Hypokalemisk periodisk paralys

Sjukdom/tillstånd

Hypokalemisk periodisk paralys (HypoPP) tillhör en grupp ärftliga sjukdomar som kännetecknas av tillfällig (periodisk) muskelsvaghet eller förlamning (paralys). Hypokalemisk betyder att kaliumvärdet i blodet är lägre än normalt.

Symtomen brukar visa sig under barndomen eller uppväxtåren i form av plötsliga attacker eller längre episoder av muskelsvaghet eller förlamning. De kan vara från några minuter till timmar eller upp till ett par dagar. Däremellan har personer med sjukdomen inga symtom. Senare i livet brukar antalet attacker eller episoder minska. Hos en del övergår de i en bestående muskelsvaghet.

Symtomen kan förebyggas genom att ta reda på vilka faktorer som utlöser muskelsvagheten och därefter undvika dem så långt det är möjligt. Det finns också läkemedel som kan förkorta och minska antalet attacker.

Hypokalemisk periodisk paralys innebär en något ökad risk för att utveckla malign hypertermikänslighet. Det är ett akut livshotande tillstånd som kan uppstå om man blir sövd med vissa narkosmedel. Inför en operation är det viktigt att informera om risken för en reaktion. Den något ökade risken gäller både den som har fått en diagnos och släktingar som kan bära på anlaget.

I Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser finns separat information om malign hypertermikänslighet. I databasen finns också material om hyperkalemisk periodisk paralys som orsakas av förhöjd kaliumkoncentration (hyperkalemi).

Sjukdomar med tillfälliga förlamningstillstånd är kända sedan 1700-talet, men periodiska paralyser beskrevs första gången år 1885 av den tyske neurologen Karl Friedrich Otto Westphal.

Förekomst

Hypokalemisk periodisk paralys anses internationellt vara den vanligaste av de medfödda periodiska förlamningssjukdomarna. Det är inte känt hur många som har den, men förekomsten uppskattas till högst 1 per 100 000. Det skulle innebära att det i Sverige finns färre än 100 personer med sjukdomen.

Orsak

Det finns två typer av hypokalemisk periodisk paralys:

• typ I (hypoPP-1) som orsakas av en förändring (mutation) i genen CACNA1S på kromosom 1 (1q32.1), och
• typ II (hypoPP-2) som orsakas av en mutation i genen SCN4A på kromosom 17 (17q23.1-q25.3).

En mutation i CACNA1S är vanligast och finns hos cirka 60-70 procent av alla med hypokalemisk periodisk paralys. Ungefär 10 procent har en mutation i SCN4A. Hos 20 procent har ingen mutation i CACNA1S eller SCN4A kunnat påvisas. I enstaka fall är orsaken en mutation i genen KCNJ18 som kodar för en kaliumjonkanal.

CACNA1S är en mall för tillverkningen av (kodar för) ett protein som är en del av jonkanalen för kalcium, medan SCN4A kodar för ett protein som är en del av jonkanalen för natrium. Jonkanalerna styr skelettmusklernas sammandragningar genom att släppa igenom kalcium- respektive natriumjoner i rätt mängd.

Jonkanalen är en stor molekyl i muskelfiberns cellmembran.

På ytan i kroppens muskelceller finns receptorer (mottagare) som binder signalsubstanser från nerverna. När det händer öppnas jonkanalen för natrium och positivt laddade natriumjoner släpps in i muskelcellen. Det frisätter kalcium inne i muskeln som i sin tur inaktiverar ett muskelavslappnande proteinkomplex (troponin/tropomyosin) vilket stimulerar muskeln till en sammandragning. Efter sammandragningen stängs jonkanalen för natrium. I stället öppnas en jonkanal för kalium och positivt laddade kaliumjoner strömmar ut ur cellen. Det återställer spänningsskillnaden mellan cellens in- och utsida, vilket leder till att muskeln slappnar av.

Mutationer i generna som kodar för olika jonkanaler gör att genomströmningen av respektive jon inte fungerar på ett normalt sätt.

En mutation i CACNA1S förändrar funktionen i muskelcellernas jonkanaler för kalcium. Indirekt påverkar mutationen även kanaler för kalium och det gör muskelcellen mindre retbar. Det gäller framför allt vid samtidig påverkan av insulin.

En mutation i SCN4A förändrar funktionen i jonkanaler för natrium och gör att de inte återställs tillräckligt snabbt efter att ha varit aktiverade. Det har även visats att vissa mutationer i SNC4A ger ett ökat inflöde av vätejoner (protoner). Det kan göra muskelcellen ännu mindre retbar och leda till förlamning.

Det finns också mutationer i CACNA1S som på ett felaktigt sätt kan aktivera en annan jonkanal, ryanodinreceptorn. Det kan utlösa en malign hypertermireaktion som innebär att jonkanalen för kalcium öppnas för snabbt och läcker ut kalcium okontrollerat. Koncentrationen av kalcium inne i cellen leder till en mycket hastig ökning av ämnesomsättningen, ökad värmeproduktion, ökad koncentration av mjölksyra (laktat) och en muskelsammandragning. Reaktionen utlöses när muskelfibern exponeras för halogenerad narkosgas, det vill säga halotan, isofluran, sevofluran, desfluran, enfluran eller något av dessa narkosmedel i kombination med det muskelavslappnande läkemedlet suxameton (succinylkolin).

Ärftlighet

Hypokalemisk periodisk paralys nedärvs autosomal dominant. Det innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Vissa mutationer i generna CACNA1S och SCN4A har varierande genomslagskraft (penetrans) vilket innebär att de inte alltid leder till symtom (nedsatt penetrans). Fler kvinnor än män med mutationer i CACNA1S och SCN4A är symtomfria.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Symtomen vid hypokalemisk periodisk paralys är kortvariga attacker eller längre episoder av muskelsvaghet eller förlamning som varar från några minuter eller timmar, upp till ett par dagar. Däremellan har personer med sjukdomen inga symtom.

Symtomen brukar börja i barndomen eller under uppväxtåren, oftast kring puberteten. I 15-30-årsåldern kan attackerna och episoderna komma tätt, men de brukar avta med ökande ålder. Hos de flesta övergår de i en mer ihållande svaghet, stelhet och trötthet som kan hålla i sig i längre perioder.

Hypokalemisk periodisk paralys delas kliniskt in i två former: paralytisk och myopatisk (myo = muskel, pati = sjukdom). Båda formerna innebär en något ökad risk för att utveckla malign hypertermikänslighet. De olika formerna delas in sin tur in i två typer. De ger samma symtom men typ I visar sig i genomsnitt tidigare än typ II och något tidigare hos kvinnor än hos män. Under en graviditet kan kvinnor med hypokalemisk periodisk paralys typ I ha färre symtom. En del är symtomfria under graviditeten.

Paralytisk form

Den paralytiska formen börjar ge symtom någon gång mellan ett och 20 års ålder. Det finns personer som bara har någon enstaka episod med svaghet eller förlamning, men det vanliga är att episoderna återkommer med intervall på några dagar, veckor eller månader. Hos en del kommer episoderna glesare.

Muskelsvagheten kommer när koncentrationen av kalium i blodet sjunker, men det finns inget direkt samband mellan kaliumkoncentrationen och graden av svaghet. Symtomen kan variera från lindrig svaghet i en hand, en fot eller i benen, till en svår förlamning i hela kroppen. Svagheten brukar drabba de muskler som använts mest dagen före. Det är oftast musklerna i armar och ben, men även bålen och ryggen kan påverkas. Symtomen från benen brukar vara svårare än de från armarna. Ansikts- och andningsmuskler påverkas inte.

Hjärtmuskeln drabbas inte heller, men hjärtrytmen kan påverkas och bli mycket långsam vid attacker med mycket låg koncentration av kalium i blodet.

Kaliumkoncentrationen varierar över dygnet. Kraftiga svängningar kan orsaka muskelsvaghet hos alla människor, men hypokalemisk periodisk paralys ökar känsligheten för svängningarna. Ibland föregås en attack av förkänningar (prodromalsymtom) som stickningar, trötthet och oro.

Utlösande faktorer kan vara påfrestningar och stress, men det vanligaste är kolhydratrika måltider, kyla, alkoholintag eller vila efter träning eller annan fysisk aktivitet. Annat som kan utlösa symtom är virusinfektioner, sömnbrist, vätskebrist, trötthet eller hormonsvängningar under menstruationscykeln. Typiskt är att en paralysattack kommer tidigt på morgonen dagen efter fysiska aktiviteter, och innebär att man vaknar med muskelförlamning. Attacken brukar vara över inom någon eller några timmar, men den kan också pågå i flera dygn.

I de flesta fall återkommer muskelstyrkan mellan attackerna men hos många skadas muskelvävnaden med tiden. Det ger i sin tur en långsamt tilltagande muskelsvaghet i främst lår- och höftmuskler som leder till bestående funktionsnedsättningar.

Vissa läkemedel kan utlösa attacker. De vanligaste är insulin och beta-2-stimulerare. I enstaka fall har en kombination av antiinflammatoriska läkemedel och lokalbedövning varit utlösande. När en person med hypokalemisk periodisk paralys börjar använda ett nytt läkemedel är det därför viktigt att vara medveten om risken att det kan utlösa en attack.

Myopatisk form

Personer med den myopatiska formen har inte paralysattacker utan endast en tilltagande muskelsvaghet. Symtomen visar sig i 30-årsåldern som muskelsvaghet vid träning, särskilt i benen. Med tiden kommer muskelsvagheten oftare och drabbar främst lår- och höftmusklerna. På sikt blir svagheten bestående och kan göra det svårt att gå.

Malign hypertermikänslighet

I sällsynta fall medför hypokalemisk periodisk paralys en något ökad risk för malign hypertermikänslighet. Symtomen visar sig bara i samband med sövning med vissa narkosmedel. Risken gäller både den som har sjukdomen och släktingar som kan bära på anlaget utan att ha fått diagnosen. Reaktionen som narkosmedlen kan utlösa varierar mellan olika personer. Gemensamt är någon form av symtom från muskler och påverkad ämnesomsättning. Därefter kan en mängd följdsymtom uppträda.

Malign hypertermi vid hypokalemisk periodisk paralys förekommer endast hos dem som har typ 1, med mutationer i CACNA1S.

Diagnostik

Diagnosen ställs med hjälp av sjukdomshistorien och genom att mäta kaliumkoncentrationen i blodet. Kaliumkoncentrationen är låg eller sjunker under episoder med muskelsvaghet, men värdet understiger inte alltid det normala. Symtomen kan misstas för hyperkalemisk periodisk paralys. Mellan episoderna brukar koncentrationen av kalium och natrium vara normal.

En neurofysiologisk undersökning av muskelfunktionen (EMG) visar oftast inte på något onormalt mellan episoderna, men ett mönster som vid primär muskelsjukdom (myopati) kan ibland påvisas hos personer som fått en bestående svaghet.

En neurofysiologisk undersökning kallad ”exercise test” kan också användas för att ställa diagnos. Under testet aktiveras muskeln under fem minuter. Därefter mäts hur muskeln svarar när den nerv som styr muskeln stimuleras elektriskt. Om muskelsvaret sjunker mer än 40 procent inom 40 minuter talar det för att jonkanalerna är påverkade. Resultatet är dock inte specifikt för hypokalemisk periodisk paralys.

Ett vävnadsprov från en muskel (muskelbiopsi) kan stärka diagnosen hos personer med den myopatiska formen. Då syns håligheter (vakuoler) inne i muskelfibrerna.

Ett EKG bör alltid ingå i utredningen för att utesluta andra sjukdomar med hypokalemi, muskelsvaghet och samtidig hjärtsjukdom. Om de första attackerna eller episoderna kommer efter 20 års ålder utan att sjukdomen finns i släkten bör periodisk paralys associerad med giftstruma (tyreotoxisk periodisk paralys) i stället övervägas.

DNA-analys kan bekräfta diagnosen i de flesta av fallen, men det är inte alltid en genetisk orsak kan fastställas.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar hypokalemisk periodisk paralys utan insatserna inriktas på att förebygga attacker och lindra symtomen när de kommer.

Barn med hypokalemisk periodisk paralys behöver ha kontakt med en barnneurolog eller en specialistläkare inom barn- och ungdomsmedicin. Vuxna behöver motsvarande kontakter inom vuxenneurologi.

En grundläggande del i behandlingen är att ta reda på vad som kan utlösa en attack. Oftast går det att minska risken för attacker genom att undvika det som kan utlösa dem. Det kan till exempel vara att undvika mat som innehåller mycket kolhydrater och salt. En dietist med kunskap om sjukdomen kan ge råd om hur man kan förändra kosten.

Det är bra att konditionsträna, men efter intensivt muskelarbete bör man undvika total vila och i stället trappa ned med en lättare aktivitet. Försiktig aktivitet, som att gå och röra på armarna samtidigt, kan ibland förhindra att en attack utvecklas fullt. En fysioterapeut kan ge råd om träningsprogram och idrottsaktiviteter. Fysiska aktiviteter i förskola och skola behöver anpassas till barnets förutsättningar.

En pågående attack kan förkortas genom att tillföra kalium som normaliserar kaliumkoncentrationen i blodet. Kalium kan ges i tablettform eller intravenöst. Det är viktigt att inte ge kalium i glukos- eller natriumkloridlösning utan hellre i 5-procentig mannitollösning. Under intravenös behandling kontrolleras kaliumkoncentrationen i blodet och hjärtat övervakas med EKG.

Acetazolamid är ett läkemedel som minskar koncentrationen av natrium inne i muskelcellerna. Det kan minska antalet attacker vid hypokalemisk periodisk paralys typ I, men kan ha motsatt effekt vid typ II.

Läkemedel som ökar kaliumkoncentrationen i blodet kan användas för att förebygga förlamningstillstånd. Det är till exempel vissa vätskedrivande läkemedel (spironolakton, triamteren) eller kaliumtabletter. Läkemedlen brukar också minska symtomen.

Under operationen är det viktigt att kontrollera koncentrationen av kalium i blodet, undvika stora mängder glukos och natriumklorid i dropp och övervaka kroppstemperaturen, hjärtats aktivitet och syra-basbalansen.

Vardagslivet kan påverkas på olika sätt, hemma, på arbetet och på fritiden. En arbetsterapeut kan se vilka anpassningar och hjälpmedel som kan behövas. När man väljer utbildning och yrke bör man ta ställning till faktorer som kan utlösa symtom.

Det är viktigt att vid behov erbjuda psykologiskt och socialt stöd.

Forskning

Forskning pågår för att undersöka både nya och tidigare kända mutationer som orsakar attacker och permanent muskelsvaghet. Syftet är att utveckla bättre läkemedel för att behandla och förebygga sjukdomen.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, orpha.net, sökord: hypokalemic periodic paralysis.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, clinicaltrials.gov, sökord: hypokalemic periodic paralysis.

Resurser

Barn- och vuxenneurologer vid läns- och universitetssjukhusen kan fastställa diagnosen. Speciella enheter för neuromuskulär diagnostik finns vid universitetssjukhusen i Göteborg, Linköping, Stockholm, Uppsala och Örebro.

Utredning av malign hypertermikänslighet görs vid malign hypertermimottagningen, Skånes universitetssjukhus, Lund, tel 046-17 14 75, malignhypertermi.se.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om hypokalemisk periodisk paralys.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, orpha.net, sökord: hypokalemic periodic paralysis.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: hypokalemic periodic paralysis, type 1; HOKPP1, hypokalemic periodic paralysis, type 2; HOKPP2
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: hypokalemic periodic paralysis
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: hypokalemic periodic paralysis.

Litteratur

Alkaabi JM, Mushtaq A, Al-Maskari FN, Moussa NA, Gariballa S. Hypokalemic periodic paralysis: a case series, review of the literature and update of management. Eur J Emerg Med 2010; 17: 45-47.

Burge JA, Hanna MG. Novel insights into the pathomechanisms of skeletal muscle channelopathies. Curr Neurol Neurosci Rep 2012; 12: 62-69.

Cannon SC. Pathomechanisms in channelopathies of skeletal muscle and brain. Annu Rev Neurosci 2006; 29: 387-415.

Engel AG, Lambert EH, Rosevear JW, Tauxe WN. Clinical and electromyographic studies in a patient with primary hypokalemic periodic paralysis. Am J Med 1965; 38: 626-640.

Fournier E, Arzel M, Sternberg D, Vicart S, Laforet P, Eymard B et al. Electromyography guides toward subgroups of mutations in muscle channelopathies. Ann Neurol 2004; 56: 650-661.

Griggs RC, Engel WK, Resnick JS. Acetazolamide treatment of hypokalemic periodic paralysis. Prevention of attacks and improvement of persistent weakness. Ann Intern Med 1970; 73: 39-48.

Hofer C, Zalunardo MP, Zollinger A. Total intravenous anaesthesia in a patient with familial hypokalaemic periodic paralysis. Anaesthesia 2001; 56: 1082-1085.

Jurkat-Rott K, Mitrovic N, Hang C, Kouzmekine A, Iaizzo P, Herzog J et al. Voltage-sensor sodium channel mutations cause hypokalemic periodic paralysis type 2 by enhanced inactivation and reduced current. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 9549-9554.

Jurkat-Rott K, Weber MA, Fauler M, Guo XH, Holzherr BD, Paczulla A et al. K+ -dependent paradoxical membrane depolarization and Na+ overload, major and reversible contributors to weakness by ion channel leaks. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 4036-4041.

Jurkat-Rott K, Holzherr B, Fauler M, Lehmann-Horn F. Sodium channelopathies of skeletal muscle result from gain or loss of function. Pflugers Arc 2010; 460: 239-248.

Matthews E, Labrum R, Sweeney MG, Sud R, Haworth A, Chinnery PF et al. Voltage sensor charge loss accounts for most cases of hypokalemic periodic paralysis. Neurology 2009; 72: 1544-1547.

Matthews E, Hanna MG. Muscle channelopathies: does the predicted channel gating pore offer new treatment insights for hypokalaemic periodic paralysis? J Physiol 2010; 588: 1879-1886.

Miller TM, Dias da Silva MR, Miller HA, Kwiecinski H, Mendell JR, Tawil R et al. Correlating phenotype and genotype in the periodic paralysis. Neurology 2004; 63: 1647-1655.

Raja Rayan DL, Hanna MG. Skeletal muscle channelopathies: nondystrophic myotonias and periodic paralysis. Curr Opin Neurol 2010; 23: 466-476.

Resnick JS, Engel WK, Griggs RC, Stam AC. Acetazolamide prophylaxis in hypokalemic periodic paralysis. N Engl J Med 1968; 278: 582-586.

Sansone V, Meola G, Links TP, Panzeri M, Rose MR. Treatment for periodic paralysis. Cochrane Database Syst Rev 2008; 23: CD005045.

Statland JM, Fontaine M, Hanna MG, Johnson NE, Kissel JT, Sansone VA et al. Review of the diagnosis and treatment of periodic paralysis. Muscle Nerve 2018; 57: 522-530.

Westphal CF. Über einen merkwürdigen Fall von periodischer Lähmung aller vier Extremitäten mit gleichzeitigem Erlöschen der elektrischen Erregbarkeit während der Lähmung. Berl Klin Wochenschr 1885; 22: 489-491, 509-511.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är docent Christopher Lindberg, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg.