Sjukdom/tillstånd

M-komponentassocierad polyneuropati är en inflammatorisk sjukdom i det perifera nervsystemet som tillhör sjukdomsgruppen immunmedierade polyneuropatier. Gemensamt för dessa sjukdomar är att kroppens immunsystem angriper den egna vävnaden i de perifera nerverna. Perifera nerver är nervsystemet utanför hjärnan och ryggmärgen, och polyneuropati betyder att funktionen i flera nerver till armar och ben är påverkad. Sjukdomen är inte ärftlig.

M-komponent innebär en onormalt hög koncentration av en viss typ av antikroppar (immunglobuliner) i blodet. Vid M-komponentassocierad polyneuropati angriper antikropparna nerverna och bryter ned den vita isolerande fettskidan runt nervtråden (myelinet) så att nervernas funktion försämras.

Orsaken till varför man utvecklar en M-komponent är inte känd, men det blir vanligare med stigande ålder. Symtomen börjar oftast efter 50-årsåldern och består av en fortskridande påverkan på nerverna, som medför nedsatt muskelkraft och känsel. Grovmotoriken och känseln i händer, fötter och ben påverkas mest. Efterhand tilltar förtviningen av muskulaturen.

Behandlingen anpassas efter vilken typ av M-komponent som orsakar polyneuropatin (IgM eller IgG/IgA). Den består främst av läkemedel som påverkar immunförsvaret och minskar inflammationen i perifera nerver.

De första beskrivningarna av polyneuropati i samband med en M-komponent gjordes under 1960- och 1970-talen hos personer med den maligna blodsjukdomen multipelt myelom av de amerikanska läkarna Allen Silverstein och David Doniger.

Den tydligast beskrivna formen av M-komponentassocierad polyneuropati är kopplad till en M-komponent av IgM-typ. De sjukdomsformer som är kopplade till en annan typ av M-komponent (IgG/IgA) kan vara mycket svåra att särskilja från kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati (CIDP). I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns ett separat informationsmaterial om CIDP.

Förekomst

Den exakta förekomsten av M-komponentassocierad polyneuropati är inte känd. Cirka 50 personer får diagnosen varje år i Sverige. I en studie från Norge fann man 5 personer med M-komponent­associerad polyneuropati per 100 000 invånare. Sjukdomen är något vanligare bland män än bland kvinnor. Förhöjd koncentration av M-komponent med eller utan polyneuropati i blodet är dock vanligt och förekommer hos 1–3 procent av personer över 70 år.

Orsak

Orsaken till M-komponentassocierad polyneuropati är troligen en felaktig reglering av immun­systemet som uppstår när plasmaceller ska bildas i benmärgen. Plasmaceller är en sorts vita blodkroppar vars uppgift är att bilda antikroppar (immunglobuliner). Vid sjukdomen leder denna felaktiga reglering till tillväxt av onormala kloner av immunglobuliner av IgM-, IgG- eller IgA-typ. Dessa monoklonala immunglobuliner är alla identiska antikroppar, eftersom de har producerats av en enda klon plasmaceller, det vill säga de har sitt ursprung i en gemensam cell. Risken för felaktig reglering ökar med stigande ålder.

Normalt är det många olika plasmaceller som producerar många sorters antikroppar (polyklonala immunglobuliner). En förhöjd koncentration av monoklonala immunglobuliner kallas för M-komponent, och kan leda till M-komponentassocierad polyneuropati om antikropparna är riktade mot kroppens perifera nerver.

Att ha en förhöjd koncentration av M-komponent i blodet utan några andra sjukdomstecken benämns MGUS (monoklonal gammopati av obestämd signifikans). Det är ett tillstånd som oftast är godartat, men som i sällsynta fall kan övergå i malign blodsjukdom. Vid sådana blodsjukdomar som myelom och Waldenströms makroglobulinemi kan M-komponent förekomma i mycket hög koncentration i blodet.

Vid M-komponentassocierad polyneuropati är antikroppar av IgM-typ vanligast. 30 procent av de som har en förhöjd koncentration av M-komponent av IgM-typ utvecklar M-komponentassocierad polyneuropati. Antikroppsaktiviteten innebär att immunsystemet har aktiverats och angriper myelinet, vilket i sin tur leder till en smygande inflammation längs med de perifera nerverna. Nerverna får försämrad förmåga eller förlorar helt förmågan att leda elektriska impulser, vilket gör att känseln och motoriken i armar och ben blir sämre. Även själva nervtråden kan skadas. Inflammationen påverkar också den skyddande barriär som finns mellan blodet och det perifera nervsystemet (blod-nervbarriären).

En del av de som har IgM-associerad polyneuropati har också antikroppsaktivitet mot myelinassocierat glykoprotein (MAG). MAG är en del av myelinet som är den vita isolerande fettskidan kring nervtrådarna (axonerna). Antikroppsaktivitet kan också ses mot andra glykoproteiner i myelin i de perifera nerverna.

Ärftlighet

Det finns ingen känd ärftlighet vid M-komponentassocierad polyneuropati.

Symtom

M-komponentassocierad polyneuropati börjar vanligen i 50- till 70-årsåldern och är långsamt fortskridande med ett smygande förlopp, även om det ibland kan förekomma mer akuta försämringsperioder (skov). Symtomen innebär en tilltagande nedsättning av muskelkraft och känsel i händer och armar samt ben och fötter med symmetrisk utbredning i båda kroppshalvorna. Muskelsvagheten påverkar främst grovmotoriken. Domningskänsla, gångsvårigheter och koordinationssvårigheter (ataxi) är vanligt, och skakningar (tremor) i armarna förekommer relativt ofta.

De första symtomen är som regel en tilltagande svaghet och domningskänsla eller stickningar i fötterna och underbenen. Svagheten medför en stapplande gång och gör att man har lätt för att snubbla. Eftersom de underbensmuskler som lyfter foten vid gång är försvagade kan droppfot utvecklas. Droppfot innebär att foten hänger ner när man lyfter benet, vilket gör det svårt att gå. Man kan även bli svag i låren och kan få svårt att ta sig upp från nigsittande eller att gå i trappor. Även händerna blir så småningom försvagade och domnade, vilket medför att man tappar saker och får svårt att hålla i föremål. Förtvining av muskulaturen (muskelatrofi) i underben, fötter och händer märks alltmer ju längre sjukdomen fortskrider. Muskelatrofin blir bestående.

Variationen i symtom mellan olika personer är stor. Sjukdomen kan delas in i två grupper med delvis olika symtom: IgM-MGUS-polyneuropati och IgG-/IgA-MGUS-polyneuropati.

IgM-MGUS-polyneuropati

Denna form innebär en symmetrisk polyneuropati som bryter ned myelinet runt nervtrådarna i främst underarmar och händer samt underben och fötter (distalt). De flesta har nedsatt känsel (sensorisk påverkan) och koordinationssvårigheter, men muskelkraften påverkas relativt lite.

65 procent av de som har IgM-MGUS-polyneuropati har även antikroppsaktivitet mot myelinassocierat glykoprotein (MAG) eller andra glykoproteiner i perifera nerver, medan 35 procent inte har någon påvisad antikroppsaktivitet. Sjukdomsbilden och behandlingen är likartad för dessa former.

Tremor hör också till symtomen och är särskilt vanligt vid IgM-MGUS-polyneuropati med anti-MAG-antikroppsaktivitet. Skakningarna kan ibland bli så uttalade att det exempelvis är svårt att äta själv.

Symtomen är oftast långsamt fortskridande och relativt lindriga, men akuta försämringar kan uppstå. Vid en uppföljning av personer med IgM-M-komponentassocierad polyneuropati fann man att cirka 30 procent hade måttliga symtom efter 10 års sjukdom.

IgG-/IgA-MGUS-polyneuropati

Denna form är svår att skilja från kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati (CIDP), där man ibland finner en samtidig M-komponent.

 IgG-/IgA-MGUS-polyneuropati skiljer sig från IgM-MGUS-polyneuropati genom att svagheten är lokaliserad högre upp i arm- och benmuskulaturen närmast bålen (proximalt). Muskelsvagheten är symmetrisk. Till symtomen hör också en känselnedsättning i händer och fötter samt nedsatta reflexer (areflexi). Den vanligaste formen av IgG-/IgA-MGUS-polyneuropati bryter ned myelinet, men det finns också en ovanligare form som huvudsakligen skadar nervtrådarna (axonal form).

Symtomen kan antingen komma i skov eller vara långsamt fortskridande. Som regel börjar sjukdomen med en tilltagande svaghet i fötterna och underbenen. Även en viss grad av känselnedsättning och ibland också smärta i underbenen och händerna kan förekomma. Svagheten och känselnedsättningen gör att man får dålig balans och har lätt för att snubbla.

Efterhand försvagas också lårmusklerna, och det kan bli svårt att ta sig upp från sittande och få benen att följa med vid gång. Man kan uppleva stickningar och en domningskänsla i underbenen. Även händerna blir försvagade. Med tiden uppstår också förtvining av musklerna (atrofi).

Diagnostik

Symtom som kan ge misstanke om diagnosen är domningar och svaghet i fötter och händer. Diagnosen baseras på resultaten av provtagningar samt neurofysiologiska och kliniska undersökningar. Vid neurologisk undersökning finner man nedsatt känsel och muskelkraft samt svaga eller bortfallna reflexer.

Förekomst av monoklonala antikroppar (M-komponent) och deras typ fastställs i blod- och urinprover. Utredning görs sedan i samarbete med en specialist på blodsjukdomar (hematolog), som bedömer eventuell bakomliggande malign blodsjukdom med hjälp av bland annat benmärgsprov. Knappt 20 procent av de som har en M-komponent av IgM-typ utvecklar senare den maligna blodsjukdomen Waldenströms makroglobulinemi.

Analys görs av eventuell antikroppsaktivitet i blod mot MAG och andra glykoproteiner som finns i perifera nerver. Inflammationen påverkar inte bara myelinet längs nerverna utan också den skyddande barriär som finns mellan blodet och nervsystemet (blod-nervbarriären). När barriären skadas kan proteiner läcka från blodet över till ryggvätskan (cerebrospinalvätskan). Det går därför att påvisa förhöjda halter protein, men normalt antal celler, i prov från ryggvätska hos närmare 70 procent av alla personer med sjukdomen.

Undersökning av nervtrådarnas ledningsförmåga med elektroneurografi (ENeG) och av muskelns elektriska funktion med elektromyografi (EMG) visar om nervens ledningsförmåga är nedsatt eller blockerad på grund av skadat myelin samt om nervtrådarna är skadade. Typiskt för IgM-MGUS-polyneuropati är att nervimpulserna till händer och fötter är kraftigt fördröjda (förlängd distal latens) i förhållande till den totala nervledningshastigheten. Vid IgG-/IgA-MGUS-polyneuropati blir nervledningshastigheten generellt långsammare, och det förekommer också blockeringar i nerven (konduktionsblock).

Flera andra sjukdomar kan ge polyneuropati och måste uteslutas vid diagnos. Många demyeliniserande polyneuropatier kan vara svåra att särskilja från CIDP med samtidig M-komponent, då oftast av IgG-typ.

Ett ovanligt tillstånd med polyneuropati och en M-komponent är POEMS, vilket är en förkortning för polyneuropati, organomegali (förstorade organ), endokrinopati (påverkan på hormonproducerande körtlar), M-komponent och hudförändringar (engelska: skin changes). Det är viktigt att diagnosticera POEMS eftersom sjukdomen behandlas på ett annat sätt än M-komponentassocierad polyneuropati.

Andra sjukdomar med en M-komponent som kan ge polyneuropati är lymfom (tumörsjukdomar i lymfsystemet) och amyloidos (inlagring av proteiner i organ).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar M-komponentassocierad polyneuropati. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna som sjukdomen kan leda till.

För att ge rätt behandling är det viktigt att ta reda på vilken typ av M-komponent som orsakar polyneuropatin. Om det finns antikroppsaktivitet mot MAG eller andra glykoproteiner är det sannolikt en IgM-associerad neuropati (IgM-MGUS). En långsamt fortskridande polyneuropati, eventuellt med platåfaser, behöver inte alltid behandlas utan kontrolleras i stället regelbundet för att tidigt kunna upptäcka en försämring. Det är också viktigt med regelbundna kontroller av M-komponenten för att se om det pågår en omvandling till malign blodsjukdom. Behandlingen sker i så fall i samråd med en hematolog.

Vid behandling används olika läkemedel som påverkar immunförsvaret (immunmodulation) och minskar inflammationen i perifera nerver. Dessa läkemedel passar bäst för behandling under de första åren efter insjuknandet och i samband med mer akuta försämringar då sjukdomen är som mest immunologiskt aktiv.

Behandling av IgM-MGUS-polyneuropati

Intravenöst immunglobulin i hög dos är immunmodulerande och kan ge en kortsiktig förbättring, men har inte någon påtaglig långvarig effekt vid denna form av sjukdomen. Vid snabb försämring är immunmodulerande biologiska läkemedel ett alternativ. Ett biologiskt läkemedel är ett preparat vars aktiva substans har producerats i material av biologiskt ursprung. Ett exempel på ett sådant preparat är rituximab, som gör att andelen B-celler minskar. B-celler är förstadiet till de antikropps­producerande plasmacellerna.

Som alternativ till immunmodulerande läkemedel har behandling med cellgifter (cytostatika) visat lovande resultat, men detta måste utredas vidare. Efter noggrann utredning kan en autolog stamcells­transplantation övervägas för enstaka personer. Vid en autolog stamcellstransplantation tas de egna stamcellerna ut ur blodet och renas för att sedan återföras efter en kortare period av behandling med höga doser cellgifter. Dessa andrahandsalternativ för behandling kan vara effektiva för att förbättra eller stabilisera symtomen, men de används fortfarande bara i liten omfattning. Det beror dels på att erfarenheterna av dem är begränsade, dels på att de kan ha allvarliga biverkningar, till exempel en kraftig hämning av immunsystemet med ökad infektionsrisk.

Eventuella myelinskador kan helt eller delvis läka ut vid tidig behandling med antiinflammatoriska läkemedel, men om även nervtrådarna skadats kan en del av symtomen bli bestående.

Behandling av tremor i armarna med elektrisk stimulering av ett visst centrum i hjärnan (DBS, deep brain stimulation) kan ha viss effekt.

Behandling av IgG-/IgA-MGUS-polyneuropati

IgG- eller IgA-associerad polyneuropati som till övervägande del är orsakad av en myelinskada behandlas med olika läkemedel som påverkar immunförsvaret och minskar inflammationen i perifera nerver. Om orsaken är en skada på nervtrådarna har behandlingen sämre effekt.

Vanligtvis står valet av antiinflammatorisk behandling i första hand mellan att ge intravenöst immunglobulin och att avlägsna antikroppar genom plasmabyte (plasmaferes). Dessa behandlingsalternativ är väl beprövade och anses ge likvärdiga resultat, åtminstone på kort sikt.

Effekten av immunglobulin brukar märkas inom tre till sju dagar, men är oftast övergående inom fyra till sex veckor. Det gör att behandlingen måste upprepas med regelbundna intervall. Immunglobulin ges som intravenöst dropp. Detta görs till en början alltid på sjukhus, men på vissa håll i landet är det möjligt för personer som behöver upprepad och långvarig behandling att fortsätta med den i hemmet.

Plasmaferes måste också upprepas med jämna intervall för att effekten ska upprätthållas, eftersom den bara varar i tre till sex veckor. Behandlingen görs på en dialysavdelning eller blodcentral. Den lämpar sig inte alltid för personer med hjärt-kärlsjukdom, eftersom plasmaferes hos dem kan ge biverkningar från hjärtat och cirkulationssystemet.

Kortison är ett immunmodulerande läkemedel som oftast ger en snabb förbättring, men det kan i vissa fall dröja upp till sex veckor innan effekten märks. Behandling under lång tid är inte lämpligt på grund av de många biverkningarna, till exempel urkalkning av skelettet (osteoporos), diabetes, viktökning, muskelskada, psykiska biverkningar, magsår och högt blodtryck. Vid långtidsbehandling med kortison bör därför återkommande enstaka doser av intravenös högdosbehandling övervägas framför daglig tablettbehandling, eftersom långtidsuppföljningsstudier visar att högdosbehandling ger färre biverkningar. Det är vanligt med tilläggsbehandling i form av andra immunmodulerande läkemedel för att kunna minska kortisondosen och därmed lindra biverkningarna.

Rehabilitering

Förutom läkemedelsbehandling kan rehabiliteringsinsatser behövas. I den akuta sjukdomsfasen brukar fysioterapi (sjukgymnastik) ges i syfte att motverka muskelförkortning och stelhet. Därefter blir vanligtvis mer aktiv motorisk träning aktuell för att uppnå bästa möjliga funktion. Det är viktigt att vara aktiv och träna på egen hand. Fysioterapeuten ger råd och utformar träningsprogram så att träningen utförs på bästa sätt.

Den begränsade fysiska förmågan i armar och ben kan inverka på möjligheten att arbeta och utföra vissa dagliga aktiviteter i hemmet samt en del fritidsaktiviteter. Förändrade arbetssätt samt anpassningar och hjälpmedel både på arbetsplatsen och i hemmet kan göra det möjligt att vara aktiv utifrån sina egna förutsättningar. Behoven bedöms med stöd av en arbetsterapeut. En ortos för foten som motverkar droppfot kan göra det lättare att gå.

För personer i arbetsför ålder kan anpassad regelbunden träning och lämpliga hjälpmedel göra det möjligt att fortsätta arbeta trots sjukdomen. I en del fall kan det däremot under perioder bli nödvändigt med deltidssjukskrivning på grund av funktionsnedsättningarna. Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Behov av rehabilitering utreds av Försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Personer med sjukdomen behöver ofta psykologiskt och socialt stöd.

Forskning

Forskning om olika typer av polyneuropati, bland annat M-komponentassocierad polyneuropati, pågår vid universitetssjukhusen i Stockholm, Göteborg, Umeå och Linköping.

Svenska neuroregister är ett nationellt kvalitetsregister där läkare kan registrera individbaserad information om behandling och resultat för M-komponentassocierad polyneuropati, i syfte att utveckla kunskap och behandlingsmetoder inom hälso- och sjukvård, se neuroreg.se/inflammatorisk-polyneuropati.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: polyneuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy with anti-MAG.

Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu, sökord: MGUS polyneuropathy.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: MGUS polyneuropathy.

Resurser

Neurologiska och hematologiska kliniker finns vid regionsjukhusen.

Sällsynta immunologiska sjukdomar ingår i nätverket ERN RITA.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om M-komponentassocierad polyneuropati:

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med M-komponentassocierad polyneuropati i Sverige, men generell kunskap om nervsjukdomar finns hos följande organisationer:

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: polyneuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy with anti-MAG.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Svenska Neuromuskulära Arbetsgruppen (SNEMA, Swedish Neuromuscular Association) är en grupp som regelbundet möts för vidareutbildning och erfarenhetsutbyte om sjukdomar i perifera nerver, se snema.se.

Ytterligare information

• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: polyneuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy with anti-MAG.

Litteratur

Alkhawajah NM, Dunnigan SK, Bril V. Comparison of monoclonal gammopathy of undetermined significance-associated neuropathy and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy patients. J Neurol 2014; 261: 1485–1491. https://doi.org/10.1007/s00415-014-7357-0

Carroll AS, Lunn MPT. Paraproteinaemic neuropathy: MGUS and beyond. Pract Neurol. 2021; 21: 492–503. https://doi.org/10.1136/practneurol-2020-002837

Chaudhry HM, Mauermann ML, Rajkumar SV. Monoclonal Gammopathy-Associated Peripheral Neuropathy: Diagnosis and Management. Mayo Clin Proc. 2017; 92: 838–850. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2017.02.003

Dalakas MC. Advances in the diagnosis, immunopathogenesis and therapies of IgM-anti-MAG antibody-mediated neuropathies. Ther Adv Neurol Disord. 2018; 11: 1756285617746640. https://doi.org/10.1177/1756285617746640

Joint task force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of paraproteinemic demyelinating neuropathies. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society – first revision. J Peripher Nerv Syst 2010; 15: 185–195. https://doi.org/10.1111/j.1529-8027.2010.00278.x

Keddie S, D'Sa S, Foldes D, Carr AS, Reilly MM, Lunn MP. POEMS neuropathy: optimising diagnosis and management. Pract Neurol. 2018; 18: 278–290. https://doi.org/10.1136/practneurol-2017-001792

Koike H, Katsuno M. Paraproteinemia and neuropathy. Neurol Sci. 2021; 42: 4489–4501. https://doi.org/10.1007/s10072-021-05583-7

Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 10: CD002827. https://doi.org/10.1002/14651858.cd002827.pub4

Mygland Å, Monstad P. Chronic polyneuropathies in Vest-Agder, Norway. Eur J Neurol 2008; 8: 157–165. https://doi.org/10.1046/j.1468-1331.2001.00187.x

Naddaf E, Mauermann ML. Peripheral neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Continuum (Minneap Minn). 2020; 26: 1369–1383. https://doi.org/10.1212/con.0000000000000919

Niermeijer JM, Fischer K, Eurelings M, Franssen H, Wokke JH, Notermans NC. Prognosis of polyneuropathy due to IgM monoclonal gammopathy: a prospective cohort study. Neurology. 2010; 74: 406–412. https://doi.org/10.1212/wnl.0b013e3181ccc6b9

Rajabally YA. Neuropathy and paraproteins: review of a complex association. Eur J Neurol 2011; 18: 1291–1298. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2011.03380.x

Vallat JM, Duchesne M, Corcia P, Richard L, Ghorab K, Magy L, Mathis S. The wide spectrum of pathophysiologic mechanisms of paraproteinemic neuropathy. Neurology. 2021; 96: 214–225. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000011324

Van den Bergh PYK, van Doorn PA, Hadden RDM, Avau B, Vankrunkelsven P, Allen JA et al. European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society guideline on diagnosis and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Report of a joint task force – second revision. J Peripher Nerv Syst. 2021; 26: 242–268. https://doi.org/10.1111/jns.12455

Vrethem M. Polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy: A clinical, neurophysiological and immunological study. Doktorsavhandling vid Institutionen för nervsystem och rörelseorgan, Neurologi, Linköpings universitet, Hälsouniversitetet. 1994, ISBN: 91-7871-251-3. OAI: oai:DiVA.org:liu-28083. DiVA-id: diva2:248634.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat underlaget är professor Magnus Vrethem, Universitetssjukhuset i Linköping.