Pyruvatkinasbrist

Sjukdom/tillstånd

Pyruvatkinasbrist (PKD) är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av för tidigt sönderfall av röda blodkroppar (erytrocyter), ett tillstånd som kallas hemolys. De röda blodkropparna har till uppgift att transportera syre. Syre behövs för de flesta av kroppens funktioner, till exempel blodbildning, ämnesomsättning och energiomvandling. Det gör att brist på röda blodkroppar kan ge många olika symtom.

Hemolys kan leda till blodbrist (anemi). Anemi innebär låga nivåer av röda blodkroppar och proteinet hemoglobin i blodomloppet. Personer med pyruvatkinasbrist har en varierande grad av icke-sfärocytisk kronisk hemolytisk anemi. Hemolytisk anemi är anemi orsakad av ökad nedbrytning av röda blodkroppar och icke-sfärocytisk syftar på blodkropparnas form. Anemi medför bland annat trötthet, orkeslöshet, yrsel samt koncentrationssvårigheter. Det kan även leda till allvarliga komplikationer som högt blodtryck i lungartärerna (pulmonell hypertension).

Hemolys kan också medföra järnöverskott i levern och/eller hjärtat, vilket påverkar organens funktion.

Symtomens svårighetsgrad varierar mellan olika personer med sjukdomen. En del kan ha mycket lindriga symtom, medan andra har allvarliga symtom som kräver behandling med regelbundna blodtransfusioner.

Det finns ingen behandling som botar pyruvatkinasbrist. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till.

Ärftlig icke-sfärocytisk hemolytisk anemi förkortas på engelska HNSHA, hereditary nonspherocytic hemolytic anemia. Begreppet introducerades första gången år 1950 av den amerikanska hematologen WH Crosby. År 1954 klassificerade de brittiska hematologerna JG Selwyn och JV Dacie HNSHA i typ 1 och typ 2, baserat på en störning i den röda blodkroppens ämnesomsättning (metabolism). Brist på enzymet pyruvatkinas (PK) hos personer med HNSHA typ 2 kartlades år 1961 av de amerikanska forskarna WN Valentine, KR Tanaka och S Miwa.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns separata informationstexter om andra ärftliga hemolytiska anemier:

• Sicklecellsjukdom
• Thalassemi.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur många som har pyruvatkinasbrist. Uppskattningsvis har 1 av 100 000–300 000 nyfödda sjukdomen. Sjukdomen är vanligare i Nordeuropa och möjligen även i malariadrabbade regioner.

I Sverige känner man till drygt 20 personer med sjukdomen. Eftersom sjukdomen är sällsynt och symtomen kan vara lindriga kan det finnas personer med sjukdomen som ännu inte har fått diagnosen fastställd.

Orsak

Pyruvatkinasbrist uppstår till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen PKLR på kromosom 1 (1q22). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet pyruvatkinas (PK). Enzymer är proteiner som påskyndar kemiska reaktioner utan att själva förbrukas. Drygt 300 olika sjukdomsorsakande varianter i genen PKLR har beskrivits där några genvarianter har kopplats till allvarligare symtom. Vissa sjukdomsorsakande genvarianter har oftare påträffats i särskilda geografiska områden.

Enzymet pyruvatkinas hjälper cellerna att omvandla energi bundet till socker (glukos) till en form av energi som kroppen kan utnyttja (adenosintrifosfat, ATP). De röda blodkropparna förlitar sig på denna process, som kallas glykolys, för sin energiförsörjning.

De röda blodkropparna (erytrocyterna) transporterar syre från lungorna till kroppens vävnader med hjälp av proteinet hemoglobin. Röda blodkroppar bildas i benmärgen och de omogna blodkropparna kallas retikulocyter. Röda blodkroppar har en livslängd på cirka 120 dagar och bryts sedan ned i mjälten och levern.

De röda blodkropparna bildas i benmärgen och levererar syre till kroppens vävnader.

Den mogna röda blodkroppen saknar cellkärna och kan inte framställa nya proteiner eller producera de enzymer den behöver. Den är i stället beroende av att använda sig av glukos som den främsta energikällan. Den energi som fås genom glykolysen används för att upprätthålla blodkroppens struktur och funktion. De röda blodkropparna har från då de bildas en given mängd enzym som normalt klarar att upprätthålla en tillräcklig energitillförsel under blodkroppens livslängd.

De sjukdomsorsakande varianterna i genen PKLR leder till brist på enzymet pyruvatkinas. Det gör att de röda blodkropparna får brist på energi och faller sönder i förtid (hemolys). Vid pyruvatkinasbrist överlever de röda blodkropparna bara i några dagar till veckor. Den exakta mekanismen bakom hemolysen är inte känd. Möjligen leder den nedsatta energiförsörjningen till att cellmembranen hos de röda blodkropparna blir stela, vilket gör att blodkropparna bryts ned i förtid. Den ökade nedbrytningen av röda blodkroppar leder till att järn bundet till syrebärande hemoglobin lagras i levern, hjärtat och/eller andra organ.

Den snabba nedbrytningen av de röda blodkropparna vid pyruvatkinasbrist kompenseras genom ökad nybildning. Om benmärgen förmår att hålla hemoglobinkoncentrationen normal utvecklas ingen anemi. Först vid mycket kort överlevnadstid hos de röda blodkropparna eller om benmärgen av någon anledning inte kan svara adekvat på det ökade behovet av nya röda blodkroppar uppstår anemi.

I glykolysen bryts glukos ned i en serie av reaktioner, och energi som frigörs används till att bilda ATP som röda blodkroppar kan använda som energikälla. I det näst sista steget av reaktionskedjan bryts fosfonolpyruvat ned till pyruvat med hjälp av enzymet pyruvatkinas. Under detta steg frigörs energi. Pyruvat omvandlas vidare till laktat med hjälp av enzymet laktatdehydrogenas.Vid pyruvatkinasbrist omvandlas för lite energi under glykolysen. Istället ansamlas andra produkter som bildats tidigare under glykolysen, framför allt 2,3-difosfoglycerat (2,3-DPG).2,3-DPG kontrollerar frisättningen av syre från de röda blodkropparna till olika delar av kroppen. Normalt är mängden 2,3-DPG noggrant reglerad så att kroppen får rätt mängd syre. Vid pyruvatkinasbrist stiger nivån av 2,3-DPG och mer syre frigörs från hemoglobin till vävnaderna. Personer med pyruvatkinasbrist kan tack vare denna mekanism tåla en lägre hemoglobinnivå än personer med andra typer av anemi där nivån av 2,3-DPG inte är förhöjd.

Flödesschema över glykolysen då energi bundet till socker (glukos) omvandlas till en form av energi som kroppen kan utnyttja (adenosintrifosfat, ATP), i normalfallet och vid pyruvatkinasbrist.

Ärftlighet

Pyruvatkinasbrist nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianterna i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har en genvariant ärver samtliga barn en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom får barn med en frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Anlagsbärare har lätt till måttligt nedsatt enzymaktivitet och visar inga eller lindriga tecken på sjukdom.

Symtom

Symtomens art och svårighetsgrad varierar i hög grad hos personer med pyruvatkinasbrist, från få eller inga symtom till svår hemolytisk anemi, gulsot (ikterus) och förstorad mjälte (splenomegali). I svåra fall kan livslängden vara förkortad. Symtomens omfattning avgörs av hur svår anemin är. Om anemin ökar långsamt kan kroppen anpassa sig så att symtomen hos en del är lindriga trots att anemin är svår.

Fosterstadiet

Anemi hos fostret kan leda till hämmad tillväxt och för tidig födsel.

Ett sällsynt symtom som kan förekomma i fosterstadiet i kombination med anemi är hydrops fetalis, vilket innebär vätskeansamling (ödem) i flera kroppsdelar. Det utvecklas eftersom hjärtat måste pumpa en större volym av blod än normalt för att leverera syre till vävnaderna. Det leder till att fostret eller det nyfödda barnet dör.

Nyföddhetsperioden

Grav anemi och ödem kan i sällsynta fall medföra symtom som förstorad lever och/eller förstorad mjälte samt högt blodtryck i lungartärerna och höger sida av hjärtat (pulmonell hypertension) hos det nyfödda barnet.

Nyfödda barn kan också ha anemi och svår gulsot (ikterus), vilket är gulfärgning av huden och ögonvitorna. Gulsot orsakas av höga nivåer av bilirubin i kroppen. Normalt när gamla eller skadade röda blodkroppar bryts ner i mjälten frisätts bilirubin i blodomloppet. Denna typ av bilirubin kallas okonjugerat bilirubin. Det okonjugerade bilirubinet tas upp av levercellerna, omvandlas till konjugerat bilirubin och utsöndras i tarmarna och sedan i avföringen. Vid hemolys frigörs ett överskott av bilirubin i blodomloppet och levern hinner inte med att konjugera allt bilirubin.

Till skillnad från hos barn och vuxna med förhöjda bilirubinnivåer kan höga bilirubinnivåer hos spädbarn leda till kernikterus. Det är ett tillstånd som är livshotande på grund av ansamling av toxiska nivåer av bilirubin i de basala ganglierna, hjärnstammen och lillhjärnan, vilket leder till bestående hjärnskador och cerebral pares.

Barn och vuxna

Det vanligaste symtomet hos barn och vuxna med pyruvatkinasbrist är anemi. Anemi medför bland annat trötthet, orkeslöshet, yrsel samt koncentrationssvårigheter. Personer med anemi blir lättare andfådda och kan även få hjärtklappning och huvudvärk.

Hemolytiska episoder

Hemolytiska episoder kan utvecklas vid exempelvis stress, infektioner eller graviditet. Eftersom barn oftare har infektioner förekommer episoder kopplade till infektion oftare hos barn. Under en hemolytisk episod förvärras symtomen, och personer med sjukdomen kan bli trötta och bleka samt få gula ögonvitor, gulsot och/eller mörk urin. Graden av gulsot är kopplad till mängden okonjugerat bilirubin. Detta bestäms i sin tur både av graden av hemolys och av individens förmåga att omsätta bilirubin.

Aplastisk kris

Vissa virusinfektioner, exempelvis parvovirus B19-infektion (även kallad femte sjukdomen), kan leda till aplastisk kris. Parvovirus orsakar en infektion med vanligtvis hög feber och utslag i ansiktet. Hos personer med pyruvatkinasbrist minskar eller stoppar parvovirusinfektionen produktionen av retikulocyter i benmärgen och därmed sjunker hemoglobinnivån. Detta leder till ökad blekhet och ibland tecken på hjärtsvikt som andningssvårigheter, hjärtklappning och trötthet. Tillståndet brukar spontant förbättras efter några dagar.

Gallsten

Personer med pyruvatkinasbrist har förhöjd risk att utveckla gallsten. Gallsten är små hårda kristaller som bildas i gallblåsan och kan blockera gallgångarna. Tillståndet orsakar ofta smärta. Det är en vanlig komplikation hos barn och vuxna till följd av ökad mängd okonjugerat bilirubin. Den ökade risken för gallsten är livslång på grund av den kroniska hemolysen.

Förstorad mjälte

Personer med sjukdomen kan utveckla förstorad mjälte (splenomegali). En av mjältens funktioner är att filtrera bort åldrade röda blodkroppar. Mjälten blir förstorad eftersom den filtrerar bort den ökade mängden onormala röda blodkroppar som förekommer vid pyruvatkinasbrist.

Järnöverskott

Järnöverskott är vanligt vid pyruvatkinasbrist. Det är en onormal ansamling av järn i olika organ i kroppen, oftast i levern, men även i hjärtat och hormonproducerande organ. Överskottet gör att organen får nedsatt funktion. Järnöverskott brukar inte ge symtom förrän en betydande mängd järn inlagrats. Det kan förekomma både hos de som får blodtransfusioner och hos de som aldrig har fått någon transfusion.

Övrigt

Långvarig hemolytisk anemi kan orsaka minskad bentäthet i skelettet (osteoporos) med ökad risk för benfrakturer.

Vuxna kan få hudsår, vanligtvis runt anklarna. Sannolikt beror såren på flera faktorer, bland annat sämre syresättning.

Ett annat mer ovanligt symtom är högt blodtryck i lungartärerna (pulmonell hypertension), vilket kan påverka lungornas och hjärtats funktion.

Även blodcellsproduktion utanför benmärgen (extramedullär hematopoes) förekommer, till exempel i bröstkorgen, bäckenet, levern och mjälten. Det kan orsaka tryck på omgivande vävnad och medföra obehag i buken och smärta.

Hos en del personer med pyruvatkinasbrist påverkas det psykiska måendet. Sjukdomen medför trötthet och en låg energinivå som kan påverka dagliga aktiviteter. Det har även beskrivits att personer med sjukdomen får svårare symtom med åldern, möjligen på grund av nedsatt hjärt- och lungfunktion, förstorad mjälte samt järninlagring.

Diagnostik

Pyruvatkinasbrist bör övervägas vid gulsot hos nyfödda (neonatal ikterus). Nyfödda utan tecken på gulsot och/eller med lindrig anemi får ibland inte diagnosen i nyföddhetsperioden utan först när hemolys eller mer allvarliga symtom uppträder. Sjukdomen ska också misstänkas vid förekomst av icke-sfärocytisk hemolytisk anemi, i synnerhet i spädbarns- och småbarnsåldern. De lindriga fallen konstateras ofta inte förrän i vuxen ålder.

Hemolytisk anemi fastställs med hjälp av blodprov, som bland annat visar låga nivåer av röda blodkroppar och hemoglobin, ökad mängd omogna röda blodkroppar och ökad mängd okonjugerat bilirubin.

Diagnosen pyruvatkinasbrist ställs genom att nedsatt aktivitet påvisas hos enzymet pyruvatkinas i de röda blodkropparna. Det är viktigt att provet tas före en eventuell blodtransfusion. Diagnosen bekräftas med DNA-analys. Både enzymaktivitetsmätning och DNA-analys måste utföras för att fastställa diagnosen pyruvatkinasbrist.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Vid ärftliga sjukdomar där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen etablerad behandling som botar pyruvatkinasbrist. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som sjukdomen leder till.

Personer med svår pyruvatkinasbrist följs vid universitetssjukhusen. Personer med lindrig pyruvatkinasbrist behöver vanligtvis ingen behandling.

Det är viktigt att förebygga symtom som förstorad lever och/eller förstorad mjälte, högt blodtryck i lungartärerna och höger sida av hjärtat (pulmonell hypertension) så att inte bestående skador uppstår. Symtomen behandlas med blodtransfusioner, operationer och läkemedel.

Fosterstadiet och nyföddhetsperioden

Foster som visar tecken på svår anemi kan behöva blodtransfusion innan födseln (intrauterint).

Gulsot i nyföddhetsperioden (neonatalt) behandlas ofta med ljus som ökar nedbrytningen av bilirubin samt vätsketillförsel. Höga bilirubinnivåer hos nyfödda kräver kraftfull behandling för att undvika risken för kernikterus. Ibland krävs utbytestransfusion (blodbyte).

Blodtransfusioner

Vid ökad hemolys med grav anemi som kan påverka syresättningen krävs regelbundna blodtransfusioner. Hur ofta varierar mellan olika personer med sjukdomen.

Vid aplastisk kris krävs ofta en blodtransfusion.

Läkemedel

Det är viktigt att regelbundet följa upp järnnivån hos alla med pyruvatkinasbrist. Järnöverskott behandlas med läkemedel för att avlägsna överflödigt järn från blodet (kelatbehandling).

Operationer

En förstorad mjälte kan avlägsnas genom operation (splenektomi). Efter splenektomi ökar risken för infektioner. Vaccination mot pneumokocker samt meningokocker, liksom årlig vaccination mot säsongsinfluensa, rekommenderas innan operationen och regelbundet efteråt.

Om gallsten ger symtom opereras gallblåsan bort.

Samhällsstöd

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Nya behandlingar mot pyruvatkinasbrist är under utveckling. År 2022 godkändes ett nytt läkemedel, mitapivat. Det verkar genom att binda och aktivera enzymet pyruvatkinas, vilket får till följd att energiomvandlingen ökar och nivån av 2,3-DPG sjunker. Läkemedlet har visat sig ha bättre effekt hos personer med vissa genvarianter än hos andra.

Stamcellstransplantation och genterapi har på senare år testats i ett fåtal försök med lovande resultat.

Resurser

Kunskap om pyruvatkinasbrist och resurser för diagnostik finns vid universitetssjukhusen.

Pyruvatkinasbrist ingår i nätverket ERN EuroBloodNet för sällsynta hematologiska sjukdomar, eurobloodnet.eu.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om pyruvatkinasbrist:

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med pyruvatkinasbrist i Sverige, men generell kunskap om blodsjukdomar finns hos följande organisationer:

PK Deficiency Foundation är en amerikansk intresseorganisation som verkar för personer med pyruvatkinasbrist, pkdf.org.

Thrive with Pyruvate Kinase Deficiency Organization är en amerikansk intresseorganisation, thrivewithpkd.org.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Vårdplaneringsgruppen för pediatrisk hematologi i Barnläkarföreningen har tagit fram riktlinjer för behandling av mindre vanliga hemolytiska enzymbristsjukdomar, G6PD-brist/Favism och andra erytrocytära enzymopatier (2021).

International guidelines for the diagnosis and management of pyruvate kinase deficiency, internationella riktlinjer för behandling av personer med pyruvatkinasbrist, pkdguidelines.org.

Pyruvate Kinase Deficiency, Understanding and living with PKD, en webbplats om hur det är att leva med pyruvatkinasbrist, pyruvatekinasedeficiency.com.

Litteratur

Al-Samkari H, Shehata N, Lang-Robertson K, Bianchi P, Glenthøj A, Sheth S et al. Diagnosis and management of pyruvate kinase deficiency: international expert guidelines. Lancet Haematol 2024; 11: e228–e239. https://doi.org/10.1016/s2352-3026(23)00377-0

Bianchi P, Fermo E. Molecular heterogeneity of pyruvate kinase deficiency. Haematologica 2020; 105: 2218–2228. https://doi.org/10.3324/haematol.2019.241141

Crosby WH. Hereditary nonspherocytic hemolytic anemia. Blood 1950; 5: 233–253.

Fattizzo B, Cavallaro F, Marcello APML, Vercellati C, Barcellini W. Pyruvate kinase deficiency: Current challenges and future prospects. J Blood Med 2022; 13: 461–471. https://doi.org/10.2147/jbm.s353907

Grace RF, van Beers EJ, Vives Corrons JL, Glader B, Glenthøj A, Kanno H et al. The Pyruvate Kinase Deficiency Global Longitudinal (Peak) Registry: rationale and study design. BMJ Open 2023; 13: e063605. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2022-063605

Luke N, Hillier K, Al-Samkari H, Grace RF. Updates and advances in pyruvate kinase deficiency. Trends Mol Med 2023; 29: 406–418. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.02.005

Pissard S, Max-Audit I, Skopinski L, Vasson A, Vivien P, Bimet C et al. Pyruvate kinase deficiency in France: a 3-year study reveals 27 new mutations. Br J Haematol 2006; 133: 683–689. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2006.06076.x

Secrest MH, Storm M, Carrington C, Casso D, Gilroy K, Pladson L. Prevalence of pyruvate kinase deficiency: A systematic literature review. Eur J Haematol 2020; 105: 173–184. https://doi.org/10.1111/ejh.13424

Selwyn JG, Dacie JV. Autohemolysis and other changes resulting from the incubation in vitro of red cells from patients with congenital hemolytic anemia. Blood 1954; 9: 414–438.

Valentine WN. Tanaka KR. Miwa S. A specific erythrocyte glycolytic enzyme defect (pyruvate kinase) in three subjects with congenital non-spherocytic hemolytic anemia. Trans Ass Am Physicians 1961; 74: 100–110.

van Wijk R, van Solinge W. The energy-less red blood cell is lost: erythrocyte enzyme abnormalities of glycolysis. Blood 2005; 106: 4034–4042. https://doi.org/10.1182/blood-2005-04-1622

Wang Y, Liu J, Liu T, An X, Huang L, Li J et al. Pyruvate kinase deficiency and PKLR gene mutations: Insights from molecular dynamics simulation analysis. Heliyon 2024; 10: e26368. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e26368

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är med dr Soheir Beshara, överläkare på Klinisk kemi vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm.