Homocystinuri

Sjukdom/tillstånd

Homocystinuri är en medfödd, ärftlig ämnesomsättningssjukdom som orsakas av brist på enzymet cystationin-beta-syntas. Enzymbristen gör att aminosyran homocystein inte bryts ned utan ansamlas i olika organ. Det leder till symtom från framför allt ögonen, blodkärlen, hjärnan och skelettet. Symtomen och deras svårighetsgrad varierar mycket mellan personer med sjukdomen.

Symtomen visar sig vanligtvis i förskoleåldern, men kan också komma senare. Det första symtomet brukar vara en plötslig synnedsättning som beror på att linsen lossnat från sitt läge. Det är vanligt med kärlförändringar som leder till ökad risk för blodproppar. Några med sjukdomen har epilepsi. En del har en intellektuell funktionsnedsättning.

Homocystinuri behandlas med läkemedel och anpassad kost. Det är viktigt att personer med sjukdomen följs upp regelbundet av ett team med kunskap om ämnesomsättningssjukdomar. En del behöver habiliterande insatser.

Vid operation eller förlossning är det viktigt att inte använda lustgas som smärtlindring eftersom det kan höja nivån av homocystein hos personer med homocystinuri. 

Homocystinuri ingår sedan 2010 i den allmänna screeningen av nyfödda (PKU-provet), men det är ännu oklart hur många med sjukdomen som går att upptäcka genom screeningen. Tidig diagnos och behandling kan förebygga och motverka symtomen och de flesta med sjukdomen har då god prognos.

Homocystinuri beskrevs första gången 1962 av de irländska barnläkarna Nina Carson och Desmond Neill. Att orsaken var en nedsatt funktion av enzymet cystationin-beta-syntas kartlades 1964.

Det finns flera sjukdomar och syndrom som liknar homocystinuri, till exempel Beals syndrom, familjär aortadissektion, Loeys-Dietz syndrom, Marfans syndrom och vaskulärt Ehlers-Danlos syndrom. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns separata informationsmaterial om Ehlers-Danlos syndrom, vaskulär form (vEDS), Loeys-Dietz syndrom och Marfans syndrom.

Förekomst

Uppskattningsvis föds ett barn med homocystinuri vart tredje år i Sverige. Det är oklart hur många personer i Sverige som har sjukdomen. Uppgifterna om hur många som har homocystinuri varierar mellan olika länder. Det kan finnas personer som inte fått diagnosen eftersom sjukdomen ibland inte ger några symtom eller att symtomen är lindriga och ospecifika.

Orsak

Homocystinuri orsakas av förändringar (mutationer) i genen CBS på kromosom 21 (21q22.3). CBS är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet cystationin-beta-syntas. Mutationerna leder till att enzymet inte bildas eller har nedsatt funktion.

För att kroppen ska kunna tillgodogöra sig protein via maten måste det brytas ner till aminosyror med hjälp av olika enzymer. Enzymer är proteiner som påverkar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. Aminosyran metionin omvandlas normalt till cystein via homocystein och cystationin. Metionin återbildas också normalt från homocystein. Om enzymet cystationin-beta-syntas har nedsatt funktion eller saknas helt leder det till att homocystein inte kan omvandlas till cystein. Det medför att homocystein och dess nedbrytningsprodukter ansamlas i cellerna och läcker ut i blodet och i urinen. Ofta omvandlas mer homocystein än normalt till metionin, vilket leder till att också metionin finns i ökad mängd i blodet. I omvandlingen av homocystein till metionin behövs aminosyran betain och vitamin B12. Vitaminet B6 (pyridoxin) behövs för omvandlingen av homocystein till cystein.

Bilden visar metionincykeln. När enzymet cystatioin-beta-syntas har nedsatt funktion eller inte fungerar alls kan homocystein inte omvandlas till cystein. Behandling med vitamin B6 återställer oftast en stor del av enzymfunktionen. Behandling med aminosyran betain gör att homocystein kan omvandlas till metionin.

Homocystein i hög koncentration påverkar stödjevävnader i kroppen, till exempel genom att förändra funktionen av proteinet elastin. Elastin ger stadga bland annat i de trådar som ögats lins är upphängd i. Förändringen av elastinets funktion leder sannolikt till att ögats lins lossnar från sin upphängning (linsluxation) och att skelettet påverkas. Ansamling av homocystein skadar också blodkärlsväggarna.

Ungefär hälften av alla personer som har homocystinuri har en mutation som gör att höga doser av vitamin B6 återställer en stor del av enzymfunktionen. Sjukdomen brukar då vara lindrig.

Ärftlighet

Homocystinuri nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

Symtomen och deras svårighetsgrad varierar mellan personer med homocystinuri. En del personer med homocystinuri kan vara symtomfria hela livet samtidigt som sjukdomen hos andra kan leda till tydliga symtom. Homocystinuri ingår sedan november 2010 i den allmänna screeningen av nyfödda (PKU-provet). Tidig diagnos och rätt behandling kan förebygga och motverka symtomen och de flesta med sjukdomen har då en god prognos.

Utan behandling kan symtomen visa sig i alla åldrar men kommer vanligtvis i förskoleåldern. Hos en del dröjer symtomen till vuxen ålder.

Hos barn där det inte varit möjligt att fastställa homocystinuri vid screeningen (PKU-provet) brukar de första symtomen vara synnedsättning, skelettförändringar och sen kognitiv utveckling.

Ögon

Ögonen kan påverkas på olika sätt. Det vanligaste är att linsen lossnar från sin upphängning (linsluxation), vilket kan leda till svår synnedsättning. Synnedsättningen kan komma snabbt. Svår närsynthet är ibland det första tecknet på att linsen håller på att förskjutas ur sitt läge. Linsluxation kan ibland finnas hos nyfödda med sjukdomen men är vanligare senare i barnaåren och i vuxen ålder.

En del personer med sjukdomen får grön starr (glaukom), grå starr (katarakt) eller förändringar i näthinnan.

Blodkärl

Blodkärlen brukar påverkas efter att förändringarna i ögonen uppkommit. Förändringarna i kärlväggarna ökar risken för blodpropp, framför allt i venerna. Särskilt allvarligt är det om blodtillförseln till hjärnan minskar och om blodproppar fastnar i lungorna (lungemboli). Blodproppar är den vanligaste orsaken till neurologiska symtom och till för tidig död vid homocystinuri.

På grund av den ökade risken för blodpropp bör kvinnor med sjukdomen inte använda läkemedel som innehåller östrogen, till exempel p-piller. Under graviditet finns en ökad risk för blodproppsbildning, framför allt vid förlossningen.

Hjärna och kognitiv utveckling

Hos några personer kan homocystinuri leda till epilepsi. Hos en del påverkas den kognitiva utvecklingen, vilket kan leda till intellektuell funktionsnedsättning. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga, vilket i hög grad påverkar förmågan  att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. Svårigheterna varierar beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning (lindrig, medelsvår eller svår).

En del har psykiska symtom som vid depression eller som vid psykos.

Skelett

Skelettets tillväxt påverkas och leder ofta till att personer med homocystinuri har en lång och smal kroppsbyggnad med armar och ben som är långa och smala i förhållande till bålen. Många får tidigt benskörhet (osteoporos), avvikelser i bröstkorgen och sned rygg (skolios). Förändringar i knälederna finns hos en del med sjukdomen.

Andra symtom

En del personer med homocystinuri får åderbråck. De kan också ha vidgade blodkärl i huden (telangiektasier). Många har ljus, tunn och skör hud samt ljust och sprött hår.

Några har ljumskbråck.

Diagnostik

Följande symtom gör att diagnosen homocystinuri bör misstänkas: linsluxation, svår och snabbt utvecklad närsynthet, blodproppar, intellektuell funktionsnedsättning, psykiska symtom, lång och smal kroppsbyggnad och tidig utveckling av benskörhet.

Diagnosen ställs utifrån kombinationen av symtom och genom att undersöka koncentrationen av homocystein och metionin i blodet samt undersöka enzymaktiviteten av cystationin-beta-syntas. Enzymaktiviteten mäts i omogna bindvävsceller (fibroblaster) från ett hudprov (hudbiopsi) eller i vita blodkroppar (leukocyter).

DNA-analys bekräftar diagnosen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma sjukdom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Homocystinuri är sedan 2010 en av de sjukdomar som kan diagnostiseras genom den allmänna nyföddhetsscreeningen  för medfödda ämnesomsättningssjukdomar (PKU-provet). Någon erfarenhet av hur effektiv denna diagnostik för homocystinuri är i Sverige finns ännu inte. Troligen kommer vissa barn med mutationer som leder till lindrig form av sjukdomen inte att upptäckas med nyföddhetsscreeningen. Det är därför viktigt att även i fortsättningen ha sjukdomen i åtanke när personer med typiska symtom söker vård.

Behandling/stöd

Tidig diagnos är viktigt eftersom det gör det möjligt att förebygga skador som sjukdomen kan leda till. Med behandling går det att sänka koncentrationen av homocystein, ibland till normal nivå. Ges behandling till nyfödda kan det innebära att symtomen uteblir.

Alla med sjukdomen bör följas upp vid ett centrum för medfödda metabola sjukdomar. Koncentrationen av homocystein och aminosyror i blodet måste kontrolleras regelbundet. Det är också viktigt att kontrollera hur kroppen tillgodogör sig näringsämnen i maten och att följa upp kalkhalten i skelettet. Återkommande besök hos dietist och läkare behövs för att följa upp behandlingen och påminna om hur viktigt det är med rätt kosthållning.

Behandlingen inriktas på att sänka de skadliga nivåerna av homocystein och metionin samt motverka symtom och lindra de symtom som finns.

Behandling som sänker nivåerna av homocystein och metionin

Det finns olika behandlingar som kan sänka eller återställa nivåerna av homocystein och metionin i blodet. Behandlingarna kan ges var för sig eller i kombination, till exempel extra tillförsel av folat, vitamin B6 och aminosyran betain utöver vad som normalt finns i maten (se figur under Orsak). Personer med sjukdomen kan också behöva anpassa sin kost genom att begränsa mängden protein och metionin i maten. Ibland behövs ett tillägg  av en särskild proteinersättning med begränsad mängd metionin och nödvändiga aminosyror som kroppen inte själv kan producera (essentiella aminosyror). Behandlingarna är livslånga.

Före behandlingen är det viktigt att ta reda på om personen med sjukdomen tillhör den grupp som kan återfå enzymfunktion genom tillförsel av vitamin B6. Behandling med vitamin B6 brukar inte ha någon effekt hos barn med sjukdomen när den upptäckts vid nyföddhetsscreening. Behandlingen görs därför på försök efter spädbarnsåldern för att se om koncentrationen av homocystein och metionin i blodet sjunker. Om behandlingen fungerar fortsätter den. Koncentrationen av homocystein och metionin måste kontrolleras regelbundet och dosen anpassas för att uppnå bästa möjliga behandlingsresultat och undvika eventuella biverkningar som perifer neuropati.

Om inte behandling med vitamin B6 har effekt behöver kosten anpassas. Genom att minska mängden proteiner i maten minskas samtidigt mängden av metionin, men även om proteinintaget sänks till kroppens absoluta minimibehov blir koncentrationen av homocystein inte normal. Därför måste en stor del av proteinet i maten bytas ut mot en särskild aminosyrablandning, som saknar metionin och innehåller rikligt med cystein. Personer med sjukdomen behöver anpassa kosten hela livet och det är viktigt att de har stöd av en dietist.

Vid behov tillförs aminosyran betain (trimetylglycin). Det hjälper ett särskilt enzym i levern att omvandla homocystein till metionin och sänka koncentrationen av homocystein i blodet. Betain ges ofta till personer med sjukdomen när behandling med vitamin B6 och/eller anpassad kost inte är tillräckligt. Betain ges framför allt till äldre barn och vuxna.

Det är viktigt att personer med sjukdomen undviker uttorkning. Alla med sjukdomen behöver tillförsel av folsyra. Vitamin B12 behövs bara vid B12-brist. Personer med osteoporos behöver öka intaget av kalcium och vitamin D.

Annan behandling

Behovet av behandling med blodförtunnande läkemedel brukar vara större hos personer där det är svårt att kontrollera koncentrationen av homocystein samt hos de som har haft en blodpropp. Vid graviditet brukar kvinnor med sjukdomen under de tre sista graviditetsmånaderna och en kort period efter förlossningen få förebyggande behandling mot blodpropp. Behovet av behandlingen bedöms av en specialist med särskild kunskap om koagulationsrubbningar. Kvinnor med homocystinuri behöver specialistmödravård.

Personer med sjukdomen behöver följas regelbundet av ögonläkare eftersom linsluxation och andra ögonförändringar är vanliga. Linsluxation och grå starr kan opereras. Grön starr behandlas med ögondroppar eller operation. Om synnedsättningen är svår ges synhabiliterande eller synrehabiliterande insatser.

Epilepsi behandlas med läkemedel.

En ortoped bedömer felställningar i ryggen och knäna och vilken behandling som behövs.

Ljumskbråck opereras.

Inför operationer

Förebyggande behandling minskar risken för att det bildas blodproppar vid operation och narkos. Den läkare som är ansvarig för behandlingen av sjukdomen eller andra specialister med särskild kunskap bör alltid kontaktas inför eventuella operationer. Blodproppar förebyggs med vätskedropp och blodförtunnande läkemedel eller andra läkemedel som motverkar blodpropp (antikoagulantia).

Habilitering

En del barn och ungdomar med sjukdomen behöver habiliteringsinsatser som kan innefatta synhabilitering. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas. Stöd och behandling anpassas utifrån barnets förmåga och förutsättningar.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse. Det är viktigt att insatserna samordnas.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende.

Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

I vuxen ålder fortsätter de habiliterande insatserna. Fortsatt uppföljning av olika specialister inom vuxensjukvården behövs också.

Personer med homocystinuri som har en intellektuell funktionsnedsättning behöver stöd för att klara livet som vuxen. Det kan till exempel vara boendestöd, stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. Behovet av stöd varierar beroende på graden av intellektuell funktionsnedsättning.

Forskning

Forskning om homocystinuri pågår runt om i världen. För att kunna behandla kärlskadorna på bästa sätt görs försök att bland annat kartlägga hur de uppkommer vid sjukdomen. Flera studier har visat att det bildas skadliga ämnen (fria syreradikaler) och det pågår behandlingsförsök med läkemedel som skulle kunna minska skadeverkningarna.

Det pågår också studier för att kompensera för enzymbristen eller hitta ämnen som påverkar enzymet.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency.

Resurser

Homocystinuri ingår i MetabERN.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om homocystinuri.

Göteborg

Stockholm

Lund (barn)

Lund (vuxna)

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: homocystinuria, cystathionine beta synthase deficiency
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: homocystinuria caused by cystathionine beta synthase deficiency
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency.

Litteratur

Brattstrom L, Wilcken DE. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? Am J Clin Nutr 2000; 72: 315-323. Review.

Bubil EM, Majtan T. Classical homocystinuria: From cystathionine beta-synthase deficiency to novel enzyme therapies. Biochimie Dec 2019. pii: S0300-9084(19)30367-0. doi: 10.1016/j.biochi.2019.12.007. [Epub ahead of print]

Finkelstein JD. Homocysteine: a history in progress. Nutr Rev 2000; 58: 193-204. Review.

Finkelstein JD. Inborn errors of sulphur-containing amino acid metabolism. J Nutr 2006; 136: 1750S-1754S.

Gerding H. Ocular complications and a new surgical approach to lens dislocation in homocystinuria due to cystathionine-beta-synthetase deficiency. Eur J Pediatr 1998; Suppl 2: 94-101.

Harrison DA, Mullanney PB, Mesfer SA, Awad AH, Dhindsa H. Management of ophtalmic complications of homocystinuria. Ophtalmology 1998; 105: 1886-1890.

Kluijtmans LA, Boers GH, Kraus JP, van den Heuvel LP, Cruysberg JR, Trijbels FJ et al. The molecular basis of cystathionine beta-synthase deficiency in Dutch patients with homocystinuria: effect of CBS genotype on biochemical and clinical phenotype and response to treatment. Am J Hum Genet 1999; 65: 59-67.

Lawson-Yuen A, Levy HL. The use of betaine in the treatment of elevated homocysteine. Mol Genet Metab 2006; 88: 201-207.

Lowe S, Johnson DA, Tobias JD. Anesthetic implications of the child with homocystinuria. J Clin Anesth 1994; 6: 142-144.

Miles EW, Krauss JP. Cystathionine beta-synthase: Structure, function, regulation, and location of homocystinuria-causing mutations. J Biol Chem 2004; 279: 29871-29874.

Morris AA, Kožich  V, Santra S, Andria G, Ben-Omran TI, Chakrapani AB et al. Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-synthase deficiency.  J Inherit Metab Dis 2017; 40: 49-74. Doi: 10.1007/s10545-016-9979-0.

Mudd SH. Hypermethioninemias of genetic and non-genetic origin: A review. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2011; 57: 3-32.

Mudd SH, Skovby F, Levy HL, Pettigrew KD, Wilcken B, Pyeritz RE et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Am J Hum Genet 1985; 37: 1-31.

Purcell O, Coughlan A, Grant T, McNulty J, Clark A, Deverell D et al. Growth Patterns inthe Irish Pyridoxine Nonresponsive Homocystinuria Population and the Influence of Metabolic Control and Protein Intake. J Nutr Metab 2017; 2017: 8570469. doi: 10.1155/2017/8570469. Epub 2017 Nov 15.

Singh LR, Gupta S, Honig NH, Kraus JP, Kruger WD. Activation of mutant enzyme function in vivo by proteasome inhibitors and treatments that induce Hsp70. PLoS Genet 2010; 6: e1000807. Epub 2010 Jan 8.

Skovby F, Gaustadnes M, Mudd SH. A revisit to the natural history of homocystinuria due to cystathionine β-synthase deficiency. Mol Genet Metab 2010; 99: 1-3.

Wilcken DE, Wilcken B. The natural history of vascular disease in homocystinuria and the effects of treatment. J Inher Metab Dis 1997; 20: 295-300.

Yap S. Classical homocystinuria: Vascular risk and its prevention. J Inherit Metab Dis 2003; 26: 259-265.

Yap S, Naughten E. Homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency in Ireland: 25 years’ experience of a newborn screened and treated population with reference to clinical outcome and biochemical control. J Inherit Metab Dis 1998; 21: 738-747.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är Agne Larsson, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm.

Revidering av materialet har gjorts av Dimitrios Chantzichristos, Sahlgrenska universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg.