Sjukdom/tillstånd

DOCK8-brist ingår i en grupp immunbristsjukdomar som ofta samlas under begreppet hyper-IgE-syndrom. DOCK8 är ett signalprotein som är viktigt för immunsystemets funktion. DOCK8-brist kännetecknas av ökad koncentration av immunglobulin E (IgE), allergier, infektioner och en ökad risk för tumörsjukdomar.

Under det första levnadsåret uppkommer ofta symtom som svårt eksem, stafylokockinfektioner i huden och lunginfektioner. Typiskt för DOCK8-brist är svåra virusinfektioner i huden, som vårtor, mollusker, herpes och vattkoppor.

DOCK8-brist kan botas med hematopoetisk stamcellstransplantation (benmärgstransplantation). Utan transplantation innebär DOCK8-brist risk för allvarliga och även livshotande infektioner.

Den första beskrivningen av sjukdomen gjordes 2004 av den tyska barnläkaren Ellen Renner. Kunskapen om att syndromet orsakas av en mutation i genen DOCK8 blev känd 2009.

Minst fem olika syndrom hör till gruppen hyper-IgE-syndrom. Alla innebär återkommande infektioner i framför allt huden och i lungorna, men i övrigt är syndromen olika. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas för ovanliga diagnoser finns separat information om STAT3-brist, PGM3-brist och Nethertons syndrom som också hör till gruppen hyper-IgE-syndrom. TYK2-brist finns bara beskriven i Japan. Det finns också andra immunbristsjukdomar som ofta innebär ökad koncentration av IgE men ändå inte räknas som hyper-IgE-syndrom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas för ovanliga diagnoser finns separat information om Wiskott-Aldrichs syndrom, svår kombinerad immunbrist och IPEX-syndromet.

Förekomst

DOCK8-brist förekommer hos färre än 1 per miljon invånare. I Sverige finns det uppskattningsvis färre än 10 personer med DOCK8-brist.

Orsak

DOCK8-brist orsakas av förändringar (mutationer) i genen DOCK8 på kromosom 9 (9p24.3). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet DOCK8 (dedicator of cytokinesis 8) som är inblandat i olika signalvägar inuti cellen. En signalväg är en kedja av händelser i cellen som startar med att en molekyl (ligand) binder till en mottagare (receptor) på cellens yta. Detta leder till en signalkedja inuti cellen som påverkar aktiviteten av vissa gener som reglerar bland annat organens utveckling hos fostret, och processer som tillväxt och celldelning hos barn och vuxna.

DOCK8 tillhör en grupp proteiner som är viktiga för cytoskelettets funktion. Cytoskelettet utgörs av proteiner som ger cellen dess form och gör det möjligt för cellen att ändra form. Det sker bland annat vid förflyttning av olika proteiner och strukturer inuti och på cellen, och vid förflyttning av immunceller till lymfkörtlar och infekterade områden.

Immunsystemet

Immunsystemet är ett specialiserat och komplicerat system som försvarar kroppen mot bakterier, virus och andra främmande ämnen. Man brukar skilja på det medfödda immunsystemet och det adaptiva immunsystemet. Det finns också barriärfunktioner i bland annat huden, slemhinnorna och den sura miljön i magsäcken som gör det svårare för smittämnen att ta sig in i kroppen.

Det medfödda immunsystemet

Det medfödda immunsystemet består av många olika proteiner och vissa vita blodkroppar, som ätarceller (fagocyter) och naturliga mördarceller (NK-celler). På ytan har fagocyterna mottagare (receptorer) som känner igen mönster som är typiska för olika smittämnen. Det gör att fagocyterna kan ta hand om och döda många smittämnen. Cellerna har också liknande receptorer inuti sig som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen. Fagocyterna och NK-cellerna bildas i benmärgen för att sedan vandra ut i blodbanan och vävnaderna. Minskar antalet fagocyter blir kroppen mer mottaglig för infektioner.

Det adaptiva immunsystemet

Det adaptiva immunsystemet samverkar med det medfödda. Det gör att varje främmande ämne blir igenkänt och angripet av en speciell försvarare, som kan döda just det ämnet. Att systemet är adaptivt innebär att det är anpassningsbart och lär sig att känna igen och minnas smittämnen som kroppen utsätts för. Det blir därför mer effektivt med tiden.

Två typer av vita blodkroppar, B-celler och T-celler, har en särskild betydelse i det adaptiva systemet. De kallas även B-lymfocyter och T-lymfocyter och bildas av blodstamceller i benmärgen. B-cellernas uppgift i immunsystemet är att bilda antikroppar som binder till smittämnen och aktiverar fagocyter som dödar dem. T-cellerna har flera olika funktioner. De kan aktivera B-celler så att de fungerar mer effektivt (T-hjälparceller), attackera virusinfekterade celler (T-cytotoxiska celler) och släppa ut cytokiner som attraherar fagocyter till virusinfekterade celler. T-cellerna har också den viktiga uppgiften att reglera immunsystemet och avgöra när kroppen ska försvaras och mot vad. T-cellerna avgör också när en immunreaktion ska avslutas.

De blodstamceller som ska bli T-celler vandrar från benmärgen in i brässen (tymus), en körtel i den övre delen av brösthålan, där de utvecklas och lär sig sin uppgift. T-lymfocyterna skyddar huvudsakligen mot virus-, svamp- och parasitinfektioner.

B-lymfocyterna skyddar främst mot bakterier och har som huvuduppgift att bilda antikroppar (immunglobuliner).

Immunglobuliner är ett samlingsnamn för antikroppar. Immunglobulinerna (Ig) delas in i olika klasser beroende på egenskaper och funktion hos de delar av antikropparna som inte binder till smittämnen. Det finns fem immunglobulinklasser: IgM, IgD, IgG, IgA och IgE. IgG och IgA delas dessutom in i undergrupper som kallas subklasser. IgG är viktigast för försvaret mot bakterier som kommit in i kroppen, medan IgA finns på kroppens slemhinnor för att hindra att bakterier tar sig in. IgE är viktigt för försvaret mot parasiter och orsakar dessutom allergiska reaktioner.

DOCK8-brist leder till att immuncellernas förmåga till förflyttning blir nedsatt. Fagocyterande celler i huden klarar inte att vandra från huden till lymfkörtlarna där deras uppgift är presentera smittämnen från huden för T-celler och B-celler. Resultatet blir en nedsatt aktivering av det adaptiva immunsystemet, vilket förklarar de svåra och långvariga hudinfektionerna. DOCK8-brist medför också ett kraftigt nedsatt immunologiskt minne av tidigare genomgångna virusinfektioner, samt brist på T-hjälparceller. Både T-celler och B-celler har nedsatt förmåga att vandra ut till infektioner och dör snabbt i stället för att aktiveras och bekämpa infektioner.

Flera av de virusinfektioner som är typiska vid DOCK8-brist kan ge upphov till tumörer. Risken för tumörsjukdomar ökar eftersom virusinfektionerna inte bekämpas normalt.

Ärftlighet

DOCK8-brist nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomal recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomal recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Typiskt för DOCK8-brist är svåra virus- och bakterieinfektioner och eksem som infekteras med stafylokocker. Personer med sjukdomen som inte behandlats med stamcellstransplantation riskerar att få allvarliga och även livshotande infektioner. DOCK8-brist ökar också risken för tumörsjukdomar.

Infektionerna börjar under det första levnadshalvåret. Ett mycket vanligt symtom är mollusker (molluscum contagiosum) som är små smärtfria blåsor orsakade av en virusinfektion. Hos barn brukar blåsorna finnas främst i ansiktet och runt nacken, på bålen och på armarna. Vuxna brukar ha blåsor runt könsorganen, på nedre delen av bålen och övre delarna av låren. Personer med DOCK8-brist kan ha mollusker över hela kroppen. Många har också svårläkta infektioner orsakade av vårtvirus (humant papillomvirus, HPV). Vårtorna kan finnas över hela kroppen, även i ansiktet. Andra virus kan också orsaka svåra spridda infektioner, som herpes simplex-virus (HSV, humant herpesvirus 1 och 2, HHV1 och HHV2) och vattkoppsvirus (VZV, HHV3). Mindre vanligt är svåra infektioner med Epstein-Barr-virus (EBV, HHV4) och cytomegalovirus (CMV, HHV5).

Bakteriella infektioner i luftvägarna är vanliga, som bihåleinfektion (sinuit) och lunginflammation (pneumoni).

Det är också vanligt med svårbehandlat eksem som ofta infekteras med stafylokocker.

Många har svampinfektioner med Candida i huden och slemhinnorna. Hos några orsakas pneumoni av svampen Pneumocystis jiroveci.

Parasiten Cryptosporidium kan orsaka kronisk leverinfektion med risk för leversvikt hos personer med DOCK8-brist. Parasiten kan finnas i till exempel förorenat dricksvatten.

JC-virus kan orsaka en livshotande infektion i hjärnan (progressiv multifokal leukoencefalopati, PML). PML leder till svåra neurologiska skador och är en dödlig sjukdom. 

En del har autoimmuna sjukdomar, till exempel kärlinflammationer (vaskulit) som kan leda till stroke och bråck på stora kroppspulsådern (aneurysm). Några personer med DOCK8-brist har blodbrist som beror på att immunsystemet angriper de röda blodkropparna (erytrocyterna).

Det finns en starkt ökad risk för virusorsakade tumörsjukdomar som skivepitelcancer, T-cellslymfom eller Burkitts lymfom.

Diagnostik

DOCK8-brist misstänks hos barn med svåra virusinfektioner i huden, särskilt mollusker. Diagnosen misstänks oavsett om koncentrationen av IgE är förhöjd eller normal.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

DOCK8-brist kan botas med transplantation med blodstamceller (hematopoetisk stamcellstransplantation, benmärgstransplantation). Personer med DOCK8-brist bör därför rekommenderas behandling med hematopoetisk stamcellstransplantation så snart diagnosen DOCK8-brist fastställts.

Alla infektioner måste behandlas tidigt hos barn och vuxna som inte genomgått stamcellstransplantation. Infektioner orsakade av bakterier behandlas med antibiotika, ibland under långa perioder.

Exempel på levande vaccin är vaccin mot rotavirus, mässling, påssjuka och röda hund, tuberkulos (BCG), poliovaccin som ges via munnen, vaccin mot gula febern, vattkoppor och en form av influensavaccin som ges som nässpray. Vaccin med levande eller avdödat smittämne ges normalt för att få kroppen att producera antikroppar och på så sätt utveckla ett skydd (immunitet) mot det smittämne vaccinet innehåller. Personer med DOCK8-brist får ofta sämre effekt av vacciner och producerar oftast inte skyddande antikroppar. Vaccination med avdödade smittämnen som ingår i barnvaccinationsprogrammet bör dock alltid ges, eftersom det kan ge en viss skyddseffekt.

För personer med DOCK8-brist som inte behandlats med stamcellstransplantation är det viktigt att undvika kontakt med andra som har en infektion. De flesta bakterier och virus som orsakar luftvägsinfektioner sprids via luften och händerna. Därför är det viktigt med god handhygien, särskilt för personer som har kontakt med många människor.

Andningsgymnastik tillsammans med inhalation av luftrörsvidgande och slemlösande läkemedel är nödvändig för att avlägsna slem och därmed förebygga djupa och långvariga infektioner. Fysisk aktivitet kan stimulera till djupandning och spontan hosta. Mindre barn kan till exempel gunga på en stor boll eller använda en hoppgunga.

Svåra bakteriella hudinfektioner behandlas ofta med antibiotika direkt i blodet (intravenöst). Hudinfektioner orsakade av virus kan ibland behandlas med interferon alfa 2b.

Psykologiskt och socialt stöd är viktigt både för den som har DOCK8-brist och de närstående. Det är också viktigt att informera omgivningen om orsaken till eksem och infektioner i huden.

Förebyggande tandvård och munhälsa är viktig och infektioner måste behandlas så snart de uppkommer. Därför bör personer med DOCK8-brist följas upp regelbundet hos tandläkare eller tandhygienist.

För barn med DOCK8-brist innebär det en hög infektionsrisk att vara på förskola tillsammans med många barn, särskilt eftersom barn normalt har många infektioner i 2-4-årsåldern. En liten grupp med äldre barn i familjedaghem kan fungera bättre. Friska barns infektionskänslighet minskar snabbt efter 6-7-årsåldern och därför är infektionsrisken mindre i skolan än i förskolan. Särskilda anpassningar i skolan kan ändå behövas, och tydlig information till personalen om att barn med DOCK8-brist ibland behöver vara hemma från skolan på grund av infektioner och trötthet. Barn med DOCK8-brist kan också behöva vara hemma under perioder då många av de andra eleverna har infektioner. Det är viktigt med en plan för hur eleven ska få stöd från skolan för att nå kunskapsmålen.

Vuxna med DOCK8-brist bör undvika arbeten som innebär ökad infektionsrisk.

Hematopoetisk stamcellstransplantation

Hematopoetisk stamcellstransplantation innebär att en persons blodstamceller ersätts med blodstamceller från en person utan DOCK8-brist. Blodstamcellerna finns i benmärgen i kroppens ben. Därifrån utvecklas stamcellerna till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) och blodplättar (trombocyter).

Den som ska ta emot blodstamceller måste vara så fri från infektioner som möjligt, och vara i så god kondition som möjligt. Det är därför viktigt att transplantationen genomförs snart efter att diagnosen ställts. Själva ingreppet är ganska okomplicerat, men förberedelserna, eftervården och de stora risker som behandlingen innebär gör den till en mycket krävande procedur. För att transplantationen ska kunna genomföras måste det också finnas en givare (donator) vars vävnadstyp (HLA) passar väl ihop med mottagarens. Helst ska vävnadstyperna vara helt identiska.

En utförlig beskrivning av stamcellstransplantation finns i informationstexten om svår kombinerad immunbrist i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser.

Forskning

Professor Steven Holland vid National Institutes of Health, Bethesda, USA, studerar hyper-IgE-syndrom och hur mutationer i DOCK8 påverkar immunsystemet och kroppens stödjevävnader.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: DOCK8 deficiency.  

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: DOCK8 deficiency.

Resurser

DOCK8-brist utreds vid sektionen för pediatrisk immunologi vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00 eller vid barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Skånes universitetssjukhus, Lund, tel 046-17 10 00.

DOCK8-brist ingår i ERN RITA för immunbristsjukdomar och andra immunologiska sjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om DOCK8-brist.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: DOCK8 deficiency. 

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: hyperimmunoglobulin e-recurrent infection syndrome, autosomal recessive
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: autosomal recessive hyper IgE syndrome.

Litteratur

Alyasin S, Esmaeilzadeh H, Ebrahimi N, Nabavizadeh SH, Kashef S, Esmaeilzadeh E et al. Phenotyping and long-term follow up of patients with hyper IgE syndrome. Allergol Immunopathol (Madr) 2018; doi: 10.1016/j.aller.2018.07.009. [Epub ahead of print]

Aydin SE, Freeman AF, Al-Herz W, Al-Mousa HA, Arnaout RK, Aydin RC et al. Inborn Errors Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Society for Primary Immunodeficiencies. Hematopoietic stem cell transplantation as treatment for patients with DOCK8 deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract 2018: S2213-2198(18)30706-2.

Aydin SE, Kilic SS, Aytekin C, Kumar A, Porras O, Kainulainen L et al.

DOCK8 deficiency: clinical and immunological phenotype and treatment options - a review of 136 patients. J Clin Immunol 2015; 35: 189-198.

Barlogis V, Galambrun C, Chambost H, Lamoureux-Toth S, Petit P, Stephan JL et al. Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for DOCK8 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 420-422.

Bergerson JRE, Freeman AF. An update on syndromes with a hyper-IgE phenotype. Immunol Allergy Clin North Am 2019; 39: 49-61.

Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, Halm BE, Ballenberger N, Pinarci M et al. Atopic dermatitis, STAT3- and DOCK8-hyper-IgE syndromes differ in IgE-based sensitization pattern. Allergy 2014; 69: 943-953.

DOCK8 deficiency: clinical and immunological phenotype and treatment options - a review of 136 patients. J Clin Immunol 2015; 35: 189-198.

Engelhardt KR, Gertz ME, Keles S, Schäffer AA, Sigmund EC, Glocker C et al. The extended clinical phenotype of 64 patients with dedicator of cytokinesis 8 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2015; 136: 402-412.

Engelhardt KR, McGhee S, Winkler S, Sassi A, Woellner C, Lopez-Herrera G et al. Large deletions and point mutations involving the dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) in the autosomal-recessive form of hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1289-1302.e4.

Freeman AF, Holland SM. Clinical manifestations, etiology, and pathogenesis of the hyper-IgE syndromes. Pediatr Res 2009; 65: 32-37.

Freeman AF, Kleiner DE, Nadiminti H, Davis J, Quezado M, Anderson V et al. Causes of death in hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1234-1240.

Minegishi Y, Saito M, Nagasawa M, Takada H, Hara T, Tsuchiya S et al. Molecular explanation for the contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-IgE syndrome. J Exp Med 2009; 206: 1291-1301.

Ouyang W, Kolls JK, Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation. Immunity 2008; 28: 454-467.

Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary immunodeficiency diseases committee report on inborn errors of immunity. J Clin Immunol 2018; 38: 96-128.

Renner ED, Puck JM, Holland SM, Schmitt M, Weiss M, Frosch M et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediat 2004; 144: 93-99.

Sowerwine KJ, Holland SM, Freeman AF. Hyper-IgE syndrome update. Ann N Y Acad Sci 2012; 1250: 25-32.

Su HC, Jing H, Zhang Q. DOCK8 deficiency. Ann N Y Acad Sci 2011; 1246: 26-33.

Zhang O, Davis JC, Lamborn IT, Freeman AF, Jing H, Favreau AJ et al. Combined immunodeficiency associated with DOCK8 mutations. N Engl J Med 2009; 19; 361: 2046-2055.

Zhang Q, Boisson B, Béziat V, Puel A, Casanova JL. Human hyper-IgE syndrome: singular or plural? Mamm Genome 2018; 29: 603-617.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.