Stiff person syndrome

Sjukdom/tillstånd

Stiff person syndrome (stiff = stel) är en förvärvad sjukdom med påverkan på det centrala nervsystemet, det vill säga hjärnan och ryggmärgen. Symtomen uppkommer vanligen i vuxen ålder. Stiff person syndrome är en autoimmun sjukdom och hos de flesta med syndromet går det att påvisa antikroppar mot proteiner i centrala nervsystemet. Vid autoimmuna sjukdomar angriper immunsystemet den egna kroppens vävnader och organ. Många med syndromet har också andra autoimmuna sjukdomar, till exempel diabetes.

Symtomen och deras svårighetsgrad varierar. Syndromet karaktäriseras av en fortskridande muskelstelhet och smärtsamma muskelkramper i bål, armar och ben. Personer med syndromet har ofta en känslighet för överraskande ljud, beröring eller plötsliga känslomässiga upplevelser, vilket kan utlösa muskelkramper. En del har även symtom från mag-tarmkanalen. Ibland påverkas också det icke-viljestyrda nervsystemet, det autonoma nervsystemet, med symtom som variation i puls, blodtryck och kroppstemperatur. Nedstämdhet och ångest förekommer.

Det finns olika former av syndromet och det kan ibland vara kopplat till vissa tumörsjukdomar.

Symtomen vid stiff person syndrome visar sig oftast vid 30–50 års ålder. Behandlingen är oftast livslång och syftar till att lindra symtomen och bryta den autoimmuna processen. Prognosen är ofta god, men kan i hög grad variera mellan olika personer med syndromet.

Stiff person syndrome beskrevs första gången år 1956 av två amerikanska läkare, Frederick P Moersch och Henry W Woltman. Andra benämningar är Moersch-Woltman syndrome och stiff man syndrome. Något svenskt namn finns inte. Kopplingen mellan syndromet, karaktäristiska antikroppar och andra autoimmuna sjukdomar beskrevs av den tyska läkaren Michele Solimena år 1988.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur många som har stiff person syndrome. I flera internationella studier uppskattas att syndromet förekommer hos ungefär 1–2 personer per 1 miljon invånare, vilket skulle motsvara 10–20 personer i Sverige. Andra studier tyder på att det är vanligare än så. Eftersom tillståndet är ovanligt och liknande symtom kan ses vid många andra sjukdomar finns det förmodligen personer med syndromet som inte fått diagnosen fastställd.

Dubbelt så många kvinnor som män insjuknar.

Orsak

Den underliggande orsaken till stiff person syndrome är inte helt känd.

Kroppens rörelser (motorik) regleras via samverkande stimulerande och hämmande signaler från nervcellerna. Signalerna överförs på kemisk väg med hjälp av signalsubstanser. Signalsubstansen GABA (gammaaminosmörsyra) är viktig för de nervceller som skickar hämmande signaler. GABA bildas från aminosyran glutamat via en kedja av enzymer där bland annat enzymet GAD65 (glutaminsyredekarboxylas) ingår.

Vid syndromet finns en brist på enzymet GAD65. Det leder till minskad bildning av GABA, vilket medför bristande aktivitet i de hämmande systemen. I och med detta uppstår en ökad stimulering av motoriken och muskelsammandragningar.

Autoimmunitet

Stiff person syndrome är en förvärvad autoimmun sjukdom. När ett smittämne kommer in i kroppen aktiveras normalt immunsystemet. Immunsystemet bildar då antikroppar som angriper smittämnet. Vid autoimmuna sjukdomar angriper antikropparna i stället kroppsegna proteiner eftersom dessa felaktigt identifieras av immunsystemet som främmande. Antikroppar som kroppen bildar mot sina egna vävnader kallas autoantikroppar.

Bristen på GABA i de hämmande nervcellerna orsakas sannolikt av autoimmunitet. Vid stiff person syndrome är det möjligt att i blodet och ryggvätskan påvisa autoantikroppar mot enzymet GAD65. Emellertid är det inte fastställt om det är antikropparna i sig som leder till symtomen eller om de är en markör för en annan immunologisk mekanism.

Autoantikroppar mot GAD65 är inte specifikt för stiff person syndrome, utan finns även hos personer med andra sjukdomar, till exempel diabetes typ 1. Antikropparna finns då endast i blodet och inte i ryggvätskan.

Antikroppar mot GAD65 är vanligast, men även andra antikroppar förekommer vid stiff person syndrome. Dessa är specifika för andra proteiner som påverkar signalöverföringen från de hämmande nervcellerna. Exempel är antikroppar riktade mot receptorn (mottagaren) för aminosyran glycin och mot proteinet amfifysin.

Det finns även beskrivningar av personer med syndromet där det inte gått att påvisa några av de kända autoantikropparna. Ytterligare autoantikroppar kan vara involverade och kan komma att identifieras i framtiden.

Stiff person syndrome har en nära anknytning till andra autoimmuna sjukdomar; en tredjedel av alla med syndromet får diabetes typ 1. Ett fåtal utvecklar andra autoimmuna sjukdomar, till exempel sköldkörtelinflammation (Hashimotos tyreoidit), pigmentfattiga fläckar i huden (vitiligo) och en viss typ av blodbrist (perniciös anemi).

Paraneoplastiskt syndrom

Stiff person syndrome är hos cirka fem procent en del av ett paraneoplastiskt syndrom. Paraneoplastiska syndrom är symtom och tecken från en tumör i kroppen som inte orsakas av cancercellerna lokalt eller den skada de innebär för omgivande vävnad. I stället är de ett resultat av ämnen som produceras av tumörcellerna eller av en immunreaktion som skadar den egna kroppens vävnader genom autoantikroppar. Vid paraneoplastiskt stiff person syndrome finns ofta antikroppar riktade mot andra proteiner än GAD65, till exempel mot amfifysin eller gefyrin. Exempel på tumörsjukdomar där detta kan ses är bröstcancer, lungcancer, cancer i lymfkörtlar (lymfom) eller cancer i tymus (tymom).

Ärftlighet

Stiff person syndrome är i allmänhet inte ärftligt, även om det finns enstaka rapporter om misstänkt medfödda former.

Sjukdomen har en stark koppling till varianter i generna för HLA (human leukocyt antigen), som har stor betydelse för immunsystemet.

Symtom

Symtomen vid stiff person syndrome visar sig oftast vid 30–50 års ålder, men kan även förekomma hos barn. Sjukdomen fortskrider sedan gradvis eller i återkommande försämringsperioder under månader eller år.

Successivt uppträder muskelstelhet i framför allt bålen, men också i armar och ben. Personer med stiff person syndrome kan få periodvis återkommande smärtsamma muskelkramper, utlösta av plötsliga och överraskande sinnesintryck (stimuli). Muskelkramperna kan vara så starka att det uppstår muskelbristningar och benbrott. Felställningar (kontrakturer) kan förekomma i de leder som påverkas. Episoder av muskelkramper leder till ökad risk för allvarliga fallolyckor.

Ungefär en fjärdedel av personer med syndromet har symtom från mag-tarmkanalen med sväljsvårigheter, illamående, förstoppning eller viktminskning. Möjligen beror det på nedsatt rörlighet i tarmen (dysmotilitet).

Ibland påverkas också det icke-viljestyrda nervsystemet (autonoma nervsystemet) med symtom som variation i puls, blodtryck och kroppstemperatur.

Den kognitiva förmågan påverkas vanligen inte, men ångest och nedstämdhet kan förekomma.

Olika former av stiff person syndrome

Stiff person syndrome kan delas in i olika former efter vilka muskelgrupper som påverkas och symtomens svårighetsgrad:

Klassiskt stiff person syndrome

De flesta med syndromet har den klassiska formen som i huvudsak påverkar bålmuskulaturen (axiala muskler), men även muskler runt skuldror och bäcken. Felställningar, till exempel uttalad svank i ländryggen eller inskränkt rörlighet i höftleder och bål, är vanligt.

Plötsliga rörelser, oväntade eller starka ljud, oväntad beröring och känslointryck kan utlösa smärtsamma kramper.

Stiff limb syndrome

Det finns även sjukdomsformer som har en mer lokal påverkan. Vanligtvis är det benen som påverkas, men det kan också vara musklerna i ansiktet, bålen eller armarna. En sådan form är stiff limb syndrome. Liksom vid den klassiska formen uppstår smärtsamma kramper samt stelhet och ibland kraftiga felställningar i armar och händer eller ben och fötter.

Progressiv encefalomyelit med rigiditet och myoklonier (PERM)

Progressiv encefalomyelit med rigiditet och myoklonier (PERM) är en mer elakartad form av stiff person syndrome.

Typiskt för denna form är förekomst av en antikropp riktad mot glycinreceptorn. Encefalomyelit betyder inflammation i hjärnan och ryggmärgen. Förutom stelhet (rigiditet) och kramper i musklerna förekommer vid denna form även myoklonier, ofrivilliga snabba muskelryckningar i hela eller delar av kroppen. En del har också symtom från hjärnstammen, till exempel dubbelseende, eller det autonoma nervsystemet, med variation i puls, blodtryck eller kroppstemperatur.

Symtomen kommer oftast smygande, och i början är det svårt att särskilja denna form från andra former av stiff person syndrome. Förloppet är dock mer aggressivt, många med PERM behöver andningshjälp (respirator) och dödligheten är hög.

PERM är ofta en del i ett så kallat paraneoplastiskt syndrom, ett resultat av en reaktion mot en tumör någonstans i kroppen.

Diagnostik

Diagnosen kan misstänkas vid symtom som muskelstelhet, episodiska kramper som utlöses av överraskande ljud, beröring eller plötslig upprördhet. Utöver detta stöds diagnosen av flera olika analyser och undersökningar.

De flesta med syndromet har autoantikroppar riktade mot GAD65, vilka kan påvisas både i blod och i ryggvätska. Analys av ryggvätskan visar ofta en aktivering av immunsystemet. Om det inte går att påvisa förekomst av autoantikroppar riktade mot GAD65 analyseras förekomsten av andra mindre vanligt förekommande autoantikroppar.

Vid en neurofysiologisk undersökning av musklernas funktion med elektromyografi (EMG) ses en onormal muskelaktivitet med samtidig aktivering av böj- och sträckmuskulatur.

Ofta görs också radiologiska undersökningar av hjärna och/eller ryggmärg för att säkerställa att symtomen inte beror på någon annan orsak.

Eftersom det finns en koppling till andra autoimmuna sjukdomar kan provtagning för dessa också bli aktuellt.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar stiff person syndrome. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och bryta den autoimmuna processen med immundämpande läkemedel. Det är viktigt med tidiga insatser för att lindra muskelstelheten och muskelkramperna och därmed motverka felställningar i lederna (kontrakturer). Utredning, uppföljning och behandling görs av neurolog.

De flesta som insjuknar i progressiv encefalomyelit med rigiditet och myoklonier (PERM) får genomgå undersökningar som kan visa om det finns en underliggande tumör.

Personer med sjukdomen och deras anhöriga behöver psykologiskt stöd.

Läkemedelsbehandling

För att minska och lindra muskelstelhet och muskelkramper ges vanligen bensodiazepiner och/eller baklofen som tabletter i hög dos. Det ökar aktiviteten i GABA-nervcellerna, vilket återställer balansen mellan stimulerande och hämmande system. Baklofen kan, vid svåra symtom när tablettbehandlingen inte fungerar, tillföras via en infusionspump i en kateter direkt in i ryggvätskan (intratekalt). Lokala muskelkramper kan dämpas med injektion av botulinumtoxin. Botulinumtoxin är ett nervgift som utvinns från bakterien Clostridium botulinum.

Symtombehandlingen kan i många fall bidra till att en god funktionsförmåga kan bibehållas. Det förutsätter dock ibland en livslång behandling med hög dos benzodiazepiner och/eller baklofen. Vid de mindre allvarliga formerna kan symtomen minska och ibland helt upphöra.

Den immunmodulerande behandlingen består av höga doser av immunglobulin som ges i ett blodkärl (intravenöst).

En annan behandling är blodbyte (plasmaferes). Den minskar halten av autoantikroppar som är riktade mot GAD65 och andra potentiellt sjukdomsframkallande antikroppar i blodet. Behandlingarna kan upprepas och kombineras med symtomlindrande behandling.

Annan immunmodulerande behandling, till exempel rituximab, används ibland. Det krävs dock fler studier för att utvärdera läkemedlens effektivitet.

Vid behov ges antidepressiva läkemedel mot ångest och nedstämdhet.

Rehabilitering

Personer med stiff person syndrome som har bestående funktionsnedsättningar behöver rehabiliterande insatser. De rehabiliterande insatserna ges inom det medicinska, psykologiska, sociala och tekniska området, och kan omfatta utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som man vistas i. Insatserna planeras utifrån de behov som finns och varierar över tid.

För att upprätthålla en god rörelseförmåga är det viktigt med fysioterapi. Med läkemedel går det att uppnå relativ symtomfrihet, men många upplever övergående symtom i samband med stress. Fortsatt stretching och aktiv rörelseträning behövs för att motverka kontrakturer och stelhet.

Samhällsstöd

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som begränsar arbetsförmågan. Behov av rehabilitering utreds av Försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Forskning om stiff person syndrome bedrivs i USA och på olika håll i Europa. Forskningen innefattar bland annat identifikation av autoantikroppar och försök till behandling med mer effektiva immunmodulerande läkemedel. Sannolikt kommer det att öppna möjligheten för ytterligare behandlingsalternativ i framtiden.

• Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: stiff person spectrum disorder
• Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: stiff person syndrome.

Resurser

Kunskap om stiff person syndrome finns vid de neurologiska klinikerna på universitetssjukhusen.

Kunskap om symtom och behandling vid stiff person syndrome finns i följande nätverk:

• ERN RND för sällsynta neurologiska sjukdomar, ern-rnd.eu
• ERN RITA för sällsynta immunologiska sjukdomar, ern-rita.org.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om stiff person syndrome:

Intresseorganisationer

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: stiff person spectrum disorder:

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: stiff person syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: stiff person spectrum disorder.

Litteratur

Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J. Stiff-person syndrome: insights into a complex autoimmune disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 840–848. https://doi.org/10.1136/jnnp-2014-309201

Barker RA, Marsden CD. Successful treatment of stiff man syndrome with intravenous immunoglobulin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 426–427. https://doi.org/10.1136/jnnp.62.4.426

Barker RA, Revesz T, Thom M, Marsden CD. Review of 23 patients affected by the stiff man syndrome: clinical subdivision into stiff trunk (man) syndrome, stiff limb syndrome, and progressive encephalomyelitis with rigidity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 633–640. https://doi.org/10.1136/jnnp.65.5.633

Bose S, Jacob S. Stiff-person syndrome. Pract Neurol 2025; 25: 6–17. https://doi.org/10.1136/pn-2023-003974

Brashear HR, Phillips LH 2nd. Autoantibodies to GABAergic neurons and response to plasmapheresis in stiff-man syndrome. Neurology 1991; 41: 1588–1592. https://doi.org/10.1212/wnl.41.10.1588

Brown P, Marsden CD. The stiff man and stiff man plus syndromes. J Neurol 1999; 246: 648–652. https://doi.org/10.1007/s004150050425

Carvajal-González A, Leite MI, Waters P, Woodhall M, Coutinho E, Balint B et al. Glycine receptor antibodies in PERM and related syndromes: characteristics, clinical features and outcomes. Brain 2014; 137: 2178–2192. https://doi.org/10.1093/brain/awu142

Dalakas MC. Progress and stiff challenges in understanding the role of GAD-antibodies in stiff-person syndrome. Exp Neurol 2013; 247: 303–307. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2013.02.010

Dalakas MC. Therapies in stiff-person syndrome: advances and future prospects based on disease pathophysiology. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023; 10: e200109. https://doi.org/10.1212/nxi.0000000000200109

Dalakas MC, Fujii M, Li M, McElroy B. The clinical spectrum of anti-GAD antibody-positive patients with stiff-person syndrome. Neurology 2000; 55: 1531–1535. https://doi.org/10.1212/wnl.55.10.1531

Dalakas MC, Li M, Fujii M, Jacobowitz DM. Stiff person syndrome: quantification, specificity, and intrathecal synthesis of GAD65 antibodies. Neurology 2001; 57: 780–784. https://doi.org/10.1212/wnl.57.5.780

El-Abassi R, Soliman MY, Villemarette-Pittman N, England JD. Stiff-person syndrome: understanding the complexity. J Neurol Sci. 2019; 404: 137–149. https://doi.org/10.1016/j.jns.2019.06.021

Galli JR, Austin SD, Greenlee JE, Clardy SL. Stiff person syndrome with anti-GAD65 antibodies within the national veterans affairs health administration. Muscle Nerve 2018; 58: 801–804. https://doi.org/10.1002/mus.26338

Newsome SD, Johnson T. Stiff person syndrome spectrum disorders: more than meets the eye. J Neuroimmunol 2022; 369: 577915. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2022.577915

Koshorek J, Wang Y, Maldonado DP, Reyes-Mantilla MI, Obando D, Balshi A et al. The many faces of gastrointestinal dysfunction in stiff person syndrome spectrum disorders. Front Neurol 2023; 14: 1273256. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1273256

Moersch FP, Woltman HW. Progressive fluctuating muscular rigidity and spasm ("stiff-man" syndrome); report of a case and some observations in 13 other cases. Proc Staff Meet Mayo Clin 1956; 31: 421–427.

Penn RD, Mangieri EA. Stiff-man syndrome treated with intrathecal baclofen. Neurology 1993; 43: 2412. https://doi.org/10.1212/wnl.43.11.2412

Sarva H, Deik A, Ullah A, Severt WL. Clinical spectrum of stiff person syndrome: a review of recent reports. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y) 2016; 6: 340. https://doi.org/10.7916/d85m65gd

Shaw PJ. Stiff-man syndrome and its variants. Lancet 1999; 353: 86–87. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(05)76151-1

Solimena M, De Camilli P. Autoimmunity to glutamic acid decarboxylase (GAD) in stiff-man syndrome and insulin-dependent diabetes mellitus. Trends Neurosci 1991; 14: 452–457. https://doi.org/10.1016/0166-2236(91)90044-u

Solimena M, Folli F, Denis-Donini S, Comi GC, Pozza G, De Camilli P et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in a patient with stiff man syndrome, epilepsy, and type I diabetes mellitus. N Engl J Med 1988; 318: 1012–1020. https://doi.org/10.1056/nejm198804213181602

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit det ursprungliga underlaget är docent Ingela Nilsson Remahl, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge.

Den senaste revideringen är gjord av med dr Stefan Sennfält, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge.