Loeys-Dietz syndrom

Sjukdom/tillstånd

Loeys-Dietz syndrom är en bindvävssjukdom som kännetecknas av avvikelser i blodkärl, hjärta och symtom från huden. I syndromet ingår ofta avvikelser i skelettet och avvikelser som påverkar skallens form. Den allvarligaste komplikationen är att stora kroppspulsådern (aorta) och andra artärer vidgas och får ett slingrigt utseende med utbuktningar. Risken är då stor för att det med tiden uppkommer en bristning i aorta.

Variationen i symtom och svårighetsgrad är stor. Hos en del kan de första symtomen märkas vid födseln. Hos andra kommer de senare under barndomen eller i vuxen ålder.

Barn och vuxna med syndromet behöver samordnade insatser inom olika specialistområden. Aorta och hjärta undersöks regelbundet. Symtomen behandlas med läkemedel, ortopedisk behandling och operationer.

Syndromet beskrevs 2005 av den belgiske genetikern Bart Loeys och den amerikanske läkaren Harry Dietz.

Det finns flera sjukdomar och syndrom som liknar Loeys-Dietz syndrom, till exempel Marfans syndrom, Beals syndrom, familjär aortadissektion, homocystinuri och vaskulärt Ehlers-Danlos syndrom. För Marfans syndrom, homocystinuri och Ehlers-Danlos syndrom, vaskulär form (vEDS) finns separata informationsmaterial i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser.

Förekomst

Det är inte känt hur många som har Loeys-Dietz syndrom. Förekomsten har uppskattats till 1–2 personer per 100 000 invånare. Förmodligen finns det fler med syndromet som ännu inte har fått diagnosen. Det beror dels på att syndromet beskrevs först 2005, dels på att många symtom liknar dem vid Marfans syndrom. En del med syndromet har också mycket lindriga symtom och det är främst de med svårare symtom som hittills beskrivits.

Orsak

Loeys-Dietz syndrom orsakas av förändringar (mutationer) i gener som är mallar för tillverkningen av (kodar för) proteiner i TGF-beta (transforming growth factor-beta)/SMAD-signalvägen. En signalväg är en kedja av händelser i cellen som startar med att en molekyl (ligand) binder till en mottagare (receptor) på cellens yta. Detta leder till en signalkedja inuti cellen som påverkar aktiviteten av vissa gener som reglerar bland annat organens utveckling hos fostret, och processer som tillväxt och celldelning hos barn och vuxna. Mutationer i gener som kodar för proteiner i signalvägen kan störa tillväxten men även påverka bindvävens struktur, vilket kan förklara symtom från skelettet, lederna, huden, luftvägarna och blodkärlen.

Hittills känner man till mutationer i sex gener som kan kopplas till Loeys-Dietz syndrom. Genen TGFBR1 kodar för proteinet TGF-betareceptor typ 1, och genen TGFBR2 kodar för TGF-betareceptor typ 2. Genen TGFB2 kodar för proteinet TGF-beta 2, en signalsubstans (cytokin) som fungerar som budbärare mellan olika celler. Genen TGFB3 kodar för proteinet TGF-beta 3. Genen SMAD2 kodar för proteinet SMAD family members 2 (Small mothers against decapentaplegic homolog 2). Genen SMAD3 kodar för proteinet SMAD3. Både SMAD2 och SMAD3 är transkriptionsfaktorer, vilket innebär att de styr aktiveringen av andra gener.

Loeys-Dietz syndrom kopplas till mutationer i gener som kodar för proteiner i TGF-beta/SMAD-signalvägen.

Ärftlighet

Hos de flesta (75 procent) har Loeys-Dietz syndrom uppkommit som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Nedärvningsmönstret är autosomalt dominant. Det innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få syndromet 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte syndromet och för det inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Loeys-Dietz syndrom kännetecknas av avvikelser i blodkärl, hjärta, skelett, ansiktsskelett (kraniofaciala avvikelser) och hudsymtom. Aorta och andra artärer vidgas och blir slingriga. Många med syndromet har medfödda hjärtfel. Utan behandling finns det en stor risk att aorta eller andra artärer brister vilket orsakar livshotande blödningar.

Symtomen och svårighetsgraden varierar mycket mellan personer med syndromet, både mellan familjer och inom samma familj. Hos en del kan de första symtomen märkas vid födseln. Hos andra kommer de senare under barndomen eller i vuxen ålder. En del får de första symtomen i 60 - 70 årsåldern.

De som har symtom vid födseln har den svåraste formen. När barnen föds brukar det märkas att muskelspänningen är låg (hypotonus). Gomspalt är vanligt och många med syndromet har kluven gomspene (bifid uvula). Den låga muskelspänningen i kombination med gomspalt gör att många har svårt att suga och äta under spädbarnstiden. Barn med den svåra formen har kraniofaciala avvikelser.

Hjärta och blodkärl

Typiskt för Loeys-Dietz syndrom är att aorta och medelstora artärer vidgas och blir slingriga med utbuktningar. Vidgningen av aorta (aortadilatation eller aortaaneurysm) brukar inte ge symtom men det innebär en risk för att delar av kärlväggen brister (aortadissektion). Aortadissektion leder till svåra smärtor och är ett livshotande tillstånd.

Det är oftast den uppåtstigande delen av aorta som påverkas först. Aortabågen, den nedåtstigande delen av aorta och bukaorta kan vidgas senare. Även kärlen i hjärnan kan vidgas och bli slingriga. Det gör att risken för stroke är ökad vid syndromet.

Olika typer av medfödda hjärtfel förekommer vid syndromet. Det kan göra att några har svåra symtom från hjärtat vid födseln. En del får symtom senare i livet. Personer med syndromet har ofta en missbildning av aortaklaffen (bikuspid aortaklaff). Det innebär att klaffen har två bindvävsfickor i stället för tre. Det kan också finnas en kvarstående öppen förbindelse mellan den vänstra lungartären och aorta (ductus arteriosus persistens, PDA). Denna förbindelse stängs normalt direkt efter födseln. Ibland finns en öppning i skiljeväggen mellan hjärtats förmak (atriumseptumdefekt, ASD). En del med syndromet har mitralvalvsprolaps som innebär att tvåsegelklaffen mellan vänster förmak och vänster kammare inte sluter tätt.

Kraniofaciala avvikelser

Vid de svåraste formerna av syndromet har vissa av sömmarna (suturerna) mellan skallens ben slutits redan under fosterutvecklingen (kraniosynostos). Det påverkar ansiktsskelettet (kraniofaciala avvikelser). Hos personer med syndromet brukar avståndet mellan ögonen vara stort (hypertelorism).

Skelett och leder

Många med syndromet har sned rygg (skolios) eller ökad böjning i bröstryggen (kyfos). En del har kotglidningar i ryggraden (spondylolistes) som kan göra att halsryggen blir instabil. Bröstkorgen kan vara insjunken (pectus excavatum) eller utskjutande (pectus carinatum). Några har låga fotvalv (plattfothet). Fingrarna kan vara långa och smala (araknodaktyli). De flesta med syndromet är normallånga till skillnad från personer med Marfans syndrom.

Många har överrörliga leder. En del har felställningar (kontrakturer) av fingrar och tår. Vid mutationer i SMAD3 är artros ett vanligt symtom.

Även skelettet i fötterna kan vara påverkat och leda till snedställningar i fötterna.

Lungor

Syndromet ökar risken för lungkollaps (pneumotorax). Det innebär att det går hål i lungväggen och att lungan faller ihop när luft läcker ut i lungsäcken. Det kan leda till andnöd och bröstsmärta och kräver snabbt omhändertagande på sjukhus, även om tillståndet inte är livshotande.

Hud

Huden kan vara tunn, genomskinlig och mjuk, och personer med syndromet får lätt blåmärken. Det är vanligt att sår är svårläkta.

Övriga symtom

Många har astma, eksem och allergier. Särskilt födoämnesallergier är vanligare hos personer med Loeys-Dietz syndrom och det finns en ökad risk för inflammatoriska tarmsjukdomar. Hos en del barn med den svårare formen påverkas upptaget av näring från tarmen. Det kan göra att barnen växer långsamt tidigt under barndomen.

En av de hinnor som omger ryggmärgen och ryggvätskan kan vara vidgad (duraektasi).

Det är vanligt med förstoppning.

Graviditet

En graviditet medför stora risker både för aortadissektion och för bristning (ruptur) av livmoderväggen.

Diagnostik

Diagnosen baseras på symtom från huvud och ansikte, skelett, hud och hjärta. För att skilja Loeys-Dietz syndrom från andra, liknande bindvävssjukdomar uppmärksammas särskilt artärer med slingrigt utseende, hypertelorism, kluven gomspene och aortaaneurysm. Alla med syndromet får inte samtliga dessa tecken.

DNA-analys kan bekräfta diagnosen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar syndromet. Behandlingen inriktas därför på att förebygga bristningar och blödningar i kärlen, lindra symtom och kompensera för funktionsnedsättningarna som syndromet leder till. Behovet av insatser varierar mellan personer med syndromet.

Barn och vuxna med syndromet behöver samordnade insatser inom olika specialistområden. För barn är det viktigt att utredning och behandling samordnas av en barnläkare. Barn med kraniofaciala avvikelser behandlas av ett särskilt kraniofacialt team som utreder och planerar operationerna som kan bli aktuella. Behandlingen planeras utifrån varje barns behov, med hänsyn bland annat till hur skelettet växer.

Gomspalt brukar om möjligt opereras under det första levnadsåret.

Ätsvårigheter utreds av ett nutritionsteam som ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet. De barn som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få näring genom en sond via näsan. En del behöver näringstillförsel under en längre tid. Då kan maten i stället ges via en sond som läggs genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Både personen som har syndromet och närstående bör erbjudas psykologiskt och socialt stöd när diagnosen ställs och ges fortlöpande.

Hjärta och kärl

Alla med Loeys-Dietz syndrom bör undersökas med ultraljud minst en gång om året för att bedöma aortaroten, den uppåtgående delen av aorta (aorta ascendens) och hjärtklaffarna. Eftersom andra kärl kan vara påverkade görs även undersökning med magnetkamera (MR) eller datortomografi (CT).

Läkemedel ges för att minska trycket i hjärta och kärl och bromsa vidgningen av aorta. I första hand används betablockerare och angiotensinreceptorblockerare.

Den uppåtstigande delen av aorta opereras tidigare vid Loeys-Dietz syndrom än vid andra sjukdomar som orsakar aortaaneurysm, till exempel Marfans syndrom och vaskulärt Ehlers-Danlos syndrom. Operationen innebär att den vidgade delen av aortan ersätts med en kärlprotes (graft). Finns det även ett betydande läckage i aortaklaffen opereras denna samtidigt. Om det är möjligt bevaras den egna aortaklaffen, men ibland behöver klaffen ersättas med en mekanisk klaffprotes. De som får en mekanisk klaffprotes inopererad behöver livslång behandling med blodförtunnande läkemedel för att minska risken för blodproppar.

Tidpunkten för operationen beror på aortas storlek, funktion och hur snabbt den vidgar sig. Även förekomst av aortadissektion i släkten och vilken gen som är muterad påverkar tidpunkten för operationen. Barn med syndromet opereras när det är möjligt att byta den vidgade delen av aorta mot en kärlprotes som de kan växa med.

Efter operationen av den uppåtstigande delen av aorta är det viktigt med fortsatt uppföljning. Aortabågen, den nedåtstigande delen av aorta och bukaorta kan vidgas i ett senare skede och måste då opereras.

Om aorta brister är tillståndet livshotande och kräver akut operation. Aortadissektion kan i vissa fall opereras via ljumskartären.

Intubation innebär att ett rör förs in i luftstrupen för att underlätta andningen under operationen. Nacken måste då böjas kraftigt bakåt och halsryggraden bör därför alltid röntgas innan en operation.

Om aortan vidgar sig snabbt eller om en aortadissektion har inträffat hos en nära anhörig, ökar skälen för regelbundna undersökningar av aorta och förebyggande kirurgi. Täta undersökningar ökar sannolikheten för tidig upptäckt av aortadilatation vilket gör det möjligt att operera aorta i förebyggande syfte. Det minskar risken för aortadissektion och livshotande blödningar som kan leda till tidig död.

Skelett och leder

För en del med syndromet kan det bli nödvändigt med en stabiliserande operation av halsryggen för att förebygga skador på ryggmärgen.

En barnortoped bedömer felställningar i fötterna. De kan oftast behandlas med skenor eller gips men ibland behövs operation. Skolios kan behandlas med korsett men måste ibland opereras.

Lungor

Vid pneumotorax sugs luften i lungsäcken ut via en nål eller en slang genom huden (dränageslang). En del får återkommande episoder av luft i lungsäcken och då kan det bli aktuellt med operation i förebyggande syfte.

Graviditet

Inför en planerad graviditet och under graviditeten och den närmaste tiden efter förlossningen bör kvinnor med syndromet följas på en specialistmottagning där det finns samverkan mellan gynekolog och kardiolog.

En graviditet kan öka risken för att aortan vidgas och brister. Kvinnor som planerar att bli gravida bör få aortas diameter kontrollerad. Är aorta vidgad kan en operation i förebyggande syfte övervägas.

Under graviditeten rekommenderas behandling med betablockerare. Däremot bör behandling med ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare (exempelvis enalapril och losartan) avbrytas före en graviditet, eftersom dessa läkemedel innebär risk för fosterskador.

Inför förlossningen bör ryggmärgsbedövning (epiduralanestesi) övervägas, och utdrivningsskedet göras kort. En del behöver förlösas i förtid med kejsarsnitt.

Fysisk aktivitet

En fysioterapeut kan ge råd om träningsprogram och fysiska aktiviteter vid symtom från leder, rygg och fötter. Fysisk aktivitet kan öka smidigheten och uthålligheten samt göra att personer med syndromet behåller muskelmassan och rörligheten i lederna.

Det är viktigt att undvika mycket kraftig fysisk aktivitet som höjer blodtrycket eftersom det innebär ökat tryck på aortan. Aortans diameter och tidigare aortadissektioner är faktorer som påverkar vilka aktiviteter som personer med syndromet behöver undvika. En del med syndromet behöver till exempel helt undvika tunga lyft.

Övrigt

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: Loeys-Dietz syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: Loeys-Dietz syndrome.

Resurser

Resurser för diagnostik finns vid universitetssjukhusen.

Centrum för kardiovaskulär genetik vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå utreder och behandlar ärftliga kardiovaskulära sjukdomar och syndrom, tel 090-785 13 19, e-post ckg@regionvasterbotten.se.

Medfödda hjärtfel hos barn behandlas och följs upp av barnkardiolog.

Medfödda hjärtfel hos vuxna kan behandlas och följas upp vid GUCH-enheter (Grown-Up Congenital Heart disease) vid universitetssjukhusen.

Loeys-Dietz syndrom ingår i ERN för sällsynta kärlsjukdomar VASCERN (ERN on Rare Multisystemic Vascular Diseases).

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Loeys-Dietz syndrom.

Intresseorganisationer

Personer med Loeys-Dietz syndrom och familjer som har barn med syndromet är välkomna i Marfanföreningen, www.marfan.se.

I USA finns Loeys-Dietz Syndrome Foundation, www.loeysdietz.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: Loeys-Dietz syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Svenska Marfanföreningen arrangerar bland annat familjehelger (se under rubriken Intresseorganisationer).

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: Loeys-Dietz syndrome
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: Loeys-Dietz syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Loeys-Dietz syndrome.

Litteratur

Cauldwell M, Steer PJ, Curtis S, Mohan AR, Dockree S, Mackillop L et al. Maternal and fetal outcomes in pregnancies complicated by the inherited aortopathy Loeys Dietz Syndrome. BJOG 2019. doi: 10.1111/1471-0528.15670. [Epub ahead of print]

Loeys BL, Chen J, Neptune ER, Judge DP, Podowski M, Holm T et al. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet 2005; 37: 275-281.

MacCarrick G, Black JH, Bowdin S, El-Hamamsy I, Frischmeyer-Guerrerio PA, Guerrerio AL et al. Loeys-Dietz syndrome: a primer for diagnosis and management. Genet Med 2014; 16: 576-587.

Meester JAN, Verstraeten A, Schepers D, Alaerts M, Van Laer L, Loeys BL. Differences in manifestations of Marfan syndrome, Ehlers-Danlos syndrome, and Loeys-Dietz syndrome. Ann Cardiothorac Surg 2017; 6: 582-594.

Russo ML, Sukhavasi N, Mathur V, Morris SA. Obstetric Management of Loeys-Dietz Syndrome. Obstet Gynecol 2018; 131: 1080-1084.

Schepers D, Tortora G, Morisaki H, MacCarrick G, Lindsay M, Liang D et al. A mutation update on the LDS-associated genes TGFB2/3 and SMAD2/3. Hum Mutat 2018; 39: 621-634.

Takeda N, Hara H, Fujiwara T, Kanaya T, Maemura S, Komuro I. TGF-β Signaling-Related Genes and Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections. Int J Mol Sci. 2018; 19: 2125.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är överläkare Bo Carlberg, Norrlands universitetssjukhus i Umeå.