1p36-deletionssyndromet

Sjukdom/tillstånd

1p36-deletionssyndromet karaktäriseras av tillväxthämning, missbildningar, medelsvår till svår intellektuell funktionsnedsättning, epilepsi, nedsatt syn och hörsel samt vissa gemensamma utseendemässiga drag.

1p36-deletionssyndromet beror på en medfödd kromosomavvikelse där en liten del av den korta armen (p-armen) på kromosom 1 saknas (är deleterad). Många av deletionerna är så små att det krävs andra metoder än traditionell kromosomanalys för att upptäcka dem, och därför kallas dessa små förluster för mikrodeletioner. 

De första personerna med deletion av 1p36 beskrevs under 1980-talet, men många av dem hade varierande symtom, eftersom de dessutom hade andra kromosomavvikelser. Sedan slutet av 1990-talet har nya metoder för kromosomanalys gjort det möjligt att ställa diagnosen hos allt fler och därmed har kunskapen om syndromet ökat.

Förekomst

1p36-deletionssyndromet är ett av de vanligaste mikrodeletionssyndromen. Uppskattningsvis föds mellan 10 och 20 barn med syndromet per 100 000 nyfödda, vilket i Sverige motsvarar mellan 10 och 20 barn varje år. Detta innebär att det borde finnas mellan 200 och 300 barn och ungdomar under 18 år med 1p36-deletionssyndromet i Sverige. Syndromet är dubbelt så vanligt hos flickor än hos pojkar. 

Eftersom kromosomavvikelsen oftast inte kan påvisas genom en vanlig kromosomanalys finns det troligen personer som ännu inte fått diagnosen. Av alla personer med intellektuell funktionsnedsättning där orsaken är okänd uppskattas ungefär en procent ha en deletion av 1p36.

Orsak

Orsaken till syndromet är en kromosomavvikelse där en bit av den korta armen (p) på kromosom 1 saknas. De gener som finns i det deleterade området finns då bara i en kopia mot normalt två. Det är denna genetiska obalans som orsakar symtomen. 

Flera olika typer av förändringar i kromosomregionen 1p36 finns beskrivna. Symtomen ser olika ut beroende på vilken kromosomavvikelse man har. 

De flesta med syndromet har en avvikelse som bara berör kromosom 1p. Vanligast är då att man saknar den yttersta delen (terminal deletion), vilket finns hos ungefär hälften av alla med syndromet. Hos knappt en tredjedel är den yttersta delen bevarad och i stället saknas ett område längre in på kromosomen (interstitiell deletion). 

Ibland kan 1p36-deletionssyndromet uppkomma genom att ett barn ärver en ombyggd kromosom (translokationskromosom) från en av sina föräldrar. Utöver den deleterade regionen på kromosom 1 har detta barn dessutom ett överskott (duplikation) av genetiskt material från en annan kromosom. De extra kopiorna av arvsanlag (gener) från den andra kromosomen ger ofta ytterligare symtom i tillägg till de som är typiska för 1p36-deletionssyndromet.

Syndromet kan även orsakas av andra, mer komplexa förändringar i regionen 1p36.

I kromosomregionen 1p finns flera olika gener som är viktiga för fostrets och barnets utveckling, och för flera av dessa är förlust av den ena kopian kopplad till olika symtom. Denna typ av genetisk förändring, där ett antal intilliggande gener saknas på ena kromosomen, kallas ”contiguous gene syndrome”. Det finns ingen säker koppling mellan storleken på deletionen och symtomens svårighetsgrad. Mycket talar för att det finns en kritisk region som när den är deleterad orsakar de flesta av symtomen. 

Om det saknade kromosomsegmentet är större än regionen 1p36 tillkommer oftast andra symtom som orsakas av att ytterligare, intilliggande gener saknas.

Ärftlighet

Hos de flesta med syndromet (drygt 80 procent) omfattar deletionen endast regionen 1p36. Majoriteten av dessa deletioner har uppkommit som en nymutation vid bildningen av könscellerna, och risken för att familjen ska få fler barn med syndromet är då mycket liten. Det är något vanligare att deletionen uppkommer på den kromosom som ärvts från modern än på den som ärvts från fadern.

Hos cirka 10 procent har kromosomavvikelsen uppstått genom att barnet ärvt en translokationskromosom från en förälder. En translokation uppkommer när ett segment från en kromosom byter plats med ett segment från en annan kromosom. Om inga kromosomregioner förlorats eller finns i överskott kallas dessa translokationer för balanserade. I de familjer där någon av föräldrarna bär på en balanserad translokation är upprepningsrisken betydligt högre än om syndromet uppstår som en nymutation. Den uppskattas då till mellan 10 och 15 procent men kan variera.

Som regel ger balanserade translokationer inga symtom hos bäraren, men vid bildningen av könscellerna kan en obalanserad kromosomuppsättning uppkomma. Bäraren av den balanserade translokationen kan ha svårigheter att bli gravid, få missfall eller få ett barn som föds med en obalanserad kromosomavvikelse. En obalanserad kromosomavvikelse ger som regel symtom som utvecklingsavvikelser, tillväxtstörning och/eller missbildningar. Eftersom barnet, förutom förlusten av kromosommaterial från kromosom 1, dessutom har tre kopior av en annan kromosomregion kan det påverka vilka symtom som uppstår.

Symtom

Missbildningar

Ungefär hälften av barnen har hjärtfel. Ett flertal olika hjärtmissbildningar av mycket olika svårighetsgrad förekommer. I vissa fall har förbindelsen mellan lungpulsådern och stora kroppspulsådern inte slutit sig på ett normalt sätt strax efter födseln (öppetstående ductus). Exempel på andra vanliga hjärtfel är hål mellan kamrarna och förmaken (septumdefekter) eller ett kombinationshjärtfel som kallas Fallots tetrad. Påverkan på hjärtmuskeln med förstoring av hjärtat (dilaterad kardiomyopati) är också vanligt.

Läpp-, käk- eller gomspalt av varierande svårighetsgrad finns hos ungefär en tredjedel av barnen. Gomspalt kan leda till matningsproblem, framför allt hos det lilla barnet. Även talet kan bli otydligt. Tänder och bettfunktion kan också påverkas. Alla barn med 1p36-deletionssyndromet som har läpp-, käk eller gomspalt saknar en kopia av genen SKI, men eftersom de flesta med syndromet som har deleterad SKI-gen inte utvecklar spalt har troligen även andra faktorer betydelse.

Hos cirka 20 procent finns avvikelser i njurarna eller urinvägarna, som vidgning av njurbäcken, cystbildning eller att njuren har ett ovanligt läge. Vanligen påverkar detta inte njurens funktion, men en missbildning kan innebära en ökad risk för urinvägsinfektioner, som i sin tur kan påverka njurfunktionen.

Olika former av missbildningar i centrala nervsystemet, som till exempel hydrocefalus och förtvining (atrofi) av storhjärnan, förekommer.

Avvikelser i skelettet, som sned rygg (skolios), revbensförändringar och benlängdsskillnad, är relativt vanligt. Mer ovanliga symtom är hudförändringar som pigmentfläckar och telangiektasier (förändringar av ytliga blodkärl). Även missbildningar i mag-tarmkanalen kan förekomma.

Tillväxt

Barn med 1p36-deletionssyndromet är oftast tillväxthämmade redan som nyfödda. En del barn föds normalstora men växer sedan långsammare än andra barn. Huvudet är vanligtvis litet (mikrocefali). Det är individuellt hur mycket tillväxten försämras. Det finns också barn med syndromet som i stället har en ökad tillväxt med kraftig aptit och övervikt.

Sköldkörtelns funktion kan påverkas. Ungefär en femtedel har en underfunktion (hypotyreos), vilket leder till minskad ämnesomsättning och trötthet. Både sen och tidig pubertet förekommer, liksom underutvecklade könsorgan hos pojkar.

Epilepsi

Majoriteten av barnen har epilepsi. Typen av epilepsi varierar och de flesta former av anfall förekommer. Hos många barn startar epilepsin redan under det första levnadsåret. Ungefär en femtedel av spädbarnen utvecklar en form av epilepsi som vanligen yttrar sig som serier av korta krampartade böjningar i armarna eller i att armarna ryckvis slås ut (infantil spasm). I kromosomregionen 1p36 finns en gen med beteckningen KCNAB2 som är inblandad i utveckling av epilepsi. Om deletionen omfattar denna gen startar epilepsin oftast tidigare och ger svårare symtom.

Utveckling

Alla med 1p36-deletionssyndromet har en intellektuell funktionsnedsättning och språkstörning. Graden av intellektuell funktionsnedsättning varierar mellan olika personer med syndromet, men är hos de flesta medelsvår till svår. Det finns också de som har lindrig intellektuell funktionsnedsättning. Personer med intellektuell funktionsnedsättning behöver längre tid på sig för att förstå och lära sig nya saker. Det är svårare att lära sig och sortera information, att orientera sig i nya situationer, att se en helhet och inte bara detaljer samt att förstå och tolka samband. Det kan därför ta längre tid att uttrycka vilja, tankar och känslor. Framför allt innebär syndromet nedsatt förmåga att tala (expressiv förmåga) men också påtagliga svårigheter med att förstå (impressiv förmåga).

Vid 1p36-deletionssyndromet är språket överlag mer påverkat än motoriken, men även den motoriska utvecklingen är ofta påtagligt sen. Barnen lär sig sitta, gå och stå sent. Muskelslapphet (muskulär hypotonus) är vanligt och kan göra att barnen har svårt att suga och få i sig mat. Många har överrörliga leder, vilket kan påverka den motoriska utvecklingen.

Beteendestörningar finns hos nästan hälften av barnen, till exempel temperamentsutbrott, självskadande beteende samt stereotypier, som handviftningar och gungningar. Vissa har onormalt stor aptit, som utan diet kan leda till kraftig övervikt.

Under uppväxten blir både motorik och kommunikation successivt bättre. Även beteendeproblemen brukar minska med åren.

Syn

Synen kan påverkas på många olika sätt. Det är vanligt med skelning, brytningsfel och grå starr (katarakt).

Hörsel

Ungefär hälften av barnen har en hörselnedsättning. Den kan variera från att omfatta alla frekvenser till att endast omfatta de höga frekvenserna. Hörselnedsättningen beror oftast på att nervsystemet inte leder ljudimpulser vidare (sensorineural hörselnedsättning), men det förekommer också ledningshinder (konduktiv hörselnedsättning) efter till exempel öroninflammationer. 

Övrigt

Många av barnen med 1p36-deletionssyndromet har gemensamma utseendemässiga drag som gör att de liknar varandra och gör syndromet möjligt att känna igen. Det är vanligt med litet huvud (mikrocefali) med platt bakhuvud (brakycefali), buktande panna, raka ögonbryn, djupt liggande ögon med korta ögonspringor, platt näsa och näsrygg, kort mellanansikte, lågt sittande öron, liten mun med nedåtvinklade mungipor, spetsig haka och asymmetriskt ansikte.

Under spädbarnstiden har många av barnen en stor främre fontanell som växer ihop sent. Genen MMP23 i regionen 1p36 reglerar sammanväxningen av skallens ben. Sannolikt orsakar förlusten av den ena kopian av denna gen den sena slutningen av fontanellen.

Diagnostik

Diagnosen ställs utifrån typiska symtom och bekräftas med kromosomanalys eller DNA-analys. Den traditionella kromosomanalysen görs vanligen genom odling av vita blodkroppar (lymfocyter) från ett blodprov, men vid 1p36-deletionssyndromet är deletionerna ofta så små att det behövs andra analysmetoder. Mindre kromosomförändringar påvisas med känslig genetisk diagnostik, som FISH, MLPA och array-CGH.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk information. Om 1p36-deletionen har orsakats av en obalanserad translokation bör föräldrarna erbjudas kromosomundersökning. Upptäcks en strukturell kromosomavvikelse hos någon av dem kan även nära släktingar erbjudas undersökning, eftersom också de löper risk att vara bärare av translokationen.

Fosterdiagnostik är möjlig.

Behandling/stöd

Det finns ingen botande behandling, utan insatserna inriktas på att lindra symtomen. Åtskilligt kan göras för att stödja och så mycket som möjligt kompensera för funktionsnedsättningarna.

Eftersom de flesta personer med 1p36-deletionssyndromet har symtom från flera organsystem behövs regelbunden kontakt med olika specialister. Utredning och uppföljning omfattar undersökningar av de organsystem som påverkas.

Under spädbarnsperioden bör hjärtat undersökas med ultraljud (ekokardiogram). En barnhjärtläkare (barnkardiolog) avgör den fortsatta behandlingen, och en del av hjärtfelen kan behöva opereras. De barn som har hjärtfel behöver fortlöpande följas upp.

När barnet fått sin diagnos bör även njurarna undersökas med ultraljud, eftersom förändringar medför ökad risk för urinvägsinfektioner och påverkad njurfunktion.

Hjärnan undersöks med elektroencefalogram (EEG) och med magnetkamera (MR). EEG kan avslöja benägenhet för epilepsi och MR visar på anatomiska avvikelser i hjärnans uppbyggnad. Epilepsi behandlas med mediciner. Många av barnen blir krampfria, men hos cirka 20 procent är anfallen mycket svårbehandlade.

En noggrann undersökning av gom och gomfunktion bör göras tidigt, eftersom även en mindre gomspalt kan göra det svårare för barnet att äta. Spaltbildning kräver operationer av en plastikkirurg i flera steg under uppväxten. Kontakt med en barntandvårdsspecialist kan behövas. För att barnen som har svårt att suga och äta ska få i sig tillräckligt med näring kan föräldrarna behöva kontakt med ett nutritionsteam, där bland andra logoped och dietist ingår. När matningsproblemen är svåra kan matning via en slang (sond) direkt till magsäcken, en så kallad knapp eller PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) behövas under en period.

Ögonen och synfunktionen bör undersökas noggrant, eftersom det är vanligt att synen påverkas. En del barn behöver glasögon. Grå starr opereras och skelning lappbehandlas, vilket innebär att det öga som inte skelar täcks med en lapp för att synen på det skelande ögat ska övas upp.

Eftersom hörselnedsättningen kan försämras med tiden bör hörseln testas upprepade gånger under uppväxten. Även barnets förmåga att höra höga frekvenser bör undersökas.

Sköldkörtelfunktionen bör också kontrolleras regelbundet. Underfunktion behandlas.  

Habiliteringsinsatser

För att stimulera barnets utveckling och kompensera för funktionsnedsättningar behövs tidiga habiliteringsinsatser som också innefattar syn- och hörselhabilitering. I ett habiliteringsteam ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information ges också om samhällets stöd samt vad som finns att få inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Även föräldrar och syskon kan få stöd. Familjen kan behöva hjälp med samordningen av olika insatser.

Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som finns, varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets omgivning. Till exempel behöver många kontakt med en logoped för bedömning och stimulans av språk- och kommunikationsutveckling och munmotorik. Alternativa kommunikationsvägar (AKK, ett samlingsnamn för kommunikation som inte bygger på tal) bör erbjudas tidigt. Det kan exempelvis vara tecken eller bildkommunikation, beroende på barnets utvecklingsnivå.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En fungerande avlösning i form av en kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på en sådan insats.

Om och när föräldrarna så önskar bör de erbjudas hjälp att få kontakt med andra föräldrar i liknande situation som kan dela med sig av sina erfarenheter. Socialt och psykologiskt stöd är viktigt.

I vuxen ålder behövs fortsatta habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet, till exempel stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.  

Forskning

--

Resurser

Diagnostik görs vid avdelningarna för klinisk genetik på universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om 1p36-deletionssyndromet.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Dokumentation från Ågrenska om 1p36-deletionssyndromet, nr 447 (2013). Dokumentationerna är bearbetade sammanställningar av föreläsningarna vid familje- och vuxenvistelserna på Ågrenska. Kan beställas från Ågrenska, Box 2058, 436 02 Hovås, tel 031-750 91 00, fax 031-91 19 79, e-post agrenska@agrenska.se. Dokumentationerna finns på www.agrenska.se.

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: monosomy 1p36 syndrome 

GeneReviews (University of Washington)
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116
Sökord: 1p36 deletion syndrome 

Orphanet, europeisk databas 
www.orpha.net 
Sökord: monosomy 1p36

Unique, engelsk databas 
www.rarechromo.org  
Sökord: 1p36 deletion

Litteratur

Bahi-Buisson N, Guttierrez-Delicado E, Soufflet C, Rio M, Daire VC, Lacombe D et al. Spectrum of epilepsy in terminal 1p36 deletion syndrome. Epilepsia 2008; 49: 509-515.

Battaglia A, Hoyme HE, Dallapiccola B, Zackai E, Hudgins L, McDonald-McGinn D et al. Further delineation of deletion 1p36 syndrome in 60 patients: a recognizable phenotype and common cause of developmental delay and mental retardation. Pediatrics 2008;121: 404-410.

Gajecka M, Mackay KL, Shaffer LG. Monosomy 1p36 deletion syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2007; 145C: 346-356.

Gajecka M, Yu W, Ballif BC, Glotzbach CD, Bailey KA, Shaw CA et al. Delineation of mechanisms and regions of dosage imbalance in complex rearrangements of 1p36 leads to a putative gene for regulation of cranial suture closure. Eur J Hum Genet 2005; 13: 139-149.

Heilstedt HA, Ballif BC, Howard LA, Kashork CD, Schaffer LG. Population data suggest that deletions of 1p36 are a relatively common chromosome abnormality. Clin Genet 2003; 13: 310-316.

Heilstedt HA, Ballif BC, Howard LA, Lewis RA, Stal S, Kashork CD. Physical map of 1p36, placement of breakpoints in monosomy 1p36, and clinical characterization of the syndrome. Am J Hum Genet 2003; 72: 1200-1212.

Heilstedt HA, Burgess DL, Anderson AE, Chedrawi A, Tharp B, Lee O et al. Loss of the potassium channel beta-subunit gene, KCNAB2, is associated with epilepsy in patients with 1p36.3 deletion syndrome. Epilepsia 2001; 42: 1103-1111.

Kang SH, Scheffer A, Ou Z, Li J, Scaglia F, Belmont J et al. Identification of proximal 1p36 deletions using array-CGH: a possible new syndrome. Clin Genet 2007; 72: 329-338.

Redon R, Rio M, Gregory SG, Cooper RA, Fiegler H, Sanlaville D et al. Tiling path resolution mapping of constitutional 1p36 deletions by array-CGH: contiguous gene deletion or "deletion with positional effect" syndrome? J Med Genet 2005; 42: 166-171.

Shaffer LG, Heilstedt HA. Terminal deletion of 1p36. Lancet 2001; 358 Suppl: S9.

Shapira SK, McCaskill C, Northrup H, Spikes AS, Elder FF, Sutton VR et al. Chromosome 1p36 deletions: the clinical phenotype and molecular characterization of a common newly delineated syndrome. Am J Hum Genet 1997; 61: 642-650.

Slavotinek A, Shaffer LG, Shapira SK. Monosomy 1p36. J Med Genet 1999; 36: 657-663.

Tsuyusaki Y, Yoshihashi H, Furuya N, Adachi M, Osaka H, Yamamoto K et al. 1p36 deletion syndrome associated with Prader-Willi-like phenotype. Pediatr Int 2010; 52: 547-550.

Wu YQ, Heilstedt HA, Bedell JA, May KM, Starkey DE, McPherson JD et al. Molecular refinement of the 1p36 deletion syndrome reveals size diversity and a preponderance of maternally derived deletions. Hum Mol Genet 1999; 8: 313-321.  

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är överläkare Britt-Marie Anderlid, Astrid Lindgrens Barnsjukhus i Stockholm.