Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom

Sjukdom/tillstånd

Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom är ett ärftligt syndrom. Hos pojkar och män kännetecknas det av bland annat medelsvår till svår intellektuell funktionsnedsättning, kortväxthet, obesitas, nedsatt syn, påverkan på perifera nerver i armar och ben (polyneuropati) samt gemensamma utseendemässiga drag. Många pojkar har epilepsi, och enstaka har gomspalt och/eller hörselnedsättning.

Syndromet orsakas av en sjukdomsorsakande variant i en gen på X‑kromosomen. X‑kromosombundet ärftliga sjukdomar förekommer oftast hos pojkar och män, men vid Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom kan även kvinnliga anlagsbärare få symtom. Hos flickor och kvinnor som får symtom är sjukdomsbilden vanligen lindrigare än hos pojkar och män.

Det finns ingen behandling som botar Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till. Personer med syndromet behöver kontakt med olika specialister där habilitering ingår.

Syndromet beskrevs första gången år 1962 av de svenska läkarna Mats Börjeson, Hans Forssman och Orla Lehmann. Beskrivningen utgick från tre män med likartade symtom i samma släkt, där det bland kvinnorna fanns flera med en lindrig intellektuell funktionsnedsättning.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur många som har Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom. Ett hundratal personer har beskrivits i internationell medicinsk litteratur. I Sverige känner man endast till ett fåtal personer med syndromet.

Orsak

Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom uppkommer till följd av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen PHF6 på X-kromosomen (Xq26.2). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet PHF6 (PHD finger protein 6).

Proteinet PHF6 finns i cellkärnan. Tillsammans med andra proteiner spelar det en viktig roll för hur DNA kan uttryckas under fosterutvecklingen. Den exakta mekanismen genom vilken den sjukdomsorsakande genvarianten ger upphov till kombinationen av symtom och hjärnmissbildningar som är karaktäristisk för Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom är ännu inte fullständigt känd. Hos foster kan proteinet PHF6 påvisas i hög halt i hjärnan, hypofysen och ansiktet. Därefter avtar mängden PHF6 och kan hos barn och vuxna endast påvisas i låg halt i vissa delar av hjärnan.

Ärftlighet

Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom uppkommer till följd av en sjukdomsorsakande genvariant på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet ärftliga sjukdomar nedärvs oftast via kvinnliga anlagsbärare som har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant i en gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga anlagsbärare att få sjukdomen är 50 procent. För döttrarna är sannolikheten 50 procent att bli anlagsbärare.

X-kromosombunden nedärvning från anlagsbärande kvinna.

En man med en X-kromosombundet ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir anlagsbärare.

X-kromosombunden nedärvning från sjuk man.

Flickor och kvinnor

X-kromosombundet ärftliga sjukdomar förekommer vanligen endast hos män. Vid vissa X‑kromosombundet nedärvda tillstånd, som Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom, kan även kvinnliga anlagsbärare få symtom i olika grad.

Normalt sker en slumpmässig inaktivering av en av de två X‑kromosomerna hos kvinnor, vilket innebär att den ena X‑kromosomen är aktiv i hälften av cellerna medan den andra X-kromosomen används för att uttrycka proteiner i de övriga cellerna. Kvinnor som har en sjukdomsorsakande variant i genen PHF6 på en av sina X‑kromosomer har vanligtvis en skev X‑inaktivering med 100‑procentig inaktivering av den förändrade X‑kromosomen. Det gör att de får lindriga eller inga symtom. Om X-kromosomen med genvarianten är aktiv i en del av cellerna kan detta medföra symtom av varierande grad, beroende på hur fördelningen av X‑inaktiveringen ser ut.

Nyuppkommen sjukdomsorsakande genvariant

Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom kan också uppstå till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med syndromet uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig, och kan föras vidare till nästa generation med X-kromosombunden nedärvning.

Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom i dess fulla omfattning har beskrivits hos kvinnor med en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant i PHF6 där en del av genen saknas (deletion) eller har fördubblats (duplikation).

Symtom

Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom hos pojkar och män kännetecknas av intellektuell funktionsnedsättning, kortväxthet, obesitas särskilt runt bålen, synnedsättning och gemensamma utseendemässiga drag.

Flickor och kvinnor får vanligtvis lindrigare eller inga syndrom.

Tidiga symtom

Vid födseln är vikten vanligtvis som förväntat. Eftersom pojkarna vanligen har låg muskelspänning (hypotonus) har de svårt att suga och att få i sig mat. Enstaka pojkar föds med läpp- och gomspalt, vilket kan bidra till uppfödningssvårigheterna.

Många pojkar med Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom har epilepsi.

Kognitiv påverkan

Gemensamt för pojkar och män med syndromet är att de har en intellektuell funktionsnedsättning, som är medelsvår eller svår.

Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig, planera och utföra saker samt att lösa problem är nedsatt. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag. Svårigheterna varierar avsevärt både beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning och grad av påverkan på till exempel språk och tal, motorik, koncentrationsförmåga, uppmärksamhet, syn och hörsel samt förekomst av epilepsi.

Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår behövs stöd i vardagslivet, men personen kan ofta kommunicera och klarar enklare uppgifter i vardagen. Den som har en svår intellektuell funktionsnedsättning behöver omfattande stöd och hjälp.

Utseende

Syndromet medför ett karaktäristiskt utseende, med kraftig fettinlagring framför allt kring bålen och inlagring av fettknutor i underhuden (lipom). Senare får pojkarna förstorade bröst (gynekomasti) till följd av fettinlagringen.

Fettinlagringen medför också att många har svullna kinder och ögonlock, vilket i sin tur gör att ögonspringorna ser små ut. Många har hängande ögonlock (ptos) och stora öron.

Bindvävsknutor i huden (fibrom) är vanligt, och sårskador leder ofta till kraftig ärrbildning (keloider). Många har navelbråck.

Ungefär hälften av pojkarna och männen är kortväxta. Klumpfot (pes equinovarus) är vanligt, och många har korta fingrar och tår.

Övrigt

Könsorganen är underutvecklade (hypogonadism), och ibland har testiklarna inte vandrat ned till pungen (kryptorkism).

Många med syndromet har synnedsättning, skelning och ögondarr (nystagmus).

Hos en del är den perifera nervfunktionen nedsatt (polyneuropati). Det innebär att funktionen i de ledningsbanor i nervsystemet som finns utanför hjärnan och ryggmärgen är nedsatt, men detta ger sällan svåra symtom.

Ett mindre vanligt symtom är hörselnedsättning. Den kan bero på ledningshinder i mellanörat (konduktiv hörselnedsättning), eller på att nervsystemet inte leder ljudimpulser vidare från innerörat till hjärnan på grund av skador på innerörat och/eller hörselnerven (sensorineural hörselnedsättning).

Flickor och kvinnor

En del kvinnor med den sjukdomsorsakande genvarianten har en lindrig intellektuell funktionsnedsättning. Den kännetecknas främst av svårigheter med inlärning och att klara en del praktiska uppgifter, och diagnostiseras vanligen först i skolåldern. I vuxen ålder kan personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning ofta leva ett relativt självständigt liv med visst stöd.

Andra flickor och kvinnor får liknande symtom som pojkar och män, men ofta i lindrigare form. Symtom som förekommer är obesitas, ökad hudpigmentering, avvikande tänder, tunt hår, tunna naglar och polyneuropati. Missbildade könsorgan och/eller tidigt upphörande menstruation (amenorré) förekommer också.

Andra flickor och kvinnor med den sjukdomsorsakande genvarianten är helt symtomfria.

Symtomen hos en del flickor och kvinnor med Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom är mycket lika symtomen vid ett annat ärftligt syndrom, Coffin-Siris syndrom.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en separat informationstext om Coffin-Siris syndrom.

Diagnostik

Diagnosen Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom ställs utifrån det karaktäristiska utseendet i kombination med övriga symtom. Misstanken stärks om flera personer i samma familj har syndromet. För att utreda omfattningen av syndromet görs en undersökning av hjärnan med magnetkamera (MR) och elektroencefalogram (EEG), ögonundersökning, samt neurofysiologisk undersökning där man undersöker nervtrådarnas ledningsförmåga med elektroneurografi (ENeG).

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik, samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

Det är viktigt att insatserna för utredning, behandling, uppföljning och habilitering samordnas.

En undersökning av gommen och gomfunktionen görs tidigt, eftersom även en mindre gomspalt kan göra det svårt för barnet att äta. Vid flera universitetssjukhus finns särskilda team som följer upp och behandlar barn och ungdomar med läpp-, käk- och gomspalt (LKG-team).

Om barnet har svårt att äta behövs utredning och behandling av ett nutritionsteam inom barn- och ungdomsmedicin eller barn- och ungdomshabilitering. I behandlingsteamet ingår förutom barnläkare ofta sjuksköterska, dietist och logoped. Logopeden utreder och behandlar sug-, tugg- och sväljsvårigheter. Nutritionsteamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet, och bedömer också vilka andra insatser som behövs.

Testiklar som inte vandrat ned i pungen opereras under det första levnadsåret.

Epilepsi behandlas med anfallsförebyggande läkemedel.

Pojkar med syndromet undersöks tidigt av en ögonläkare (oftalmolog), som beslutar om den fortsatta uppföljningen och behandlingen samt vid behov synhabilitering.

Eftersom hörselnedsättning förekommer bör pojkarna undersökas av en hörselläkare (audiolog). Personer med hörselnedsättning kan behöva kontakt med hörselhabiliteringen för att till exempel få hörselhjälpmedel.

Klumpfot behandlas med tidig gipsbehandling och ortoser.

Habilitering

Pojkar med Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom behöver habiliterande insatser. Habilitering är en tvärprofessionell specialistenhet för personer med medfödda eller tidigt förvärvade funktionsnedsättningar. De habiliterande insatserna ges inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området, och kan omfatta utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. Syftet är att personer med funktionsnedsättningar ska kunna utveckla och bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga, samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

En viktig del av habiliteringen är att förmedla information och kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd till barnet utifrån barnets funktionsförmåga. Föräldrarna kan även få information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med syndromet varierar. För de som har svårt att göra sig förstådda kan oron öka och beteendet påverkas negativt. Det är angeläget att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Förutom föräldrarna behöver andra personer runt barnet stöd i att använda sig av olika alternativa kommunikationsvägar.

Barn med syndromet behöver den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Habiliteringen omfattar också fortlöpande psykologiskt stöd till barn och unga med funktions-nedsättningar, utifrån ålder och mognad. Stöd ges även till deras föräldrar, syskon och andra närstående. Behovet av stöd kan uppstå i samband med att diagnosen ställs och även senare. Kontakt med andra familjer i en liknande situation är ofta värdefullt.

Vuxna

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Är den intellektuella funktionsnedsättningen medelsvår klarar de flesta enklare uppgifter i vardagen men behöver stöd. Vid svår intellektuell funktionsnedsättning behövs omfattande stöd och hjälp av omgivningen för att klara vardagliga aktiviteter.

Flickor och kvinnor

Flickor och kvinnor som har symtom behandlas på samma sätt som pojkar och män.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet för personer med funktionsnedsättningar och deras närstående. Exempel på insatser är avlösarservice i hemmet, korttidsboende, kontaktfamilj, färdtjänst och i vissa fall personlig assistans.

Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Forskning

Forskningen om Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom är framför allt inriktad på hur proteinet PHF6 i samverkan med andra proteiner påverkar funktionen i cellkärnan.

Resurser

Kunskap om Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom och resurser för diagnostik finns på avdelningarna för klinisk genetik vid universitetssjukhusen, se Kunskapscentrum inom sällsynta hälsotillstånd.

Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom ingår i nätverket ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar och/eller intellektuell funktionsnedsättning, nätverket Endo-ERN för sällsynta endokrina tillstånd, nätverket ERN EpiCARE för sällsynta och komplexa epilepsier, och nätverket ERN-EYE för sällsynta ögonsjukdomar.

• ern-ithaca.eu
• endo-ern.eu
• epi-care.eu
• ern-eye.eu.

Pedagogiska resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Börjeson-Forssman-Lehmanns syndrom. De ersätter dock inte ordinarie vårdgivare.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Kvalitetsregister

Övrigt

Litteratur

Berland S, Alme K, Brendehaug A, Houge G, Hovland R. PHF6 deletions may cause Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome in females. Mol Syndromol 2011; 6: 294–300. https://doi.org/10.1159/000330111

Birell G, Lampe A, Richmond S, Bruce SN, Gecz J, Lower K et al. Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome and multiple pituitary hormone deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: 1295–1300. https://doi.org/10.1515/jpem.2003.16.9.1295

Brun A, Börjeson M, Forssman H. An inherited syndrome with mental deficiency and endocrine disorder. A pathoanatomical study. J Ment Defic Res 1974; 18: 317–325. https://doi.org/10.1111/j.1365-2788.1974.tb01243.x

Börjeson M, Forssman H, Lehmann O. An X-linked, recessively inherited syndrome characterized by grave mental deficiency, epilepsy and endocrine disorder. Acta Med Scand 1962; 17: 12–21. https://doi.org/10.1111/j.0954-6820.1962.tb04162.x

Carter MT, Picketts DJ, Hunter AG, Graham GE. Further clinical delineation of the Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome in patients with PHF6 mutations. Am J Med Genet 2009; 149: 246–250. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32624

Crawford J, Lower KM, Hennekam RCM, Van Esch H, Mégarbané A, Lynch SA et al. Mutation screening in Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome: identification of a novel de novo PHF6 mutation in a female patient. J Med Genet 2006; 3: 238–243. https://doi.org/10.1136/jmg.2005.033084

de Winter CF, van Dijk F, Stolker JJ, Hennekam RC. Behavioural phenotype in Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome. J Intellect Disabil Res 2009; 53: 319–328. https://doi.org/10.1111/j.1365-2788.2009.01156.x

Di Donato N, Isidor B, Lopez Cazaux S, Le Caignec C, Klink B, Kraus C, et al. Distinct phenotype of PHF6 deletions in females. Eur J Med Genet 2014; 57: 85–89. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2013.12.003

Gerber CB, Fliedner A, Bartsch O, Berland S, Dewenter M, Haug M et al. Further characterization of Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome in females due to de novo variants in PHF6. Clin Genet 2022; 102: 182–190. https://doi.org/10.1111/cge.14173

Giécz J, Turner G, Nelson J, Partington M. The Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome (BFLS, MIM #301900). Eur J Hum Genet 2006; 14: 1233–1237. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201639

Jain V, Hoong Foo S, Chooi S, Moss C, Goodwin R, Berland S et al. Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome: delineating the clinical and allelic spectrum in 14 new families. Eur J Hum Genet 2023; 31: 1421–1429. https://doi.org/10.1038/s41431-023-01447-0

Liu Z, Li F, Ruan K, Zhang J, Mei Y, Wu J et al. Structural and functional insights into the human Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome-associated protein PHF6. J Biol Chem 2014; 289: 10069–10083. https://doi.org/10.1074/jbc.m113.535351

Lower KM, Turner G, Kerr BA, Mathews KD, Shaw MA, Gedeon AK et al. Mutations in PHF6 are associated with Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome. Nat Genet 2002; 32: 661–665. https://doi.org/10.1038/ng1040

Lower KM, Solders G, Bondeson ML, Nelson J, Brun A, Crawford J et al. 1024C>T(R342X) is a recurrent PHF6 mutation also found in the original Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome family. Eur J Hum Genet 2004; 12: 787–789. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201228

McRae HM, Leong MPY, Bergamasco MI, Garnham AL, Hu Y, Corbett MA et al. Loss of PHF6 causes spontaneous seizures, enlarged brain ventricles and altered transcription in the cortex of a mouse model of the Börjeson-Forssman-Lehmann intellectual disability syndrome. PLoS Genet 2024; 20: e1011428. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1011428

Turner G, Lower KM, White SM, Delatycki M, Lampe AK, Wright M et al. The clinical picture of the Borjeson-Forsman-Lehmann syndrome in males and heterozygous females with PHF6 mutations. Clin Genet 2004; 65: 226–232. https://doi.org/10.1111/j.0009-9163.2004.00215.x

Visootsak J, Rosner B, Dykens E, Schwartz C, Hahn K, White SM et al. Clinical and behavioral features of patients with Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome with mutations in PHF6. J Pediatr 2004; 145: 819–825. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.07.041

Zweier C, Kraus C, Brueton L, Cole T, Degenhardt F, Engels H, et al. A new face of Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome? De novo mutations in PHF6 in seven females with a distinct phenotype. J Med Genet 2013; 50: 838–847. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2013-101918 

Zweier C, Rittinger O, Bader I, Berland S, Cole T, Degenhardt F et al. Females with de novo aberrations in PHF6: clinical overlap of Borjeson-Forssman-Lehmann with Coffin-Siris syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014; 166C: 290–301. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31408

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som har skrivit och reviderat textunderlaget är docent Göran Solders, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm.