brain 2003; 126: 2341-2349.

Shuaib A, Paasuke RT, Brownell AK. Central core disease. Clinical features in 13 patients. Medicine 1987; 66: 389-396.

Shy GM, Magree KR. New congenital non-progressive myopathy. Brain 1956; 79: 610-621.

Vukcevic M, Broman M, Islander G, Bodelsson M, Ranklev-Twetman E, Müller CR et al. Functional properities of RYR1 mutations identified in Swedish patients with malignant hyperthermia and central core disease. Anesth Analg 2010; 111: 185-190.

Wu S, Ibarra MC, Malicdan MC, Murayama K, Ichihara Y, Kikuchi H et al. Central core disease is due to RYR1 mutations in more than 90% of patients. Brain 2006; 129: 1470-1480.

Zhou H, Yamaguchi N, Xu L, Wang Y, Sewry C, Jungbluth H et al. Characterization of recessive RYR1 mutations in core myopathies. Hum Mol Genet 2006; 15: 2791-2803.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är docent Christopher Lindberg, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.