OTC-brist

Sjukdom/tillstånd

Ornitin-transkarbamylasbrist (OTC-brist) är en medfödd, ärftlig ämnesomsättningssjukdom (metabol sjukdom). Symtomen orsakas av en bristande funktion av enzymet OTC, som är en del av ureacykeln. Ureacykelns viktigaste funktion är att omvandla ammoniak till urinämne (urea) som utsöndras med urinen. Ammoniak i hög koncentration är ett mycket giftigt ämne, som påverkar hjärnans funktion.

Sjukdomen förekommer i olika svårighetsgrader och kan visa sig när som helst mellan nyföddhetsperioden och hög ålder. Symtomen varierar från person till person, från lindriga psykiska symtom till ett snabbt och dramatiskt förlopp med epileptiska anfall, medvetslöshet och död. Det finns också personer som har OTC-brist men som saknar eller har så lindriga symtom att de inte upplever sig som sjuka.

Total OTC-brist förekommer nästan uteslutande hos pojkar och visar sig dagarna efter födseln. De blir slöa, slappa i kroppen och andas ofta snabbare än normalt. Partiell OTC-brist där enzymet har en del sin funktion, förekommer hos både pojkar och flickor. Vid partiell OTC-brist är sjukdomsbilden oftast mindre dramatisk.

Målet med behandlingen är att förhindra hjärnskador och säkerställa tillväxt och utveckling. Personer med sjukdomen ges kostbehandling och läkemedel. Genom att minska mängden protein i kosten och tillföra aminosyran citrullin, kan man minska ammoniakproduktionen i kroppen. Läkemedel kan öka förmågan att eliminera ammoniak. Aminosyran arginin kan också behöva tillföras. I akutsituationer kan dialys bli aktuell. Levertransplantation återställer normal OTC-produktion i kroppen, men kräver livslång behandling för att förebygga avstötning av levern.

OTC-brist beskrevs första gången 1962 av den engelska barnläkaren Alexander Russell.

I ureacykeln verkar också andra enzym och man känner till fler sjukdomar som uppstår om dessa enzym inte fungerar. Symtomen kan skilja sig åt vid de olika sjukdomarna men gemensamt är att ammoniak ansamlas i kroppen och kan skada nervsystemet. Bland dessa sjukdomar finns argininosuccinatlyasbrist och lysinurisk proteinintolerans, som beskrivs i separata informationsmaterial i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

Förekomst

OTC-brist har beräknats förekomma hos 1–2 per 100 000 nyfödda. Eftersom symtomen vid OTC-brist kan vara lindriga kan det finnas personer med sjukdomen som inte har fått diagnosen. Hur många som lever med OTC-brist i Sverige är okänt.

Orsak

OTC-brist orsakas vanligen av en mutation (sjukdomsorsakande variant) i OTC-genen som sitter på den korta armen på X-kromosomen (Xp11.4). Ibland kan förändringen i arvsmassan vara mer omfattande och innefatta förlust av mera kromosommaterial (deletion). Genen OTC är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet OTC (ornitin-transkarbamylas). Enzymer är proteiner som påverkar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas.

OTC-genen kan vara förändrad på olika sätt, vissa varianter ger total OTC-brist, andra ger upphov till ett enzym med nedsatt funktion, det kallas då partiell OTC-brist.

Ureacykeln

Symtomen orsakas av en bristande funktion av enzymet OTC, som är en del av den kemiska process i levern som kallas ureacykeln (se figuren). Ureacykelns viktigaste funktion är att omvandla den ammoniak som bildas vid nedbrytning av proteiner till urinämne (urea). Urinämnet utsöndras sedan med urinen. Ureacykeln bildar också aminosyran arginin.

Enzymet OTC förenar två molekyler, karbamoylfosfat, som bildas från ammoniumjoner, och aminosyran ornitin, för att bilda aminosyran citrullin. OTC verkar i mitokondrierna, medan de övriga enzymerna i ureacykeln finns i cellernas cytoplasma. Mitokondrier är små enheter i cellerna där olika kemiska reaktioner äger rum för att omvandla energi till former som kroppens organ kan använda.

Ammoniak (NH3) förekommer nästan helt i form av ammoniumjoner (NH4⁺) i kroppen. I denna text används uttrycket ”ammoniak” som ett samlingsnamn för NH3 och NH4⁺.

Ureacykeln med de kemiska reaktioner och enzymer som ingår. OTC verkar i mitokondrierna, medan de övriga enzymerna finns i cellernas cytoplasma. Enzymerna markeras med röd text i bilden.

Om ureacykeln har nedsatt kapacitet blir nivåerna av ammoniak för höga i blodet. Ammoniak i hög koncentration är ett mycket giftigt ämne, som påverkar hjärnans funktion. Vid en snabb stegring i blodet tränger ammoniumjonerna in i hjärnan och omvandlas snabbt till glutamin i stödjevävnaden (gliaceller). Samtidigt sugs också vatten in i gliacellerna, varvid hjärnan svullnar (hjärnödem) och trycket inne i hjärnan ökar, vilket har akuta effekter på hjärnans blodcirkulation och funktion.

Hög halt av ammoniak påverkar också hjärnans funktion på andra sätt. Energiförsörjningen drabbas och viktiga receptorer (mottagare) på nervcellernas yta och bildningen av signalsubstanser påverkas. En kort period med onormalt hög ammoniakhalt i blodet (hyperammonemi) behöver inte ge bestående hjärnskador.

OTC-brist kan också leda till att bildningen av aminosyran arginin blir för låg (se figuren). Arginin behövs för bildningen av kväveoxid (NO) och kreatin, som bland annat är viktigt för hjärnans funktion och utveckling. Brist på arginin kan därför bidra till symtomen vid OTC-brist.

Det är inte bara den genetiska förändringen som avgör hur sjukdomsbilden blir. Därför har det varit svårt att koppla specifika sjukdomsorsakande varianter till en viss sjukdomsbild. Enzymfunktionen sätts särskilt på prov om intaget av protein med födan ökas (t.ex. när ett barn övergår från att ammas till att få annan, mer proteinrik föda), men framför allt i situationer när kroppen bryter ned sitt eget lagrade protein. Denna nedbrytning sker oftast vid allvarliga infektioner men också vid olycksfall med kroppsskador, inre blödningar, kirurgiska ingrepp, förlossning, bantning, svält, eller vid behandling med vissa mediciner. Det kan då leda till så kallade inkompensationsattacker med höga ammoniakhalter i blodet som påverkar hjärnan samt ger andra symtom och skador. Om sådana situationer kan undvikas kan symtomen helt utebli eller bli lindriga. Syskon med samma genetiska förutsättningar kan därför, drabbas mycket olika beroende på om de råkat ut för sådana skadande situationer eller inte. Det finns vuxna personer med vad man anser vara en sjukdomsorsakande genvariant men som är helt symtomfria liksom sådana som först i vuxen ålder insjuknat med plötsliga och allvarliga symtom.

Ärftlighet

OTC-brist orsakas av en genförändring på X‑kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X‑kromosom och en Y‑kromosom, medan kvinnor har två X‑kromosomer. X‑kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män, och nedärvs via symtomfria kvinnliga bärare av en normal och en förändrad gen. Hos alla kvinnor sker en slumpmässig inaktivering av den ena av de två X-kromosomerna i varje cell i kroppen. Detta innebär att den ena X-kromosomen oftast är aktiv i hälften av cellerna medan den andra X-kromosomen är aktiv i de övriga cellerna. Kvinnor med en X-bunden sjukdom och den ena X-kromosomen aktiv i en övervägande andel av cellerna (skev X-inaktivering) kan få varierande grad av symtom. Vid OTC-brist kan kvinnliga bärare ha symtom beroende på mönstret av X-inaktivering i levercellerna. Om den förändrade genen är aktiv i en stor andel av levercellerna uppstår en bristande OTC-funktion och symtom som vid OTC-brist.

Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en sjukdomsorsakande genvariant att få sjukdomen är 50 procent. För döttrarna är sannolikheten 50 procent att bli bärare av den sjukdomsorsakande varianten.

En man med en X‑kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men samtliga döttrar blir bärare av den sjukdomsorsakande varianten.

X-kromosombunden recessiv nedärvning från kvinna, med muterad gen.

X-kromosombunden recessiv nedärvning nedärvning från sjuk man, med muterad gen.

OTC-brist kan också uppkomma som en nyuppkommen sjukdomsorsakande genvariant (nymutation) som oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Vid OTC-brist hos kvinnor rör det sig om en nymutation i minst 25 procent av fallen, men det är mindre vanligt hos män. Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig, och kan därmed föras vidare till nästa generation.

Symtom

OTC-brist ger nästan alltid upphov till allvarliga symtom men lindriga fall förekommer.

Total OTC-brist

Total OTC-brist förekommer nästan uteslutande hos pojkar och visar sig redan dagarna efter födseln. Barnen blir slöa och slappa i kroppen, kroppstemperaturen varierar och de andas ofta snabbare än normalt på grund av påverkan på andningscentrum. Sjukdomsbilden kan likna den som uppstår vid en svår infektion (sepsis). Utan behandling blir barnen snabbt sämre. De kan få epileptiska anfall, andningen blir oregelbunden och de faller i koma. Risken för att barnet dör är stor, även om den minskat sedan sjukdomen blivit mer känd och behandlingen effektivare. De senaste internationella rapporterna visar att vid de allvarligaste tillstånden överlever mindre än hälften nyföddhetstiden och bara ett fåtal av dessa överlever utan skador.

Partiell OTC-brist

Både flickor och pojkar som har en liten kvarvarande OTC-funktion kan få allvarliga symtom i nyföddhetsperioden av samma typ som de med total OTC-brist. Vid partiell OTC-brist kan sjukdomen också ge sig till känna senare i livet inklusive i vuxen ålder. Variationen i sjukdomsuttryck och svårighetsgrad är stor, från smygande, kroniska symtom som drabbar nervsystemet till snabbt uppflammande, livshotande tillstånd, kallade inkompensationsattacker, när ammoniakkoncentrationen i kroppen blir hög. Det finns också personer med partiell OTC-brist som inte har några symtom. Hos dessa personer är OTC-funktionen visserligen nedsatt men de klarar att ta hand om den ammoniak som bildas i kroppen, något som gynnas av att dessa personer ofta väljer att undvika proteinrik föda.

Inkompensationsattacker

Nästan alla med OTC-brist riskerar, oavsett ålder, att drabbas av inkompensationsattacker, särskilt i stressituationer när kroppen bryter ned ökad mängd av sitt eget protein som vid infektioner, kroppsskada eller bantning. Det kan också ske om proteinintaget är högt. Inkompensationsattacker kan utvecklas långsamt från olustkänsla och matleda, via illamående, kräkningar och tilltagande slöhet till ett livshotande tillstånd med medvetslöshet, med eller utan epileptiska anfall. De kan också uppstå snabbt och med få föregående symtom. Akut leversvikt kan tillstöta. Symtom från levern kan också vara debutsymtom vid OTC-brist.

I barnaåren kan de första tecknen på för hög ammoniaknivå vara att barnen inte ökar i längd och vikt som de ska, att de får en försenad utveckling eller har perioder av ostadig gång, slöhet, illamående och återkommande kräkningar. Det är vanligt att de själva aktivt undviker proteinrik föda. Därför kan det uppstå problem med matningen när de inte längre ammas och den relativt proteinfattiga bröstmjölken byts mot välling och puréer, som innehåller betydligt mer protein.

Äldre barn och vuxna kan få migränliknande huvudvärk, illamående, koncentrations- och talsvårigheter, förvirring, hallucinationer och suddigt seende när de äter mat med högt proteininnehåll. Vuxna med OTC-brist föredrar ofta vegetarisk kost. Upprepade akuta attacker av inflammation i bukspottkörteln (pankreatit) med magsmärtor och kräkningar kan också förekomma.

Kroniska symtom

Kroniska symtom uppstår mycket ofta, både vid total och partiell OTC-brist. De svåraste följderna är de som kan uppstå vid svåra inkompensationsattacker med höga ammoniaknivåer. Det som avgör om hjärnan får bestående skador är både hur höga ammoniaknivåerna är och hur länge de varit höga. Det är vanligt att finmotorik, rörelsemönster och kognitiva förmågor påverkas. Funktioner som har att göra med uttrycksförmåga och läsning (verbala funktioner) brukar vara bättre bevarade än matematisk och motorisk förmåga.

Exekutiva funktioner (till exempel arbetsminne, flexibelt tänkande och självkontroll) drabbas ofta. Beteendet kan påverkas, med symtom som hyperaktivitet, aggressivitet, och personlighetsförändring. Autism, depression och bipolär sjukdom förekommer också.

Diagnostik

OTC-brist är svår att diagnostisera i alla åldrar, eftersom den har ospecifika symtom som kan finnas vid många vanligare tillstånd. Sjukdomen ingår inte i den allmänna screeningen av nyfödda för medfödda ämnesomsättningssjukdomar (PKU-provet) eftersom det ännu saknas metoder som är lämpliga och tillräckligt säkra för att diagnostisera OTC-brist.

Trots att OTC-brist är ovanligt måste man ha misstanke om en störning i förmågan att göra sig av med ammoniak när en nyfödd, ett barn eller en vuxen uppvisar de akuta eller kroniska symtom som beskrivs ovan. Som en första åtgärd måste man då omedelbart analysera halten av ammoniak i blodet analyseras. Denna analys utförs inte vid alla svenska sjukhus och diagnosen kan därför försenas. Provet måste också behandlas på ett särskilt sätt. Det tas alltid intravenöst och måste kylas med is redan vid provtagningen, laboratoriet måste förvarnas och provet föras dit för analys kylt och utan dröjsmål för att man ska kunna lita på resultatet.

Om ammoniaknivån är vara förhöjd tas omedelbart kontakt med ett centrum för medfödda ämnesomsättningsrubbningar (metabolt centrum), för fortsatt diagnostik och behandling.

OTC-brist är bara ett av många tillstånd som leder till förhöjd ammoniaknivå i blodet. Vid OTC-brist är ammoniakstegringen förenad med en hög nivå av aminosyran ornitin i blod och en ökad utsöndring av orotsyra, som bildas från karbamoylfosfat (se figuren), i urinen. Detta ger diagnosen i akutsituationen.

Diagnosen fastställs med DNA-analys.

Undersökning av hjärnan med magnetkamera har visat olika former av avvikelser vid OTC-brist och har också använts för att värdera och styra behandling. Om undersökningen utvidgas med spektroskopi kan glutaminhalten i hjärnan också mätas.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om möjligheter till diagnostik. Om den sjukdomsorsakande genvarianten i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) i samband med provrörsbefruktning (IVF). Om en anlagsbärare hittas bör också syskon undersökas för att ta reda på om de har genvarianten, oavsett om de har symtom eller inte. Om så är fallet bör en medicinsk utredning utföras och behandling startas om en sådan visas vara behövlig.

Behandling/stöd

Information, behandling, uppföljning och stöd till både barn och vuxna med OTC-brist sker vid centrum för medfödda metabola sjukdomar, där läkare, sjuksköterskor och dietister samverkar med genetiker, kemister, psykologer och kuratorer. Vid dessa centrum finns också aktuell information om forskning och utveckling kring sjukdomen och dess behandlingsmetoder. Metabola centrum finns i Lund, Göteborg, Stockholm och Umeå.

Målet med behandlingen är att förhindra hjärnskador och säkerställa tillväxt och utveckling. Kostbehandling har som mål att minska ammoniakproduktionen i kroppen. Läkemedel och tillförsel av aminosyran citrullin, ökar förmågan att eliminera ammoniak. I akutsituationer kan dialys bli aktuellt. Aminosyran arginin kan också behöva tillföras. OTC-funktionen kan bara normaliseras genom levertransplantation.

Enhetliga riktlinjer för behandling och uppföljning har utarbetats och uppdaterats genom ett europeiskt samarbete.

Många faktorer påverkar ammoniaknivån i blodet vid OTC-brist. Det gör att nivån varierar över tid. Individuella variationer är vanliga. När ammoniaknivån i blodet överstiger det önskade intervallet behöver behandlingen ändras. Ofta märker den som har OTC-brist eller den närmaste omgivningen detta genom symtom som irritabilitet, illamående eller trötthet. Ett blodprov måste då tas så snart som möjligt för att mäta ammoniaknivån. Ibland kan ammoniaknivån i stället stiga smygande och utan tydliga symtom. Därför är det viktigt med regelbundna kontroller för att kunna behandla i tid.

När ammoniaknivån är förhöjd startas behandlingen omedelbart.

Det är mycket viktigt att personer med OTC-brist bär med sig detaljerad information om vilken behandling som behövs vid akuta tillstånd. Informationen bör också innehålla kontaktuppgifter till behandlande läkare. Vid utlandsresor bör informationen översättas till aktuellt språk.

Kostbehandling

Kostbehandlingen syftar till att minska proteinmängden i födan till en nivå som täcker kroppens behov för tillväxt och proteinomsättning men inte ger ett överskott som kan brytas ned till ammoniak. Kosten måste samtidigt innehålla tillräckliga mängder av de ämnen som kroppen inte kan tillverka själv: essentiella aminosyror, vitaminer, essentiella fettsyror och spårämnen. Kaloriinnehållet måste vara anpassat för att förhindra att kroppen börjar bryta ned sitt eget protein men inte vara så högt att det skapar övervikt. Det finns ett utbud av lågproteinprodukter på marknaden som underlättar. För att lyckas är det nödvändigt med individuellt och kontinuerligt stöd av en dietist med särskild kunskap om kostbehandling vid ämnesomsättningssjukdomar.

Kostbehandlingen kompliceras ofta av att både barn och vuxna med OTC-brist visar motvilja mot föda, framför allt sådan med innehåll av protein. Det kan även vara svårt att inta de läkemedel som behövs. Sondmatning kan därför behöva användas tillfälligt. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport). En sådan upplevs i allmänhet inte som särskilt besvärande och innebär en säker väg för både kost och läkemedel, inte minst när behandlingen behöver intensifieras.

Tillförsel av aminosyror och läkemedel

Ammoniaknivån sänks också genom att tillföra citrullin. Vid OTC-brist minskas den normala bildningen av citrullin i ureacykeln. Genom att tillföra citrullin kan ureabildning via aspartat upprätthållas (se figur). Samtidigt produceras arginin.

De läkemedel som används för att sänka nivån av ammoniak innehåller fenylacetat eller bensoat. Dessa binder sig till de kvävehaltiga ämnena glutamin respektive glycin i kroppen och utsöndras med urinen. Kroppen nybildar då dessa ämnen, varvid ammoniumjoner förbrukas och ammoniakhalten i blodet sänks. Fenylacetat och bensoat kan som natriumsalter ges direkt i blodet (intravenöst). Dessa läkemedel har en obehaglig lukt och smak, så om man vill tillföra dem genom munnen (peroralt) ger man istället fenylbutyrat som omvandlas till det aktiva ämnet fenylacetat i tarmen. Smakproblemet kan minskas ytterligare genom att natriumfenylbutyrat bereds som granulat eller genom att i stället använda glycerol-fenylbutyrat, som är smaklöst och därtill fritt från natrium, som annars kan komma att tillföras i alltför stora mängder.

Som underhållsbehandling ges läkemedlen som tabletter, kapslar, pulver eller lösning 3–4 gånger dagligen i samband med måltid. Dosen anpassas efter hur mycket protein måltiden innehåller och vilken ammoniaknivå i blodet som uppnås.

Biverkningar

Man behöver uppmärksamma att behandling med fenylbutyrat kan sänka halten av vissa viktiga aminosyror i blodet så att dessa behöver tillföras via kosten. Låga kaliumnivåer i blodet och ökad surhetsgrad i blodet kan uppstå. Även magkatarr förekommer. Fenylbutyrat kan också orsaka menstruationsrubbningar och minskad fertilitet hos kvinnor.

Behandling vid måttlig förhöjning av ammoniaknivån i blodet

Vid en måttlig förhöjning avbryts tillförseln av protein i kosten, samtidigt som energiinnehållet ökas. Doserna av ammoniaksänkande mediciner ökas. Beroende på ammoniaknivån och den omedelbara effekten av behandlingen kan dessa mediciner liksom glukoslösning behöva ges intravenöst. Orsaken till ammoniakstegringen efterforskas och undanröjs om det är möjligt. Om proteinet i kosten tagits bort kan denna behandling bara fortsätta under någon dag eftersom den annars kommer att stimulera till nedbrytning av det kroppsegna proteinet och orsaka att ammoniaknivån stiger igen. I allmänhet är åtgärderna tillräckliga för att återföra ammoniaknivån till normala nivåer och man ska så snart det är möjligt återgå till den vanliga kosten.

Behandling vid akuta inkompensationsattacker

Då avbryts all tillförsel av protein och glukoslösning ges intravenöst, liksom fenylacetat, bensoat och arginin. Mycket höga nivåer av ammoniak måste omedelbart behandlas med dialys eller hemofiltration. Vuxna är särskilt känsliga för ammoniakstegring. Hemodialys eller veno-venös hemofiltration (behandlingsmetoder där blodet passerar en maskin för att renas) är betydligt mer effektiva än peritonealdialys (där blodet renas via den egna bukhinnan) men den dialysform som kan startas snabbast bör användas. Det är mycket viktigt att uppmärksamma tecken på begynnande hjärnödem och starta en intensiv behandling vid första misstanke. Som beskrivits ovan måste man vara mycket noggrann med att tillföra tillräcklig mängd kalorier som kolhydrater och fett, att inte utsträcka proteinrestriktionen längre än 1–2 dygn samt anpassa behandlingen efter hur ammoniakhalten i blodet påverkas.

Levertransplantation

Levertransplantation rekommenderas i de fall där behandlingen inte klarar att varaktigt sänka ammoniakhalten i blod till ofarliga nivåer. Transplantation rekommenderas också vid upprepade inkompensationsattacker eller om en rimlig livskvalitet inte kan uppnås med den behandling som ges. En levertransplantation återställer normal OTC-produktion i kroppen men kräver också en livslång behandling och uppföljning för att förebygga avstötning av levern.

Vid allvarlig och svårbehandlad OTC-brist är det viktigt att ingreppet sker tidigt i livet, för att undvika allvarliga hjärnskador. Den bör helst utföras före 12 månader när det gäller OTC-brist som debuterat tidigt.

För att de möjligheter som en levertransplantation ger ska kunna utnyttjas optimalt krävs därför att behandlingsformen aktualiseras så snart det står klart att en allvarlig sjukdomsform kan föreligga. Föräldrarna behöver tidigt få allsidig information om nyttan och riskerna med ingreppet och kontakt måste tas med expertis vid en transplantationskirurgisk enhet.

Graviditet och förlossning

Det finns många rapporter om genomgångna graviditeter hos kvinnor med känd OTC-brist. Ingenting talar för att den behandling som kvinnan behöver i sig innebär någon risk för det väntade barnet. Men risk finns att barnet födds med OTC-brist, se Ärftlighet.

Om ett barn föds med OTC-brist måste behandlingen påbörjas omedelbart och vara förberedd. Därför är det angeläget att fostrets kön och diagnosen undersöks redan under fosterlivet. Förlossningen planeras så att barnet omedelbart kan tas om hand och få behandling.

Både kostbehandling och medicinering av modern med ammoniaksänkande läkemedel behöver ofta anpassas till graviditeten. Kontrollerna av ammoniaknivån behöver därför göras ofta och graviditetsövervakningen bör också vara tät och ske inom specialistmödravården i samråd med behandlande läkare.

I fall där modern väntar ett barn med OTC-brist men inte behövt ammoniaksänkande läkemedel under graviditeten har man framgångsrikt behandlat henne med intravenöst natriumbensoat timmarna före förlossningen. Detta för att förebygga en stegring av koncentrationen av ammoniumjoner hos barnet efter födseln.

Det är mycket viktigt att ha en särskild beredskap för provtagning och behandling som gardering för om det skulle uppstå en akut ammoniakstegring hos modern vid förlossningen eller under de närmast följande dagarna.

Det förekommer att diagnosen OTC-brist ställs hos kvinnor under pågående graviditet. Riskerna för barnet kan men behöver inte vara större än när OTC-bristen är känd redan före graviditeten under förutsättning att adekvat behandling kan sättas in.

Uppföljning

Alla som har OTC-brist måste följas upp regelbundet och noggrant under hela livet för att säkerställa att ammoniaknivåerna ligger på oskadlig nivå. Personens kroppsliga, motoriska och intellektuella utveckling följs också upp, så att avvikelser upptäcks tidigt och behandling och stöd kan anpassas.

Behandlingen av OTC-brist ställer mycket stora krav på patienter och föräldrar, vilka fortlöpande måste få information och stöd. Det gäller också de stödinsatser som samhället erbjuder. Uppföljningen måste därför ske vid ett metabolt centrum, där team av specialiserade läkare, sjuksköterskor och dietister samverkar med genetiker, kemister, psykologer och kuratorer och där en fortlöpande kontakt med forskning och utveckling som rör sjukdomen upprätthålls. Individuella behandlings- och uppföljningsplaner, måste alltid upprättas och följas, kontrolleras med jämna mellanrum och vid behov uppdateras.

Habilitering

För barn och ungdomar med bestående funktionsnedsättning kan habiliterande insatser behövas. Syftet med de habiliterande insatserna är att personer med funktionsnedsättningar ska få förutsättningar att leva ett så självständigt liv som möjligt.

Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. Insatserna görs med stöd av ett tvärprofessionellt team som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar. En viktig del av habiliteringen är att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd till barnet utifrån dess funktionsförmåga.

Habilitering omfattar utredning, behandling och stöd. Föräldrar till barn med funktionsnedsättningar får genom habiliteringen information om det samhällsstöd som finns att få och om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i.

Habilitering omfattar psykologiskt stöd till barn med funktionsnedsättningar, deras föräldrar och syskon. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

Omgivningen behöver ofta anpassas för att kompensera för funktionsnedsättningarna. Det gäller den fysiska miljön, men lika viktig är den sociala miljön, det vill säga hur barnet blir bemött.

Kommunen kan i vissa fall ge stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är kontaktfamilj, stödfamilj, avlösarservice eller korttidsboende.

Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Vuxna

Som vuxen kan man behöva fortsatt individuellt utformat stöd från vuxenhabiliteringen och i det dagliga livet, till exempel stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Forskning

Under de senaste åren har många sammanställningar av symtombild och prognos vid OTC-brist publicerats. En livlig forskning om förbättrade behandlingsformer pågår också. Flera projekt har nått stadiet för klinisk prövning och är registrerade i officiella forskningsdatabaser i EU och USA. Där finns projekt som studerar nya läkemedel för att sänka ammoniaknivån. Andra studier undersöker om fungerande OTC-gener kan överföras till människor med hjälp av virus och om transplantation av humana leverceller eller stamceller från levern kan skapa en OTC-produktion i levern hos personer med OTC-brist. Resultaten från dessa studier har ännu inte presenterats (2021).

Det görs hela tiden framsteg inom den grundforskning som studerar hur man kan förmå celler att producera specifika proteiner från förlagor i form av DNA eller RNA. Om det visar sig att sådana metoder kan användas på människor med varaktig effekt och utan allvarliga biverkningar skulle det innebära helt nya möjligheter att behandla många medfödda sjukdomar, däribland OTC-brist.

Databaser

EUs läkemedelsmyndighet EMA driver databasen EU Clinical Trials Register, som samlar information om kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu, sökord: OTC deficiency.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: OTC deficiency.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: OTC deficiency.

Registret för medfödda metabola sjukdomar (RMMS) är ett nationellt kvalitetsregister för uppföljning av medfödda ämnesomsättningssjukdomar, se rmms.se.

Resurser

Vid samtliga dessa sjukhus finns också särskilda resurser för att behandla och följa vuxna med OTC-brist.

OTC-brist ingår i MetabERN för medfödda ämnesomsättningssjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om OTC-brist.

Umeå

Stockholm (barn)

Stockholm (vuxna)

Göteborg (barn)

Göteborg (vuxna)

Lund (barn)

Lund (vuxna)

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med OTC-brist i Sverige, men generell kunskap om metabola sjukdomar finns hos:

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: OTC deficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Senter for sjeldne diagnoser, Oslo Universitetssykehus HF, Norge, har information om diagnosen på sin webbplats, se sjeldnediagnoser.no, sökord: OTC.

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: OTC-deficiency
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: OTC-deficiency
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: OTC-deficiency.

Litteratur

Adam S, Almeida MF, Assoun M, Baruteau J, Bernabei SM, Bigot S et al. Dietary management of urea cycle disorders: European practice. Mol Genet Metab 2013; 110: 439–45. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2013.09.003

Berraondo P, Martini PGV, Avila MA, Fontanellas A. Messenger RNA therapy for rare genetic metabolic diseases. Gut. 2019; 68: 1323–1330. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318269

Brassier A, Gobin S, Arnoux JB, Valayannopoulos V, Habarou F, Kossorotoff M et al. Long-term outcomes in ornithine transcarbamylase deficiency: a series of 90 patients. Orphanet J Rare Dis 2015; 10: 58. https://doi.org/10.1186/s13023-015-0266-1

Buerger C, Garbade SF, Dietrich Alber F, Waisbren SE, McCarter R, Kölker S et al. Impairment of cognitive function in ornithine transcarbamylase deficiency is global rather than domain-specific and is associated with disease onset, sex, maximum ammonium, and number of hyperammonemic events. J Inherit Metab Dis 2019; 42: 243–253. https://doi.org/10.1002/jimd.12013

Burgard P, Kölker S, Haege G, Lindner M, Hoffmann GF. Neonatal mortality and outcome at the end of the first year of life in early onset urea cycle disorders--review and meta-analysis of observational studies published over more than 35 years. J Inherit Metab Dis
2016; 39: 219–29. https://doi.org/10.1007/s10545-015-9901-1

Crowe L, Anderson V, Hardikar W, Boneh A. Cognitive and behavioural outcomes of paediatric liver transplantation for ornithine transcarbamylase deficiency. JIMD Rep 2019; 43: 19–25.
https://doi.org/10.1007/8904_2018_97

Donovan K, Guzman N. Ornithine Transcarbamylase Deficiency. StatPearls Publishing; 2020. PMID: 30725942

Häberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis 2012; 7: 32.
https://doi.org/10.1186/1750-1172-7-32

Häberle J, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Karall D, Lindner M et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: first revision. J Inherit Metab Dis 2019; 42: 1192–1230. https://doi.org/10.1002/jimd.12100

Jamiolkowski D, Kölker S, Glahn EM, Barić I, Zeman J, Baumgartner MR et al. Behavioral and emotional problems, intellectual impairment and health-related quality of life in patients with organic acidurias and urea cycle disorders.  J Inherit Metab Dis 2016; 39: 231–41.
https://doi.org/10.1007/s10545-015-9887-8

Kölker S, Garcia-Cazorla A, Valayannopoulos V, Lund AM, Burlina AB, Sykut-Cegielska J et al. The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 1: the initial presentation. J Inherit Metab Dis 2015; 38: 1041–1057.
https://doi.org/10.1007/s10545-015-9839-3

Kölker S, Valayannopoulos V, Burlina AB, Sykut-Cegielska J, Wijburg FA, Teles EL et al. The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 2: the evolving clinical phenotype. J Inherit Metab Dis 2015; 38: 1059–1074. https://doi.org/10.1007/s10545-015-9840-x

Molema F, Gleich F, Burgard P, van der Ploeg AT, Summar ML, Chapman KA, Barić I et al. Evaluation of dietary treatment and amino acid supplementation in organic acidurias and urea-cycle disorders: on the basis of information from a European multicenter registry. J Inherit Metab Dis 2019; 42: 1162–1175. https://doi.org/10.1002/jimd.12066

Molema F, Martinelli D, Hörster F, Kölker S, Tangeraas T, de Koning B, et al. Liver and/or kidney transplantation in amino and organic acid-related inborn errors of metabolism: an overview on European data. J Inherit Metab Dis 2021; 44: 593–605. https://doi.org/10.1002/jimd.12318

Rüegger CM, Lindner M, Ballhausen D, Baumgartner MR, Beblo S, Das A et al. Cross-sectional observational study of 208 patients with non-classical urea cycle disorders. Inherit Metab Dis 2014; 37: 21–30. https://doi.org/10.1007/s10545-013-9624-0

Stepien KM, Geberhiwot T, Hendriksz CJ, Treacy EP. Challenges in diagnosing and managing adult patients with urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 2019; 42: 1136–1146.
https://doi.org/10.1002/jimd.12096

Torkzaban M, Haddad A, Baxter JK, Berghella V, Gahl WA, Al-Kouatly HB et al. Maternal ornithine transcarbamylase deficiency, a genetic condition associated with high maternal and neonatal mortality every clinician should know: a systematic review. Am J Med Genet A 2019; 179: 2091–2100. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61329

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är professor Ola Hjalmarson, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.

Den senaste revideringen är gjord av professor Ola Hjalmarson, Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg samt med dr, överläkare Annika Reims, Metabolmottagning barn, Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg.