Sjukdom/tillstånd

STAT3-brist ingår i en grupp immunbristsjukdomar som ofta samlas under begreppet hyper-IgE-syndrom. STAT3 är ett signalprotein som är viktigt för immunsystemets funktion. STAT3-brist kännetecknas av ökad koncentration av immunglobulin E (IgE), eksem och infektioner. Vid STAT3-brist förekommer även symtom som beror på att kroppens stödjevävnader bildas på fel sätt, vilket bland annat påverkar skelettet och blodkärlen.

Under nyföddhetsperioden uppkommer symtom som utslag med blåsor. Senare tillkommer infektioner, framför allt i huden och luftvägarna. Många får eksem. Tandväxlingen brukar vara sen och mjölktänderna finns ofta kvar när de permanenta tänderna kommer. Sned rygg (skolios) är vanligt.

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, behandla och förebygga infektioner samt kompensera för funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

Syndromet beskrevs 1966 av den amerikanske barnläkaren Starkey D Davis och hans kollegor. Kunskapen om att syndromet orsakas av en mutation i genen STAT3 blev känd 2007. Ny kunskap visar att personer med syndromet kan ha endast lätt ökat eller till och med normalt IgE i blodet.

Minst fem olika syndrom hör till gruppen hyper-IgE-syndrom. Alla innebär återkommande infektioner i framför allt huden och i lungorna, men i övrigt är syndromen olika. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas för ovanliga diagnoser finns separat information om Nethertons syndrom som också hör till gruppen hyper-IgE-syndrom. TYK2-brist finns bara beskriven i Japan. Det finns också andra immunbristsjukdomar som ofta innebär ökad koncentration av IgE men ändå inte räknas som hyper-IgE-syndrom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas för ovanliga diagnoser finns separat information om Wiskott-Aldrichs syndrom, svår kombinerad immunbrist och IPEX-syndromet.

Förekomst

STAT3-brist förekommer hos färre än 1 per miljon invånare. I Sverige finns uppskattningsvis färre än 10 personer med STAT3-brist.

Orsak

STAT3-brist orsakas av en förändring (mutation) i genen STAT3 på kromosom 17 (17q21.2). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), som är ett signalprotein inuti cellerna. Proteinet aktiveras när vissa cytokiner binder till mottagare (receptorer) på cellytan (cellmembranen). Cytokiner är proteiner som fungerar som budbärare mellan olika celler, framför allt inom immunsystemet. STAT3 aktiverar i sin tur andra proteiner inuti cellen. Dessa aktiverar olika gener som kodar för proteiner av stor betydelse för många av cellens funktioner, till exempel tillväxt, delning, rörelse och programmerad celldöd (apoptos). De reglerar också aktiviteten hos andra gener som har betydelse för bildandet av stödjevävnad.

Immunsystemet

Immunsystemet är ett specialiserat och komplicerat system som försvarar kroppen mot bakterier, virus och andra främmande ämnen. Man brukar skilja på det medfödda immunsystemet och det adaptiva immunsystemet. Det finns också barriärfunktioner i bland annat huden, slemhinnorna och den sura miljön i magsäcken som gör det svårare för smittämnen att ta sig in i kroppen.

Det medfödda immunsystemet 

Det medfödda immunsystemet består av många olika proteiner och vissa vita blodkroppar, som ätarceller (fagocyter) och naturliga mördarceller (NK-celler). På ytan har fagocyterna receptorer som känner igen mönster som är typiska för olika smittämnen. Det gör att fagocyterna kan ta hand om och döda många smittämnen. Cellerna har också liknande receptorer inuti sig som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen. Fagocyterna och NK-cellerna bildas i benmärgen för att sedan vandra ut i blodbanan och vävnaderna. Minskar antalet fagocyter blir kroppen mer mottaglig för infektioner.

Det adaptiva immunsystemet 

Det adaptiva immunsystemet samverkar med det medfödda. Det gör att varje främmande ämne blir igenkänt och angripet av en speciell försvarare, som kan döda just det ämnet. Att systemet är adaptivt innebär att det är anpassningsbart och lär sig att känna igen och minnas smittämnen som kroppen utsätts för. Det blir därför mer effektivt med tiden.

Två typer av vita blodkroppar, B-celler och T-celler, har en särskild betydelse i det adaptiva systemet. De kallas även B-lymfocyter och T-lymfocyter och bildas av blodstamceller i benmärgen. B-cellernas uppgift i immunsystemet är att bilda antikroppar som binder till smittämnen och aktiverar fagocyter som dödar dem. T-cellerna har flera olika funktioner. De kan aktivera B-celler så att de fungerar mer effektivt, attackera virusinfekterade celler och släppa ut cytokiner som attraherar fagocyter till virusinfekterade celler. T-cellerna har också den viktiga uppgiften att reglera immunsystemet och avgöra när kroppen ska försvaras och mot vad. T-cellerna avgör också när en immunreaktion ska avslutas.

De blodstamceller som ska bli T-celler vandrar från benmärgen in i brässen (tymus), en körtel i den övre delen av brösthålan, där de utvecklas och lär sig sin uppgift. T-lymfocyterna skyddar huvudsakligen mot virus-, svamp- och parasitinfektioner.

B-lymfocyterna skyddar främst mot bakterier och har som huvuduppgift att bilda antikroppar (immunglobuliner).

Immunglobuliner är ett samlingsnamn för antikroppar. Immunglobulinerna (Ig) delas in i olika klasser beroende på egenskaper och funktion hos de delar av antikropparna som inte binder till smittämnen. Det finns fem immunglobulinklasser: IgM, IgD, IgG, IgA och IgE. IgG och IgA delas dessutom in i undergrupper som kallas subklasser. IgG är viktigast för försvaret mot bakterier som kommit in i kroppen, medan IgA finns på kroppens slemhinnor för att hindra att bakterier tar sig in. IgE är viktigt för försvaret mot parasiter och orsakar dessutom allergiska reaktioner.

I immunsystemet överför STAT3-proteinet signaler till gener som kodar för många olika cytokiner och tillväxtfaktorer. Dessa cytokiner är nödvändiga för att starta och underhålla inflammation som är en normal reaktion på olika smittämnen och händelser som är skadliga för kroppen. En inflammation märks som feber, sjukdomskänsla och aptitlöshet vid en allmänt spridd infektion som influensa. Vid en lokal sårinfektion innebär inflammation att såret varar och att vävnaden svullnar, rodnar och gör ont. Typiskt för STAT3-brist är varbildningar utan de vanliga tecknen på inflammation (kalla abscesser). Abscesserna läker mycket långsamt eftersom neutrofila granulocyter, som är en sorts fagocyter, inte aktiveras och ansamlas som normalt på det infekterade stället (nedsatt kemotaxis).

Den speciella blandning av cytokiner som blir resultatet av normal STAT3-signalering är viktig för utvecklingen av en särskild sorts T-celler, typ 17-hjälparceller (Th17-celler), som hjälper andra T-celler och B-celler. Th17-cellernas funktion är bland annat att aktivera hudceller (keratinocyter) och luftrörsslemhinnans celler (bronkiala endotelceller) via interleukinerna 17A och 17E (IL-17A respektive IL-17E). Dessa celler producerar bland annat defensiner som är viktiga för att bekämpa svampinfektioner.

Signalering via STAT3 behövs också för att forma de specialiserade celler som bygger upp och bryter ned benvävnad. De är nödvändiga för att skelettet ska utvecklas normalt.

Ärftlighet

STAT3-brist uppkommer oftast som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Nedärvningsmönstret vid STAT3-brist är autosomalt dominant. Det innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få syndromet 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte syndromet och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Typiskt för STAT3-brist är symtom från immunsystemet och symtom som beror på att kroppens stödjevävnader bildas på fel sätt, vilket påverkar skelettet och tänderna. Spädbarn med STAT3-brist kan ha en rodnad över hela kroppen som första symtom, men diagnosen STAT3-brist brukar inte ställas förrän senare under barndomen eller i vuxen ålder.

Nyfödda kan ha blåsor som påminner om herpesutslag. Nästan alla har måttliga till svåra utbrott av eksemliknande utslag redan under det första levnadsåret. Till skillnad från typiska eksem som oftast blir bättre eller läker ut under sommarmånaderna så har utslagen ingen säsongsvariation utan är mer eller mindre utbredda hela året.

Det är vanligt att barnen har återkommande kalla abscesser orsakade av stafylokockbakterier. Abscesserna har inte alla de typiska tecknen på inflammation som är rodnad, smärta, svullnad och värmekänsla.

En del har kroniska bölder i armhålorna eller i ljumskarna med infektion i svettkörtlarna.

Det är vanligt med kroniska svampinfektioner i slemhinnor och på naglar, oftast orsakade av olika Candida-arter.

De flesta med STAT3-brist har återkommande lunginflammation (pneumoni) orsakad av bakterierna Staphylococcus aureus, pneumokocker och Haemophilus influenzae.

Den nedsatta funktionen av immunsystemet gör att personer med STAT3-brist inte får de vanliga allmänsymtomen vid infektioner, även när infektionen är allvarlig. Sjukdomsbilden kan därför missuppfattas både av den behandlande läkaren och av den som har sjukdomen, vilket kan fördröja behandlingen av till exempel en lunginflammation.

Lunginflammationerna ger ofta rikligt med varigt slem i luftvägarna, och upprepade infektioner leder till skador på lungor och luftrör. Vid STAT3-brist finns det ofta luftfyllda blåsor som liknar bråck i lungorna (pneumatocele). Blåsorna orsakas av att de små luftsäckar (alveoler) som sitter längst ut på de finaste luftrören har förstörts. Normalt sker där ett utbyte av syre och koldioxid mellan luften och blodet. Blåsorna kan bli infekterade med bakterier och svamp, till exempel Aspergillus och Pneumocystis jiroveci.

Bakterier kan även angripa lederna och ge symtom som liknar ledgångsreumatism. Stafylokockinfektioner kan leda till infektioner i benvävnaden (osteit) och benmärgen (osteomyelit).

Andra vanliga infektioner är mellanöreinflammation (mediaotit), bihåleinflammation (sinuit) samt inflammation och infektion i tandköttet (periodontit).

Det är ovanligt med allergiska symtom trots att personer med STAT3-brist oftast har förhöjt IgE-värde och IgE-antikroppar mot olika ämnen i blodet.

Typiskt för STAT3-brist är att mjölktänderna finns kvar när de permanenta tänderna bryter fram. Det kan leda till att barn får dubbla tandrader eller att de permanenta tänderna blir kvar i käkbenet. Högt gomtak är vanligt.

Många har skolios. Bentätheten brukar vara lägre än normalt, och det uppstår lätt frakturer i skelettet. Lokala inflammationer under läkningsprocessen i kombination med infektionskänsligheten leder ofta till osteiter.

Personer med STAT3-brist brukar också ha överrörliga leder.

Det är vanligt med blodkärlsförändringar som vidgade kärl (aneurysm) och slingriga kärl, särskilt i medelstora artärer som hjärnans blodkärl och i hjärtats kranskärl. Förändringarna kan leda till stroke och infarkter.

En del har sväljsvårigheter och kvävningsattacker som beror på förändringar i matstrupens stödjevävnad.

Många med STAT3-brist har gemensamma utseendemässiga drag som brukar bli tydligare med åren. Det är till exempel vanligt med breda näsvingar, brett mellan ögonen (hypertelorism) och framträdande ögonbryn och panna.

Diagnostik

STAT3-brist misstänks hos barn som har upprepade hudinfektioner med kalla abscesser samt symtom från skelettet och tänderna. Koncentrationen av IgE i blodet är oftast förhöjd.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar STAT3-brist. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och de funktionsnedsättningar som syndromet leder till. Ofta behövs kontakt med flera olika specialister samt med regioncentrum för primära immunbristsjukdomar.

Alla infektioner måste tas på allvar och behandlas tidigt. En person med en immunbristsjukdom behöver ofta antibiotikabehandling under längre tid än en vecka. Om infektionerna återkommer med korta mellanrum kan det bli nödvändigt med antibiotikabehandling i förebyggande syfte under flera månader eller år. Antibiotika som förhindrar stafylokockinfektioner ges alltid förebyggande. Antibiotika kan också behöva ges inför vissa operationer för att undvika sårinfektioner och att bakterier sprider sig till blodet. Det kan till exempel bli aktuellt vid tandvårdsbehandling. Behandling mot mykobakterier, virus och svamp kan också behövas. För personer med lungskada bör förebyggande behandling övervägas för att förhindra infektioner med Aspergillus.

Upprepade infektioner kan leda till vävnadsskador i lungorna. I svåra fall kan delar av en lunga behöva opereras bort.

Exempel på levande vaccin är vaccin mot mässling, påssjuka och röda hund, tuberkulos (BCG), poliovaccin som ges via munnen, vaccin mot gula febern, vattkoppor och en form av influensavaccin som ges som nässpray. Vaccin med levande eller avdödat smittämne ges normalt för att få kroppen att producera antikroppar och på så sätt utveckla ett skydd (immunitet) mot det smittämne vaccinet innehåller. Personer med STAT3-brist får ofta sämre effekt av vacciner och producerar inte alltid skyddande antikroppar. Vaccination med avdödade smittämnen som ingår i barnvaccinationsprogrammet bör dock alltid ges, eftersom det kan ge en viss skyddseffekt.

Det är viktigt att personer med immunbrist undviker kontakt med andra som har en infektion. De flesta bakterier och virus som orsakar luftvägsinfektioner sprids via luften och händerna. Därför är det viktigt med god handhygien, särskilt för personer som har kontakt med många människor.

Andningsgymnastik tillsammans med inhalation av luftrörsvidgande och slemlösande läkemedel är nödvändigt för att avlägsna slem och därmed förebygga djupa och långvariga infektioner. Fysisk aktivitet kan stimulera till djupandning och spontan hosta. Mindre barn kan till exempel gunga på en stor boll eller använda en hoppgunga.

Svåra hudinfektioner behandlas ofta genom att ge antibiotika direkt i blodet (intravenöst). Bölder kan behöva öppnas och dräneras. Bölder i armhålor och ljumskar kan behandlas både med antibiotika och kirurgi. Det är viktigt att smörja huden med mjukgörande kräm för att förebygga hudsprickor.

Psykologiskt och socialt stöd är viktigt både för den som har STAT3-brist och de närstående. Det är också viktigt att informera omgivningen om orsaken till hudförändringarna.

Förebyggande tandvård och munhälsa är viktig och infektioner måste behandlas så snart de uppkommer. Därför bör personer med STAT3-brist följas upp regelbundet hos tandläkare eller tandhygienist. En specialisttandläkare bedömer om mjölktänderna hos barn behöver tas bort eller om bettet behöver korrigeras.

Smärtsamma blåsor och sår i munnen kan behandlas med en bedövande och inflammationsdämpande salva. Kosten kan behöva anpassas så att den har en konsistens som inte skadar slemhinnan.

Skolios följs upp regelbundet hos en ortoped. Ibland behövs behandling med korsett eller operation.

För barn med STAT3-brist innebär det en hög infektionsrisk att vara på förskola tillsammans med många barn, särskilt eftersom barn normalt har många infektioner i 2-4-årsåldern. En liten grupp med äldre barn i familjedaghem kan fungera bättre. Friska barns infektionskänslighet minskar snabbt efter 6-7-årsåldern och därför är infektionsrisken mindre i skolan än i förskolan. Särskilda anpassningar i skolan kan ändå behövas, och tydlig information till personalen om att barn med STAT3-brist ibland behöver vara hemma från skolan på grund av infektioner och trötthet. Barn med STAT3-brist kan också behöva vara hemma under perioder då många av de andra eleverna har infektioner. Det är viktigt med en plan för hur eleven kan få stöd från skolan för att nå kunskapsmålen.

Vuxna med syndromet bör undvika arbeten som innebär ökad infektionsrisk. 

Forskning

Professor Steven Holland vid National Institutes of Health, Bethesda, USA, studerar hyper-IgE-syndrom och hur en mutation i STAT3 påverkar immunsystemet och kroppens stödjevävnader.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: STAT3 deficiency.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: STAT3 deficiency.

Resurser

STAT3-brist utreds vid:

• Sektionen för pediatrisk immunologi, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, telefon 031-342 10 00.
• Patientflöde barnhematologi, immunologi och HCT, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, telefon 08-123 800 00.
• Barn- och ungdomsmedicinska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund, telefon 046-17 10 00.

I de flesta landsting finns specialister i barntandvård (pedodonti) och övriga specialiteteter inom tandvården.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om STAT3-brist.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: STAT3 deficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: hyperimmunoglobulin e-recurrent infection syndrome, autosomal dominant
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: autosomal dominant hyper IgE syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: autosomal dominant hyper IgE syndromet.

Litteratur

Alyasin S, Esmaeilzadeh H, Ebrahimi N, Nabavizadeh SH, Kashef S, Esmaeilzadeh E et al. Phenotyping and long-term follow up of patients with hyper IgE syndrome. Allergol Immunopathol (Madr) 2018; doi: 10.1016/j.aller.2018.07.009. [Epub ahead of print]

Bergerson JRE, Freeman AF. An update on syndromes with a hyper-IgE phenotype. Immunol Allergy Clin North Am 2019; 39: 49-61.

Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, Halm BE, Ballenberger N, Pinarci M et al. Atopic dermatitis, STAT3- and DOCK8-hyper-IgE syndromes differ in IgE-based sensitization pattern. Allergy 2014; 69: 943-953.

Chandesris MO, Melki I, Natividad A, Puel A, Fieschi C, Yun L et al. Autosomal dominant STAT3 deficiency and hyper-IgE syndrome: molecular, cellular, and clinical features from a French national survey. Medicine (Baltimore) 2012; 91: e1-19.

Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job’s syndrome: Recurrent, “cold”, staphylococcal abscesses. Lancet 1966; 1: 1013-1015.

Freeman AF, Holland SM. Clinical manifestations, etiology, and pathogenesis of the hyper-IgE syndromes. Pediatr Res 2009; 65: 32-37.

Freeman AF, Kleiner DE, Nadiminti H, Davis J, Quezado M, Anderson V et al. Causes of death in hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1234-1240.

Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, Greenberg F, Hill SC, Malech HL et al. Hyper-IgE syndrome with recurrent infections – an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999; 340: 692-702.

Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N et al. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med 2007; 357: 1608-1619.

Minegishi Y, Saito M, Morio T, Watanabe K, Agematsu K, Tsuchiya S et al. Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity 2006; 25: 745-755.

Minegishi Y, Saito M, Nagasawa M, Takada H, Hara T, Tsuchiya S et al. Molecular explanation for the contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-IgE syndrome. J Exp Med 2009; 206: 1291-1301.

O’Connell AC, Puck JM, Grimbacher B, Facchetti F, Majorana A, Gallin JI et al. Delayed eruption of permanent teeth on hyperimmunoglobulinemia E recurrent infection syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000; 89: 177-185.

Ouyang W, Kolls JK, Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation. Immunity 2008; 28: 454-467.

Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T et al. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol 2018; 38: 96-128.

Renner ED, Rylaarsdam S, Anover-Sombke S, Rack AL, Reichenbach J, Carey JC et al. Novel signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) mutations, reduced T(H)17 cell numbers, and variably defective STAT3 phosphorylation in hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 181-187.

Szczawinska-Poplonyk A, Kycler Z, Pietrucha B, Heropolitanska-Pliszka E, Breborowicz A, Gerreth K. The hyperimmunoglobulin E syndrome – clinical manifestation diversity in primary immune deficiency. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 76.

Zhang Q, Boisson B, Béziat V, Puel A, Casanova JL. Human hyper-IgE syndrome: singular or plural? Mamm Genome 2018; 29: 603-617.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat underlaget är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.