Trikorinofalangealt syndrom

Sjukdom/tillstånd

Trikorinofalangealt syndrom (TRPS) kännetecknas av avvikelser i hårväxten, ansiktsdragen och skelettet. Namnet kommer från de grekiska orden för hår (tricho), näsa (rhino) och skelettdelar i fingrar och tår (phalanx).

Det är vanligt med tunt och sparsamt huvudhår samt gemensamma ansiktsdrag. Fingrarna och tårna är ofta påfallande korta. Avvikelser i skelettet och lederna är vanligt, och kan orsaka smärtor och inskränkt rörlighet. Hos många är även tänderna påverkade, med avvikande bett och för många eller för få tänder.

Syndromet förekommer i två former, varav typ 1 är vanligast. Personer med typ 2 har utöver de gemensamma symtomen även broskutväxter (exostoser) på skelettet, samt i många fall intellektuell funktionsnedsättning.

Det finns ingen behandling som botar trikorinofalangealt syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga felställningar och medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till. Ibland behövs operationer och fysioterapi. Skadade leder kan behöva ersättas med proteser. En del personer med syndromet behöver habiliterande insatser.

En tidig beskrivning av personer som sannolikt hade trikorinofalangealt syndrom gjordes år 1956 av den tyska hudläkaren Georg Klingmüller. Den schweiziska läkaren Andreas Giedion beskrev år 1966 ytterligare personer med tillståndet och föreslog namnet tricho-rhino-phalangealt syndrom. Amerikanen Leonard Langer beskrev personer med syndromet som även hade intellektuell funktionsnedsättning och exostoser. Denna kombination kallas nu trikorinofalangealt syndrom typ 2 eller Langer-Giedions syndrom.

Det har tidigare föreslagits en tredje form av trikorinofalangealt syndrom, trikorinofalangealt syndrom typ 3, med mer uttalad tillväxthämning och mer förkortade fingrar och tår än vid typ 1. Skillnaden mellan typ 1 och typ 3 är dock liten, och båda formerna uppstår till följd av sjukdomsorsakande varianter på samma gen. Numera anser man därför att det som tidigare benämndes typ 3 ingår i typ 1.

Förekomst

Det är inte känt hur många som har trikorinofalangealt syndrom. I internationell medicinsk litteratur finns några hundra personer med typ 1 och något färre personer med typ 2 beskrivna. I Sverige känner man till ett fåtal personer med syndromet. Det kan finnas personer med syndromet som inte har fått diagnosen fastställd då symtomen kan vara lindriga.

Orsak

Trikorinofalangealt syndrom beror på störningar i den tidiga utvecklingen av skelettet, orsakade av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i någon av de gener som är involverade i utvecklingen av mesenkymala stamceller. Mesenkymala stamceller utvecklas till bland annat broskceller, benceller, bindvävsceller och fettceller. De flesta av kroppens ben bildas genom indirekt förbening (endokondral ossifikation), då en broskmodell av det blivande benet bildas. Därefter förkalkas brosket, för att så småningom utvecklas till benvävnad. För att möjliggöra längdtillväxt finns det kvar tillväxtzoner (epifyser) av brosk, främst i rörbenens, ändar, vilka sedan sluts i puberteten. Rörben är de avlånga och smala skelettdelar som finns i bland annat armar och ben, fingrar och tår.

Trikorinofalangealt syndrom typ 1 orsakas av en sjukdomsorsakande variant eller förlust av kromosommaterial (mikrodeletion) i genen TRPS1 på den långa armen av kromosom 8 (8q23.3). TRPS1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) en transkriptionsfaktor, transcriptional repressor GATA binding 1. En transkriptionsfaktor (genreglerare) aktiverar eller blockerar andra geners uttryck. Den är nödvändig för att informationen i genens DNA ska överföras (transkriberas) till RNA. DNA (deoxyribonukleinsyra) finns i cellkärnan och innehåller den genetiska informationen. RNA (ribonukleinsyra) används som budbärare när proteinerna skapas. Transkriptionsfaktorn transcriptional repressor GATA binding 1 har betydelse för utvecklingen av hårsäckar, brosk och ben. Sjukdomsorsakande varianter i TRPS1 antas därmed förklara avvikelserna i hårväxten, ansiktsdragen och längdtillväxten.

Trikorinofalangealt syndrom typ 2 beror på en mikrodeletion av kromosom 8 (8q23.3-8q24.13), som leder till att TRPS1 och de angränsande generna EXT1 och RAD21 inte fungerar. EXT1 kodar för proteinet exostosin-1, som reglerar signalvägarna för flera tillväxtfaktorer. Förlust av funktionen hos EXT1 orsakar exostoserna vid trikorinofalangealt syndrom typ 2. Avsaknad av en fungerande RAD21-gen misstänks ligga bakom den intellektuella funktionsnedsättningen vid typ 2.

Ärftlighet

Trikorinofalangealt syndrom nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten att få syndromet 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte syndromet och för det inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

I ungefär en tredjedel av fallen uppstår trikorinofalangealt syndrom typ 1 till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med syndromet uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig, och kan föras vidare till nästa generation med autosomalt dominant nedärvningsmönster.

Trikorinofalangealt syndrom typ 2 uppstår vanligen till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen.

Symtom

Gemensamma symtom

Uttrycksgraden (expressiviteten) vid trikorinofalangealt syndrom kan variera, vilket innebär att personer med samma genvariant kan få alltifrån nästan omärkbara till mycket uttalade symtom. Det kan vara mycket stora skillnader i symtomens svårighetsgrad även hos medlemmar i samma familj. Alla personer får inte heller alla symtom.

Gemensamt för de två formerna av trikorinofalangealt syndrom är kortväxthet, sparsam hårväxt, ett för syndromet karaktäristiskt utseende, och korta, avvikande fingrar med konformade tillväxtzoner (epifyser). Skelettavvikelserna i fingrarna har ett typiskt utseende på röntgenbilder.

Barnen har en genomsnittlig längd vid födseln, men växer sedan inte i samma takt som andra barn. Före puberteten har barn med syndromet en försenad skelettålder. Skelettåldern är en persons biologiska ålder uppskattad med ledning av benkärnornas utvecklingsgrad och slutningen av tillväxtzonerna.

Puberteten är vanligen snabb och kortvarig, vilket innebär att tiden för den normala tillväxtspurten blir kortare än hos andra barn. Det gör att ungefär hälften av alla som har trikorinofalangealt syndrom typ 1 och de flesta som har trikorinofalangealt syndrom typ 2 blir kortväxta. Det finns ett fåtal rapporter om brist på tillväxthormon hos barn med syndromet.

De flesta med syndromet har påtagligt korta fingrar och tår (brakydaktyli). Fingrarna kan ha ett krokigt utseende med svullna inre fingerleder. Många har platta fötter.

Skelettet påverkas även på andra sätt. Det är vanligt att lårbenshuvudet är tillplattat och förstorat (coxa plana respektive coxa magna), vilket kan inskränka rörligheten och orsaka smärta i höften. Lårbenshuvudet kan också påverkas av vävnadsdöd (nekros) och förändringar som leder till att ytan på ledkulan i höftleden blir ojämn.

Många har smärta i lederna till följd av att ledbrosk, ligament och ledhinnor samt muskler och skelett nära lederna bryts ned (artros). Det är vanligt att bröstkorgen har en avvikande form eftersom revbenen inte växer som de ska. Många har sned rygg (skolios) och/eller utstående skulderblad.

Personer med syndromet har sparsam hårväxt, med tunt och sprött huvudhår. Många har ovanligt tjocka ögonbryn som är sammanväxta i mitten, men andra kan sakna ögonbryn helt. Naglarna är sköra och skedformade, med strimmor och vita fläckar.

Barn med trikorinofalangealt syndrom tappar vanligen mjölktänderna senare än förväntat. De får därmed också sina permanenta tänder sent. De kan även ha avvikande bett, små tänder och för många eller för få tänder.

Ansiktsdragen är karaktäristiska, med päronformad näsa, ovanligt lång fåra mellan näsa och mun (filtrum), tunn överläpp och stora öron.

Ett fåtal har avvikelser i njurarna och bäckenet, som bakåtflöde av urin från urinblåsan (vesikoureteral reflux), vidgning av njurbäckenet (hydronefros) eller avsaknad av en njure.

Återkommande infektioner i de övre luftvägarna är vanliga.

En del har lindrig till måttlig hörselnedsättning, vanligen till följd av öroninflammationer. Hörselnedsättning är något vanligare vid trikorinofalangealt syndrom typ 2 än typ 1.

Flera olika medfödda hjärtfel och kärlmissbildningar förekommer, både lindriga och allvarligare tillstånd.

Typ 2

Vid trikorinofalangealt syndrom typ 2 förekommer utöver de gemensamma symtomen även broskutväxter (exostoser). De utvecklas på de långa rörbenen, revbenen och skulderbladen från 3–4 års ålder. Exostoserna kan orsaka smärta och påverka rörligheten.

Personer med trikorinofalangealt syndrom typ 2 har överrörliga leder och en ökad risk för benbrott (frakturer) på grund av låg bentäthet (osteopeni). I barndomen är det också vanligt med övertöjbar hud, vilket felaktigt kan leda till diagnosen Ehlers-Danlos syndrom.

Ungefär två tredjedelar av alla med trikorinofalangealt syndrom typ 2 har intellektuell funktionsnedsättning, som vanligen är lindrig till medelsvår. Den intellektuella funktionsnedsättningen innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande, och påverkar förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera kan detta leda till svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag.

En del barn med trikorinofalangealt syndrom typ 2 har låg muskelspänning (hypotonus).

Huvudet kan vara litet i förhållande till kroppen (mikrocefali).

Diagnostik

Diagnosen misstänks utifrån yttre tecken och skelettröntgen. Efter 3–4 års ålder visar röntgenbilderna konformade epifyser i mittenfalangerna i fingrar och tår.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar trikorinofalangealt syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga felställningar och medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

De flesta barn med trikorinofalangealt syndrom behöver undersökas regelbundet och följas av flera specialister. De olika behandlingsinsatserna samordnas lämpligen av en barnläkare.

Skelett och leder

Tidig diagnos gör det möjligt att förebygga skador på lederna och behålla rörligheten. Barnen undersöks tidigt av en barnortoped som avgör behovet av behandling och fortsatt uppföljning.

Olika ortopediska operationer kan behöva göras för att bevara rörligheten. Ibland är det nödvändigt att ersätta en skadad led, som höftleden, med en protes. Värk kan dämpas med smärtlindrande läkemedel. Exostoser som orsakar smärta, obehag eller rörelseinskränkningar kan opereras bort.

En handkirurg bör bedöma behovet av operation för att minska värk och få en förbättrad funktion i fingrarna och händerna. Motorisk träning samt stöd och råd för att klara vardagen ges av fysioterapeut och arbetsterapeut.

Det är viktigt att säkerställa ett fullgott intag av kalcium och vitamin D. Om det finns misstanke om låg bentäthet (osteopeni) görs en bentäthetsmätning (DXA-skanning). Vid osteopeni som leder till en ökad frakturbenägenhet kan behandling med läkemedel som minskar nedbrytningen av ben (bisfosfonater) övervägas.

Tillväxt

Uttalat kortväxta barn utreds för brist på tillväxthormon, och behandlas vid en konstaterad brist.

Tänder

Barn med syndromet bör tidigt få kontakt med en barntandvårdsspecialist (pedodontist) för utredning och planering av behandling. Barnen behöver sedan regelbundna kontroller och vanligen förstärkt förebyggande tandvård. En del barn kan behöva tandreglering.

Hjärta

Hjärtat undersöks av en barnhjärtläkare (barnkardiolog), som sedan avgör den fortsatta behandlingen och behovet av uppföljning. En del hjärtfel kan behöva opereras.

Övrigt

Njurarna undersöks med ultraljud.

Hörseln kontrolleras av en hörselläkare (audiolog). Vid nedsatt hörsel ansvarar hörselvården för utprovning av hörselhjälpmedel.

Plastikkirurgiska operationer av exostoserna görs vid behov.

Habilitering

Barn med trikorinofalangealt syndrom som har bestående rörelsenedsättning eller intellektuell funktionsnedsättning behöver habiliterande insatser. Habilitering är en tvärprofessionell specialistenhet för personer med medfödda eller tidigt förvärvade funktionsnedsättningar. De habiliterande insatserna ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området, och kan omfatta utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. Syftet är att personer med funktionsnedsättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

En viktig del av habiliteringen är att förmedla information och kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd till barnet utifrån barnets funktionsförmåga.

Barn med rörelsenedsättning behöver stöd att träna upp, utveckla och sedan behålla sin rörelseförmåga. Olika hjälpmedel och anpassningar kan underlätta vardagslivet. Föräldrar till barn med funktionsnedsättningar får genom habiliteringen information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Barnets omgivning behöver ibland anpassas tidigt, för att kompensera för funktionsnedsättningarna men även för att förebygga förslitning av lederna. Habiliteringsteamet kan ge råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i samt ge instruktioner om hur lederna kan avlastas.

Barn och ungdomar som är uttalat kortväxta ska behandlas med hänsyn till ålder och bemötas på samma sätt som andra. Redan tidigt är många av barnen medvetna om att de är kortare än kamraterna i samma ålder. En del kan behöva psykologiskt stöd under uppväxtåren. Både för den som själv har syndromet och för de närstående betyder det ofta mycket att träffa andra i samma situation och utbyta erfarenheter.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan varierar hos barn med trikorinofalangealt syndrom typ 2 och intellektuell funktionsnedsättning. Föräldrar och andra personer runt barnet får genom habiliteringen utbildning och vägledning i att stimulera barnets språk och använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga.

Barn med syndromet som har en intellektuell funktionsnedsättning kan behöva den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Vuxna

Vuxna med sjukdomen kan behöva fortsatt behandling och uppföljning av specialister inom vuxensjukvården samt fortsatta habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet.

Vid osteopeni hos vuxna övervägs behandling med bisfosfonater.  

Personer med hjärt-kärlmissbildningar kan behöva fortsatt kontakt med hjärtläkare (kardiolog).

En fysioterapeut kan vid behov utforma ett individuellt träningsprogram för att förebygga skador på lederna och behålla rörligheten. Smärta till följd av artros behandlas med smärtstillande läkemedel. Skadade leder kan behöva ersättas med proteser om detta inte gjorts under barndomen.

Olika anpassningar av bostaden och arbetsmiljön kan behövas, och för en del personer kan det bli aktuellt med en specialanpassad bil.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar en intellektuell funktionsnedsättning vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs mer stöd, men de flesta klarar enklare uppgifter i vardagen.

Samhällsstöd

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Personer med funktionsnedsättning kan till exempel få lönebidrag eller stöd för att söka eller anpassa ett arbete.

Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan kan bevilja till exempel omvårdnadsbidrag, aktivitetsersättning eller sjukersättning, merkostnadsersättning, bilstöd eller personlig assistans.

Forskning

För närvarande pågår ingen specifik forskning om trikorinofalangealt syndrom i Sverige, men flera forskningsprojekt om skelettdysplasier generellt pågår vid universitetssjukhusen.

Resurser

Diagnostik av trikorinofalangealt syndrom sker vid universitetssjukhusens barnkliniker.

Kunskap om syndromet finns på avdelningarna för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Trikorinofalangealt syndrom ingår i nätverket ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar och/eller intellektuell funktionsnedsättning, nätverket ERN BOND för sällsynta skelettsjukdomar och nätverket ERN-Skin för sällsynta hudsjukdomar,

• ern-ithaca.eu
• ernbond.eu
• ern-skin.eu

Tandvård

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om trikorinofalangealt syndrom. De ersätter dock inte ordinarie vårdgivare.

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med trikorinofalangealt syndrom i Sverige, men generell kunskap om sällsynta hälsotillstånd och funktionsnedsättning finns hos följande organisationer:

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Litteratur

Brodwall KM, Juliusson PB, Bjerknes R, Hovland R, Fiskerstrand T. Trikorhinofalangealt syndrom - en klinisk presentasjon og genetikk. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: 1420–1423. https://doi.org/10.4045/tidsskr.09.0551

Gassel F, Gassel S, Perlick L, Schmitt O. Orthopädische Überlegungen zum Tricho-Rhino-Phalangealen Syndrom Typ II. Klin Padiatr 2001; 213: 334–337. https://doi.org/10.1055/s-2001-18463

Giedion A. Das tricho-rhino-phalangeal Syndrom. Helv Paediatr Acta 1966; 21: 475–482.

Giedion A. Phalangeal cone shaped epiphyses of the hand: their natural history, diagnostic sensitivity, and specificity in cartilage hair hypoplasia and the trichorhinophalangeal syndromes I and II. Pediatr Radiol 1998; 28: 751–758. https://doi.org/10.1007/s002470050460

Hilton MJ, Sawyer JM, Guitiérrez L, Hogart A, Kung TC, Wells DE. Analysis of novel and recurrent mutations responsible for the tricho-rhino-phalangeal syndromes. J Hum Genet 2002; 47: 103–106. https://doi.org/10.1007/s100380200010

Huang D, Zhao J, Xia FL, Zou CC. Recombinant human growth hormone therapy for childhood trichorhinophalangeal syndrome type I: A case report. Children (Basel) 2022; 9: 1447. https://doi.org/10.3390/children9101447

Klingmüller G. Über eigentümliche Konstitutionsanomalien bei 2 Schwestern und ihre Beziehung zu neueren entwicklungspathologischen Befunden. Hautarzt 1956; 7: 105–113.

Levy-Shraga Y, Modan-Moses D, Wientroub S, Ovadia D Zeitlin L. The effect of growth hormone treatment in a child with tricho-rhino-phalangeal syndrome: A case report and review of the literature. Eur J Med Genet 2020; 63:103830. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2019.103830

Maas SM, Shaw AC, Bikker H, Lüdecke HJ, van der Tuin K, Badura-Stronka M et al. Phenotype and genotype in 103 patients with tricho-rhino-phalangeal syndrome. Eur J Med Genet 2015; 58: 279–292. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2015.03.002

McGuire KJ, Westacott S, MacEwen GD. Trichorhinophalangeal syndrome: evolution of Perthes-like changes in the hips. Orthopedics 2000; 23: 855–856. https://doi.org/10.3928/0147-7447-20000801-24

Momeni P, Glöckner G, Schmidt O, von Holtum D, Albrecht B, Gillessen-Kaesbach G et al. Mutations in a new gene, encoding a zinc-finger protein, cause tricho-rhino-phalangeal syndrome type I. Nat Genet 2000; 24: 71–74. https://doi.org/10.1038/71717

Morioka D, Hosaka Y. Aesthetic and plastic surgery for trichorhinophalangeal syndrome. Aesthetic Plast Surg 2000; 24: 39–45. https://doi.org/10.1007/s002669910008

Nardmann J, Tranebjaerg L, Horsthemke B, Ludecke HJ. The tricho-rhino-phalangeal syndromes: frequency and parental origin of 8q deletions. Hum Genet 1997; 99: 638–643. https://doi.org/10.1007/s004390050420

Riedl S, Giedion A, Schweitzer K, Müllner-Eidenböck A, Grill F, Frisch H et al. Pronounced short stature in a girl with tricho-rhino-phalangeal syndrome II (TRPS II, Langer-Giedion syndrome) and growth hormone deficiency. Am J Med Genet A 2004: 131: 200–203. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.30374

Shanske AL, Patel A, Saukam S, Levy B, Lüdecke HJ. Clinical and molecular characterization of a patient with Langer-Giedion syndrome and mosaic del(8) (q22.3q24.13). Am J Med Genet A 2008: 146A: 3211–3216. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32615

Shin HT, Chang MW. Trichorhinophalangeal syndrome, type II (Langer-Giedion syndrome). Dermatol Online J 2001; 7: 8.

Stagi S, Bindi G, Galluzzi F, Lapi E, Salti R, Chiarelli F. Partial growth hormone deficiency and changed bone quality and mass in type I trichorhinophalangeal syndrome. Am J Med Genet A 2008; 146A: 1598–1604. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32348

Vaccaro M, Guarneri C, Blandino A. Trichorhinophalangeal syndrome. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 858–860. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2005.06.003

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Sten Ivarsson, Skånes universitetssjukhus, Malmö.

Den senaste revideringen är gjord av barnläkare Bengt Lindberg, Skånes universitetssjukhus, Malmö.