Tibial muskeldystrofi

Sjukdom/tillstånd

Tibial muskeldystrofi är en ärftlig muskelsjukdom som kännetecknas av långsamt fortskridande svaghet i musklerna på underbenens framsida. Dessa muskler lyfter foten i fotleden, och svagheten gör det svårt att vinkla foten uppåt. Tibial syftar på muskeln tibialis anterior på underbenens framsida. Muskeldystrofi betyder att muskler försvagas och förtvinar.

Muskelsvagheten brukar visa sig från cirka 35 års ålder. Efter hand förtvinar musklerna på underbenens framsida, vilket leder till att gången blir påverkad. Personer med sjukdomen mister helt eller delvis förmågan att gå på hälarna och tillslaget av fotbladet mot underlaget blir okontrollerat. Senare brukar även de muskler som lyfter tårna bli försvagade. Det leder till utveckling av droppfot, vilket medför en snubblande och ostadig gång. Symtomens svårighetsgrad varierar mellan olika individer med sjukdomen. Det finns sannolikt personer med lindriga symtom som inte har fått diagnosen fastställd.

Det finns ingen behandling som botar tibial muskeldystrofi. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till. Stödskenor (ortoser), inlägg i skorna och ortopediska skor kan förbättra gångförmågan. För en del personer kan en ortopedisk operation vara möjlig.

Tibial muskeldystrofi beskrevs första gången år 1991 av den finska läkaren Bjarne Udd och medarbetare. Ett annat namn på sjukdomen är Udds distala myopati.

Förekomst

I Sverige har uppskattningsvis 1 person per 100 000 invånare tibial muskeldystrofi. Det motsvarar ungefär 100 personer i landet, varav de flesta har finskt påbrå. Sjukdomen är betydligt vanligare i Finland, där förekomsten beräknas till 15–20 personer per 100 000 invånare. I övriga Europa beräknas förekomsten till 1 person per miljon invånare. Eftersom tibial muskeldystrofi är sällsynt och symtomen kan vara lindriga finns det sannolikt personer med sjukdomen som inte har fått diagnosen fastställd.

Orsak

Tibial muskeldystrofi uppstår till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen TTN på kromosom 2 (2q31.2). TTN är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet titin, som är det största kända proteinet hos människan.

Titin finns i sarkomererna, som är strukturer i hjärtmuskulaturen och skelettmuskulaturen. Skelettmuskulaturen är de viljestyrda musklerna som gör det möjligt att röra på sig. Sarkomererna består av tunna och tjocka trådformiga bildningar (filament), se illustration. De gör det möjligt för muskeln att dra ihop sig i samband med muskelarbete.

Titin har flera viktiga funktioner i sarkomererna och påverkar bland annat deras struktur, flexibilitet och stabilitet. När musklerna drar ihop sig och sedan slappnar av samverkar titin med andra proteiner för att hålla sarkomerernas olika komponenter på plats. Titin har också en fjädrande funktion som behövs för att muskelfibrerna ska kunna sträckas ut efter varje sammandragning utan att skadas. Proteinet har dessutom betydelse för uppbyggnaden av nya sarkomerer.

Sarkomererna är strukturer i musklerna som består av tjocka och tunna filament samt titinfilament. De samverkar i den process som gör att en muskel kan dras samman och sträckas ut igen.

Genvarianter som orsakar tibial muskeldystrofi antas påverka titinets förmåga att samverka med andra proteiner i sarkomererna samt titinets förmåga till cellsignalering. Cellsignalering är en livsnödvändig process som gör att celler kan kommunicera med varandra och reagera på stimuli, till exempel tillväxtfaktorer. Påverkan på dessa processer stör muskelfibrernas förmåga till normal förnyelse och leder till att de försvagas och förtvinar.

Det är ännu inte känt varför de sjukdomsorsakande varianterna i TTN-genen som orsakar tibial muskeldystrofi i första hand endast påverkar de främre musklerna i underbenen.

Ett tiotal olika sjukdomsorsakande varianter i TTN-genen som kan leda till tibial muskeldystrofi är kända. Den vanligaste genvarianten finns hos alla med sjukdomen som har finskt påbrå. Denna genvariant kan även ge upphov till en form av limb-girdle muskeldystrofi, LGMD R10 (tidigare benämnd LGMD2J), om den ärvs i dubbel uppsättning, det vill säga från båda föräldrarna. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas finns en separat informationstext om limb-girdle muskeldystrofi.

Limb-girdle muskeldystrofi

Andra varianter i genen TTN som medför tibial muskeldystrofi är beskrivna hos familjer i Italien, Belgien och Tyskland.

Ärftlighet

Tibial muskeldystrofi nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten att få sjukdomen 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Symtomen vid tibial muskeldydstrofi visar sig vanligen från cirka 35 års ålder. I sällsynta fall kommer symtomen först efter 60 års ålder.

Det första tecknet på sjukdomen är svaghet i muskeln tibialis anterior på underbenens framsida. Svagheten gör det svårt att lyfta foten uppåt i fotleden. Till en början kan svagheten vara asymmetrisk, det vill säga påverka benen i olika stor utsträckning.

Efter hand förtvinar muskeln tibialis anterior. Gången blir påverkad genom att man helt eller delvis mister förmågan att gå på hälarna och tillslaget av fotbladet mot underlaget blir okontrollerat.

Svagheten och muskelförtviningen fortskrider långsamt.

Så småningom, vanligen efter tio till tjugo år, brukar även de muskler som lyfter upp tårna bli försvagade. Det leder till utveckling av droppfot. Droppfot innebär att foten hänger ner när man lyfter benet och gör att gången blir snubblande och ostadig.

Ungefär en tredjedel av alla med tibial muskeldystrofi får svaghet även i andra benmuskler senare i livet, vanligen efter 60 års ålder. Mest tydlig är påverkan på lårets knäböjarmuskler (flexorer, ”hamstrings”) och minsta sätesmuskeln (gluteus minimus). Detta påverkar gångförmågan ytterligare.

De allra flesta med tibial muskeldystrofi har dock kvar förmågan att gå livet ut.

Hjärtat påverkas inte vid tibial muskeldystrofi trots att proteinet titin också finns i hjärtmuskulaturen.

Knappt 10 procent av de som har den vanligaste sjukdomsorsakande genvarianten som kopplats till tibial muskeldystrofi har något annorlunda symtom med en mer generell muskelsvaghet. Symtomen uppkommer då tidigare och påverkar muskler både i underbenen, låren och höfterna samt armarna. De annorlunda symtomen antas bero på en samtidig förekomst av ytterligare en sjukdomsorsakande genvariant i den andra TTN-genen.

Diagnostik

De karaktäristiska symtomen med långsamt fortskridande svaghet i musklerna på underbenens framsida (tibialis anterior) ger misstanke om tibial muskeldystrofi. Kännetecknande för sjukdomen i ett tidigt skede är att de små musklerna på foten som sträcker tårna uppåt (tåextensorerna) är opåverkade.

En undersökning med magnetkamera (MR) visar tydlig skada med förtvining och fett- och bindvävsomvandling i muskeln på underbenets framsida (tibialis anterior). Senare i sjukdomsförloppet ses sådana förändringar även i muskler på lårens baksida (hamstrings) och i den minsta sätesmuskeln (gluteus minimus). En undersökning med EMG (elektromyografi) visar förändringar som är typiska för muskelsjukdom. EMG kan dock vara svårtolkat. Nervledningen till musklerna är normal, vilket tyder på att det är själva muskeln som är påverkad.

Blodprov visar vanligen lätt förhöjda nivåer av muskelenzymet kreatinkinas (CK).

En undersökning av ett vävnadsprov (muskelbiopsi) från tibialis anterior i mikroskop visar i ett tidigt skede uttalade förändringar med små håligheter (rimmed vacuoles). I ett senare skede ses förtvinade muskelfibrer och en ökad mängd fett och bindväv.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att insjukna och att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Tibial muskeldystrofi kan ibland förväxlas med andra sjukdomar med liknande symtom, till exempel Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 2 och Welanders distala myopati. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om dessa sjukdomar.

• Charcot-Marie-Tooths sjukdom typ 2
• Welanders distala myopati

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar tibial muskeldystrofi. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till.

Droppfot kan motverkas med stödskenor (ortoser). Ortopediska specialskor och inlägg kan stödja fotleden och göra det lättare att gå.

Ibland är det möjligt att göra en ortopedisk operation där en sena till en fungerande muskel (tibialis posterior-muskeln) flyttas och fästs på fotryggen. Det förbättrar förmågan att vinkla foten uppåt. Behovet av operation bedöms av en ortoped.

Personer med tibial muskeldystrofi rekommenderas regelbunden lågintensiv motion för att bevara funktionsnivån i musklerna så länge som möjligt. En fysioterapeut kan ge råd om lämpliga övningar och utforma träningsprogram.

En arbetsterapeut kan vid behov hjälpa till med anpassningar i hemmet och/eller på arbetsplatsen. En del personer behöver hjälpmedel som underlättar förflyttning, till exempel käpp och rollator.

Samhällsstöd

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Behovet av rehabilitering utreds av Försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Forskning om tibial muskeldystrofi pågår i Finland i samarbete med forskare i Storbritannien och Frankrike. Bland annat kartläggs sjukdomsmekanismen på molekylärnivå.

Resurser

Kunskap om sjukdomen finns på de neuromuskulära enheterna vid universitetssjukhusen.

Genetisk diagnostik görs på avdelningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Tibial muskeldystrofi ingår i nätverket ERN EURO-NMD för sällsynta neuromuskulära sjukdomar, ern-euro-nmd.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om tibial muskeldystrofi. De ersätter dock inte ordinarie vårdgivare.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Lihastautiliitto är en finsk patientorganisation som har finskspråkig information om tibial muskeldystrofi, Tibiaalinen lihasdystrofia.

Terveyskylä, de finska universitetssjukhusens gemensamma webbportal, har finskspråkig information om tibial muskeldystrofi i texten om distala myopatier, Distaaliset aikuisiällä alkavat myopatiat.

Litteratur

Charton K, Sarparanta J, Vihola A, Milic A, Jonson PH, Sue L et al. CAPN3-mediated processing of C-terminal titin replaced by pathological cleavage in titinopathy. Hum Mol Genet 2015; 24: 3718–3731. https://doi.org/10.1093/hmg/ddv116

de Seze J, Udd B, Haravuori H, Sablonniére B, Maurage C, Hurtevent J et al. The first European tibial muscular dystrophy family outside the Finnish population. Neurology 1998; 51: 1746–1748. https://doi.org/10.1212/wnl.51.6.1746

Evilä A, Vihola A, Sarparanta J, Raheem O, Palmio J, Sandell S et al. Atypical phenotypes in titinopathies explained by second titin mutations. Ann Neurol 2014; 75: 230–240. https://doi.org/10.1002/ana.24102

Evilä A, Palmio J, Vihola A, Savarese M, Tasca G, Penttilä S et al. Targeted next-generation sequencing reveals novel TTN mutations causing recessive distal titinopathy. Mol Neurobiol  2017; 54: 7212–7223. https://doi.org/10.1007/s12035-016-0242-3

Hackman P, Vihola A, Haravuori H, Marchand S, Sarparanta J, de Seze J et al. Tibial muscular dystrophy (TMD) is a titinopathy caused by mutations in TTN, the gene encoding the giant skeletal muscle protein titin. Am J Hum Genet 2002; 71: 492–500. https://doi.org/10.1086/342380

Hackman P, Marchand S, Sarparanta J, Vihola A, Pénisson-Besnier I, Eymard B et al. Truncating mutations in C-terminal titin may cause more severe tibial muscular dystrophy (TMD). Neuromuscul Disord 2008; 18: 922–928. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2008.07.010

Pénisson-Besnier I, Hackman P, Suominen T, Sarparanta J, Huovinen S, Richard-Crémieux I et al. Myopathies caused by homozygous titin mutations: LGMD2J and variations of phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 1200–1202. https://doi.org/10.1136/jnnp.2009.178434

Pollazzon M, Suominen T, Penttilä S, Malandrini A, Carluccio M, Mondelli M et al. The first Italian family with tibial muscular dystrophy (TMD) caused by a novel titin mutation. J Neurol 2010; 257: 575–579. https://doi.org/10.1007/s00415-009-5372-3

Ranta-Aho J, Johari M, Udd B. Current advance on distal myopathy genetics. Curr Opin Neurol 2024; 37: 515–522. https://doi.org/10.1097/wco.0000000000001299

Savarese M, Sarparanta J, Vihola A, Jonson PH, Johari M, Rusanen S et al. Panorama of the distal myopathies. Acta Myol 2020; 39: 245–265. https://doi.org/10.36185/2532-1900-028

Screen M, Raheem O, Holmlund-Hampf J, Jonson P, Huovinen S, Hackman P et al. Gene expression profiling in tibial muscular dystrophy reveals unfolded protein response and altered autophagy. PLoS One 2014; 9: e90819. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0090819

Udd B, Partanen J, Halonen P, Falck B, Hakamies L, Heikkilä H et al. Tibial muscular dystrophy - Late adult onset distal myopathy in 66 Finnish patients. Arch Neurol 1993; 50: 604–608. https://doi.org/10.1001/archneur.1993.00540060044015

Udd B, Vihola A, Sarparanta J, Richard I, Hackman P. Titinopathies and extension of the M-line mutation phenotype beyond distal myopathy and LGMD2J. Neurology 2005; 64: 636–642. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000151853.50144.82

Van den Bergh PYK, Bouquiaux O, Verellen C, Marchand S, Richard I, Hackman P et al. Tibial muscular dystrophy in a Belgian family. Ann Neurol 2003; 54: 248–251. https://doi.org/10.1002/ana.10647

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är professor Bjarne Udd, Tammerfors universitetssjukhus, Tammerfors, Finland.

Den senaste revideringen är gjord av docent Göran Solders, Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm.