Cerebellär ataxi med neuropati och vestibulär areflexi (CANVAS)

Sjukdom/tillstånd

Cerebellär ataxi med neuropati och vestibulopati (CANVAS) är ett ärftligt och långsamt fortskridande neurologiskt syndrom. Namnet CANVAS är en engelsk initialförkortning (akronym) som betecknar huvudsymtomen: Cerebellär Ataxi, Neuropati och Vestibulär Areflexi samt Syndrom. Ataxi, från grekiskans ”brist på ordning”, innebär svårigheter med koordinationen och balansen, vilka vid CANVAS uppstår till följd av skador i lillhjärnan (cerebellum). Vid syndromet förekommer också skador på de perifera nerverna (neuropati), balansorganet (vestibulära systemet) och det autonoma nervsystemet (dysautonomi).

Utmärkande för CANVAS är att symtomen debuterar i vuxen ålder, vanligtvis efter trettiofem­årsåldern. Symtomen och deras utveckling över tid varierar från person till person. Det första symtomet är vanligen balanssvårigheter, följt av nedsatt koordination och senare sluddrigt tal och sväljsvårigheter. Personer med syndromet kan även få domningar och minskad känsel i armar och ben. Sjukdomsförloppet är långsamt fortskridande men tillståndet förkortar inte livslängden.

Det finns ingen behandling som botar syndromet. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för funktionsnedsättningarna. Personer med CANVAS behöver kontakt med flera olika specialister. Olika gånghjälpmedel och andra anpassningar kan behövas under sjukdomens förlopp.

Den första beskrivningen av syndromet gjordes år 1991 av den argentinska neurologen Adolfo M. Bronstein och hans medarbetare. Den bakomliggande genetiska avvikelsen beskrevs i England 2019 av neurologen Andrea Cortese och neurogenetikern Henry Houlden.

Det finns många tillstånd med ataxi som symtom, vilket kan göra det svårt att ställa en korrekt diagnos. Exempel på andra nedärvda sjukdomar med ataxi är ataxia-telangiectasia, dominant ärftliga spinocerebellära ataxier (SCA), Friedreichs ataxi och vissa former av Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT). För dessa sjukdomar finns separata informationstexter i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

Förekomst

Alltsedan CANVAS första gången beskrevs har syndromet betraktats som sällsynt. Sedan den genetiska orsaken kartlades har man dock sett att syndromet är mindre ovanligt i vissa regioner i världen. Förekomsten i olika befolkningsgrupper varierar från cirka 2 till 160 per 100 000 invånare. I Sverige uppskattas att 1–2 av 100 000 invånare har syndromet, vilket motsvarar ungefär 150 personer i hela landet.

CANVAS är med stor sannolikhet det vanligaste recessivt nedärvda tillståndet med ataxi.

Orsak

CANVAS orsakas av en sjukdomsorsakande expansion (mutation) i genen RFC1 som finns på kromosom 4 (4p14). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet RFC1 (replication factor C subunit 1) som är viktigt för reparation av skador på DNA och för replikation. Replikation är den process som gör att DNA-molekylen kopieras och fördubblas inför varje celldelning.

Alla DNA-molekyler består av fyra byggstenar, nukleotider, som upprepas i sekvenser: cytosin (C), guanin (G), adenosin (A) och tymidin (T). Genen RFC1 innehåller i sin andra icke-kodande del (intron) ett DNA-segment med flera upprepningar av fem nukleotider (pentanukleotid) som oftast består av A (adenosin) och G (guanin) i olika kombinationer (motiv).

Kombinationen av nukleotiderna A och G i pentanukleotid-expansionen varierar i befolknings­grupper med olika genetisk bakgrund. Expansion av det vanligaste motivet AAAAG ger inte upphov till CANVAS.

Hos personer med CANVAS upprepas motivet AAGGG ett större antal gånger och finns därmed i fler kopior än normalt. Det har uppstått vad som kallas en patologisk expansion. Den sjukdoms­orsakande pentanukleotid-expansionen vid CANVAS kan ha från 400 upp till fler än 2 000 repetitioner. De flesta med syndromet har runt 1 000 repetitioner.

Vid CANVAS finns inget uppenbart samband mellan storleken på pentanukleotid-expansionen och åldern vid sjukdomsdebuten, till skillnad från vid många andra tillstånd som orsakas av nukleotid­expansioner.

Det är ännu inte klarlagt hur den genetiska avvikelsen leder till symtomen vid CANVAS. Nedsatt aktivitet (uttryck) hos genen RFC1 eller nedsatt funktion hos RFC1-proteinet har hittills inte kunnat påvisas, vilket annars är vanligt vid autosomalt recessiva tillstånd som CANVAS.

Vid en neuropatologisk undersökning då man analyserar snitt av hjärnan kan man se en uttalad förlust av vissa nervceller (Purkinje-celler) i lillhjärnans bark. Vid syndromet ses även en förlust av nervceller i ganglierna för perifera nerver och i ganglierna för kranialnerverna V (trillingnerven, nervus trigeminus), VII (ansiktsnerven, nervus facialis) och VIII (balans- och hörselnerven, nervus vestibulicochlearis).

Ärftlighet

CANVAS nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianten i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då syndromet. Sannolikheten för att barnet får den sjukdoms­orsakande genvarianten i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av genvarianten. Sannolikheten att barnet varken får syndromet eller blir bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten är 25 procent.

Om en person med ett autosomalt recessivt ärftlig syndrom, som alltså har den sjukdomsorsakande genvarianten i dubbel uppsättning, får barn med en person som inte har den genvarianten ärver samtliga barn den sjukdomsorsakande genvarianten i enkel uppsättning. De får då inte syndromet. Om en person med ett autosomalt recessivt ärftligt syndrom däremot får barn med en frisk bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får syndromet. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Symtomen och sjukdomsförloppet varierar mycket mellan olika personer med CANVAS. Hos sex av tio personer förekommer alla tre huvudsymtom vid syndromet: cerebellär ataxi, neuropati och vestibulopati. Ett mindre antal personer har neuropati som enda symtom.

Symtomen är långsamt fortskridande med en gradvis försämring av neurologiska funktioner. Sjukdomsdebuten inträffar i vuxen ålder, i regel från 35 år, med en variation från cirka 20 till 75 år. Medianåldern vid de första neurologiska symtomen är omkring 50 år. Det typiska sjukdomsförloppet över tid börjar med påverkan på de perifera nerverna. Så småningom uppträder symtom från balansorganet och slutligen från lillhjärnan.

Hälften av alla med syndromet behöver käpp eller liknande gånghjälpmedel tio år efter de första symtomen. Upp till en fjärdedel behöver rullstol femton år efter de första symtomen. Livslängden är inte påverkad.

Personer med CANVAS har sannolikt ingen ökad risk för demens eller andra kognitiva funktionsnedsättningar. Någon annan rörelsestörning än ataxin är inte känd.

Lillhjärnan – cerebellär ataxi

Viljemässiga rörelser styrs från den motoriska hjärnbarken (motorcortex) i hjärnan. För att finkorrigera och samordna alla rörelser, upprätthålla balansen och reglera muskelspänningen behövs även ett automatiserat styrsystem. Det finns i lillhjärnan (cerebellum) som inhämtar information från kroppen via balansorganen, muskler, senor och leder, från beröringssinnet via de perifera nerverna och från den motoriska hjärnbarken. Lillhjärnan jämför hjärnbarkens order att utföra en rörelse med det faktiska utförandet, och korrigerar rörelsen så att den blir ändamålsenlig.

Nedsatt funktion i balansorganen, de perifera nerverna eller den motoriska hjärnbarken samt skador i själva lillhjärnan yttrar sig som nedsatt balans, ryckiga okoordinerade rörelser, skakningar (tremor), nedsatt muskelspänning (hypotoni), påverkade ögonrörelser och talstörning. Ataxi kallas den motorikstörning som uppstår på grund av bristande koordination och oförmåga att finkorrigera rörelser.

Direkt cerebellär påverkan förekommer hos runt sex av tio personer med CANVAS. Cerebellär ataxi yttrar sig som gång-, balans- och koordinationssvårigheter, samt sluddrigt tal och sväljsvårigheter. Hos personer med cerebellär ataxi förekommer också i varierande grad snabba, ofrivilliga ögonrörelser (nystagmus).

Tal- och sväljsvårigheter

Lillhjärnan har även betydelse för kontroll av tal och svalg. Talpåverkan och sväljsvårigheter tillkommer i ett senare skede av sjukdomsutvecklingen, och kan då ge betydande besvär. Nedsatt rörelseförmåga i talorganen gör att talet blir långsamt och otydligt (dysartri). Svårigheter att svälja (dysfagi) ökar risken för att få ned mat i lungorna, vilket i sin tur ökar risken för lunginflammationer.

En del personer får även gastroesofageal reflux, som innebär att magsäckens innehåll kommer tillbaka upp i matstrupen, vilket ofta kan ge sura uppstötningar, kräkningar och smärta.

Perifera nerver – sensorisk neuropati

Det perifera nervsystemet omfattar de nerver som förbinder kroppens olika delar med hjärnan och ryggmärgen i det centrala nervsystemet. De första neurologiska symtomen vid CANVAS är vanligen smygande och fortskridande balanssvårigheter som blir mer påtagliga i mörker, eftersom synintrycken hjälper till att korrigera balansen. Detta fenomen kallas sensorisk ataxi. Det beror på nedsatt funktion hos de perifera nerverna som tar emot och förmedlar känselintryck från muskler, senor, leder och beröringssinnet till lillhjärnan. Nedsatt funktion i känselnerver i armar och ben (sensorisk neuropati) förekommer hos alla med syndromet.

CANVAS är delvis en sensorisk ganglionopati. De sensoriska ganglierna är cellkärnorna i de perifera nerver som förmedlar känselsignaler från kroppen in till ryggmärgen. Där kopplas nervsignalerna sedan om för att fortsätta till hjärnan som tolkar känselintrycket. Nervsignalerna i ryggmärgen kan också påverkas hos personer med syndromet.

Andra symtom som orsakas av neuropatin är nedsatt känsel för beröring och smärta, stickningar och domningar i armar och ben, och ibland nervsmärta. Personer med neuropati har vanligen även nedsatta reflexer (hyporeflexi) eller obefintliga reflexer (areflexi).

Balansorganet – vestibulopati

Kroppens balansfunktion regleras av tre system: synen, örats balansorgan samt musklerna, lederna och skelettet som ger information till lillhjärnan om kroppens läge och rörelser (proprioception). De flesta med CANVAS (cirka 70–90 procent) får vestibulopati som innebär nedsatt funktion hos balansorganet. Det har inte beskrivits någon person med CANVAS med vestibulopati som enda symtom. Personer med syndromet kan ha påtagliga balans­svårigheter, till exempel när de går eller står på ojämnt underlag eller i mörker.

Vestibulopati kan även påverka ögonens rörelser och yttrar sig som oscillopsi, vilket innebär svårigheter att fästa blicken vid huvudrörelser. Det beror på att den vestibulo-okulära reflexen (VOR) är nedsatt, vilket ger en upplevelse av att synfältet hoppar. Yrsel är däremot ovanligt vid CANVAS.

Kronisk hosta

Hosta är också vanligt hos personer med CANVAS (cirka 65 procent). Den kroniska hostan kan uppträda redan i tjugoårsåldern, och därmed föregå de neurologiska symtomen med flera decennier. Ofta är det fråga om en hosta som kommer i attacker utan några utlösande faktorer. Hostan kan felbedömas och då leda till utredningar för allergi eller lungsjukdom.

Det autonoma nervsystemet – dysautonomi

Det autonoma nervsystemet är den del av nervsystemet som inte styrs viljemässigt. Mellan 30 och 50 procent av personer med CANVAS har dysautonomi som innebär nedsatt funktion hos det autonoma nervsystemet. Symtomen kan yttra sig som blodtrycksfall, störning av urinblåsans funktion och kronisk förstoppning samt erektil dysfunktion (impotens) hos män. Nedsatt svettförmåga (anhidros) och muntorrhet kan också förekomma.

Diagnostik

Diagnosen CANVAS ställs baserat på symtomen i kombination med resultaten från neurologiska undersökningar, neurofysiologiska tester och vestibulärt impulstest.

Symtom som kan väcka misstankar om CANVAS är fortskridande sensorisk ataxi, kronisk hosta, påverkan på balansorganet, sluddrigt tal, sväljsvårigheter och snabba ofrivilliga ögonrörelser (nystagmus). Om det finns syskon med liknande symtom ökar sannolikheten ytterligare för syndromet. Diagnosen kan i vissa fall vara svår att ställa, särskilt tidigt i sjukdomsförloppet, och om en person har påtaglig neuropati men inte påverkan på balansorganet eller lillhjärnan.

Magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan visar förtvining av lillhjärnan (cerebellär atrofi) hos mer än hälften med syndromet (60 procent). MR-undersökning av hjärnan görs också för att utesluta andra tänkbara orsaker till ataxi. En MR-undersökning med ett normalt utfall kan inte utesluta CANVAS.

Neurofysiologiskt test med elektroneurografi (ENeG) visar nedsatt funktion i känselnerver i armar och ben (sensorisk neuropati). Ultraljudsundersökning av de perifera nerverna visar på minskad diameter hos nervtrådarna.

Andra neurofysiologiska tester kan göras för att kartlägga dysautonomi. Exempel på sådana tester är mätning av blodtryck och puls i liggande och i stående ställning, mätning av hjärtfrekvens­variation vid djupandning (RR-test), mätning av aktivering av svettkörtlar (sympatiskt hudresponstest, SSR), samt undersökning av urinblåsans funktion.

Balansfunktionen undersöks av en öron-näsa-halsspecialist. Störningar hos balansorganet (vestibulopati) kan påvisas med ett vestibulärt impulstest (head impulse test, HIT) då man undersöker den vestibulookulära reflexen (VOR). Läkaren utför snabba huvudvridningar på personen med misstänkt sjukdom, som då gör små korrektionsrörelser med ögonen (sackader) i syfte att fixera blicken. Vestibulärt impulstest med videoinspelning (vHIT) är en vidareutvecklad och säkrare metod för att kartlägga vestibulopati.

Diagnosen CANVAS kan bekräftas med en riktad DNA-analys, där man påvisar en expansion i den aktuella regionen i genen RFC1.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att insjukna och att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga sjukdomar och syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen kan i vissa fall anlagsbärardiagnostik, fosterdiagnostik och preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) utföras.

Differentialdiagnoser vid ataxi

Det finns flera andra neurologiska sjukdomar, framför allt andra ärftliga eller förvärvade ataxier, som ger liknande symtom som CANVAS. En sådan sjukdom är Friedreichs ataxi, där påverkan på balansorganet också kan förekomma. Friedreichs ataxi debuterar dock i barndomen eller tonåren, och medför också hjärtpåverkan, ortopediska avvikelser och andra symtom som inte är neurologiska.

Ataxi och dysautonomi förekommer även vid den cerebellära formen av multipel systematrofi (MSA-C) som har ett snabbare förlopp och medför en dålig prognos.

Andra nedärvda sjukdomar som ger liknande symtom som CANVAS är hereditär ataxi med vitamin E-brist (AVED), dominant ärftliga spinocerebellära ataxier (SCA), ataxisjukdom associerad med mutationer i genen RNF170, mitokondriella sjukdomar och vissa former av Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT). Andra differential­diagnoser är autoimmuna ataxier, paraneoplastisk cerebellär degeneration (PCD), Sjögrens syndrom, uttalade vitaminbrister samt toxisk exponering av alkohol och vissa läkemedel.

För Friedreichs ataxi, spinocerebellära ataxier (SCA) och Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT) samt mitokondriella sjukdomar finns separata informationstexter i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd.

Behandling/stöd

Det finns ännu ingen behandling som kan bota CANVAS eller bromsa sjukdomsförloppet. Insatserna inriktas därför på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna.

Personer med syndromet utreds och följs upp av ett team med specialister inom olika områden, som fysioterapeut, arbetsterapeut, logoped, urolog och gastroenterolog. Insatserna samordnas av en neurolog som gör regelbundna uppföljningar.

Det psykosociala stödet är viktigt och kan ges i form av stödsamtal hos till exempel en kurator och/eller psykolog.

Medicinska rehabiliteringsinsatser syftar till att personer med syndromet, utifrån sina behov och förutsättningar, ska kunna bibehålla bästa möjliga funktionsförmåga samt få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt.

Fysioterapi och arbetsterapi

Aktiviteter och träning kan motverka vissa av syndromets konsekvenser. En fysioterapeut kan ge råd om individuellt anpassade aktiviteter för att bevara en så god funktion så länge som möjligt. Behandlingsinsatser kan erbjudas när svårigheter uppstår med balans och motorik. Fysioterapeuten kan även hjälpa till med utprovning av gånghjälpmedel när svårigheterna att gå ökar. De flesta med syndromet behöver med tiden använda rullstol.

Hur mycket funktionsnedsättningen inverkar på vardagslivet varierar mellan personer med syndromet och med sjukdomens förlopp. En arbetsterapeut kan hjälpa till med anpassningar av bostad, arbetsplats och transportfordon för att underlätta vardagen.

Då de flesta personer med CANVAS är i arbetsför ålder kan program för rörelseträning samt utprovade hjälpmedel och förändrade arbetssätt underlätta fortsatt arbete trots funktionsnedsättningarna.

Tal- och sväljsvårigheter

En logoped utreder och behandlar talstörningar och sväljsvårigheter vid syndromet. Individuellt anpassade råd ges, ibland i kombination med röst- och talträning. Beroende på talstörningens omfattning kan olika hjälpmedel vara av stort värde. Logopeden ger även praktiska råd vid sväljsvårigheter.

Vid ofrivillig viktnedgång på grund av sjukdomen är kontakt med en dietist viktigt. Om viktnedgången ökar till följd av sväljsvårigheter eller om det finns risk för felsväljning kan man i stället få näringstillförsel via en sond genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden brukar ersättas med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Övrig behandling

Personer med CANVAS kan behöva läkemedelsbehandling för en del av sina symtom.

Obehag eller smärta som beror på neuropati kan behandlas med läkemedel.

Blodtrycksfall kan motverkas med läkemedel och användning av stödstrumpor.

Hostan vid syndromet är svårbehandlad. Vissa läkemedel kan prövas men effekten är ofta begränsad.

Gastroesofageal reflux kan behandlas med läkemedel. Vid svårbehandlad reflux kan man behöva kontakt med en mag-tarmspecialist (gastroenterolog).

Personer med symtom från urinvägarna utreds och behandlas av en urolog. Urinträngningar och/eller svårigheter att tömma blåsan kan behandlas med läkemedel, injektioner med botulinumtoxin i blåsan, eller med kateterisering.

Kronisk förstoppning kan förebyggas och behandlas med laxerande medel.

Erektil dysfunktion (impotens) på grund av syndromet kan behandlas med läkemedel.

Samhällsstöd

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet, till exempel boende med särskild service, daglig verksamhet, boendestöd, hemtjänst och färdtjänst.

Personlig assistans kan i vissa fall beviljas till den som på grund av stora och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättning. Vid CANVAS överskrids dock ofta den övre åldersgränsen för ansökan om personlig assistans (2023: 66 år), eftersom sjukdomsdebuten vanligen är sen och förloppet långsamt. Hemtjänst kan då vara ett alternativ.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Personer med funktionsnedsättning kan till exempel få lönebidrag eller stöd för att söka eller anpassa ett arbete.

Försäkringskassan bedömer arbetsförmågan utifrån funktionsnivå och utreder behovet av rehabilitering. Olika hjälpinsatser kan bli aktuella vid framskriden sjukdom. Försäkringskassan kan bevilja till exempel sjukersättning, merkostnadsersättning, bilstöd eller personlig assistans.

Forskning

Det görs studier av flera patientgrupper med CANVAS för att få mer kunskap om symtomen och deras förlopp. Fortsatt forskning behövs också om den bakomliggande genetiken och sjukdoms­mekanismerna.

Screeningar för CANVAS har genomförts i Europa, Nordamerika och Asien bland patienter med ataxi med okänd sjukdomsorsak och med cerebellär multipel systematrofi (MSA-C). Dr Andrea Cortese, som kartlade den sjukdomsorsakande genvarianten vid CANVAS, bedriver både fortsatt grundforskning och klinisk forskning i syfte att förstå sjukdomsmekanismen. Vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm görs en klinisk kartläggning av personer med genetiskt påvisad CANVAS.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: canvas, cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: canvas, cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome.

Resurser

Kunskap om CANVAS finns på avdelningarna för neurologi vid universitetssjukhusen. Resurser för diagnostik finns på avdelningen för klinisk genetik vid Karolinska universitetssjukhuset i Solna.

CANVAS ingår i ERN-RND för sällsynta neurologiska sjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om CANVAS:

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med CANVAS i Sverige, men generell kunskap om neurologiska sjukdomar och ataxier finns hos följande organisationer:

Ataxia UK är en brittisk ideell organisation som stödjer forskningen om ataxier och bidrar med information, rådgivning och stöd till personer som påverkas av dessa sjukdomar, e-post helpline@ataxia.org.uk, ataxia.org.uk.

National Ataxia Foundation (NAF) i USA är en ideell patientorganisation som främjar forskning om olika ataxisjukdomar, se ataxia.org.

Databas

Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: canvas.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Balance & Dizziness Canada är en webbplats driven av fysioterapeuter med syfte att stötta och ge råd till personer med balanssvårigheter och yrsel. CANVAS är ett av de tillstånd de beskriver, se balanceanddizziness.org/canvas-syndrome.

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: canvas
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: canvas, cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: canvas, cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome.

Litteratur

Aboud Syriani D, Wong D, Andani S, De Gusmao CM, Mao Y, Sanyoura M et al. Prevalence of RFC1-mediated spinocerebellar ataxia in a North American ataxia cohort. Neurol Genet 2020; 6: e440. https://doi.org/10.1212/nxg.0000000000000440

Abramzon Y, Dewan R, Cortese A, Resnick S, Ferrucci L, Houlden H et al. Investigating RFC1 expansions in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 2021; 430: 118061. https://doi.org/10.1016/j.jns.2021.118061

Akçimen F, Ross JP, Bourassa CV, Liao C, Rochefort D, Gama MTD et al. Investigation of the RFC1 repeat expansion in a Canadian and a Brazilian ataxia cohort: Identification of novel conformations. Front Genet 2019; 10: 1219. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.01219

Beaudin M, Manto M, Schmahmann JD, Pandolfo M, Dupre N. Recessive cerebellar and afferent ataxias - clinical challenges and future directions. Nat Rev Neurol 2022; 18: 257–272. https://doi.org/10.1038/s41582-022-00634-9

Bronstein AM, Mossman S, Luxon LM. The neck-eye reflex in patients with reduced vestibular and optokinetic function. Brain 1991; 114: 1–11. PMID: 1998877.

Beijer D, Dohrn MF, De Winter J, Fazal S, Cortese A, Stojkovic T et al. RFC1 repeat expansions: A recurrent cause of sensory and autonomic neuropathy with cough and ataxia. Eur J Neurol 2022; 29: 2156–2161. https://doi.org/10.1111/ene.15310

Cortese A, Simone R, Sullivan R, Vandrovcova J, Tariq H, Yau WY et al. Biallelic expansion of an intronic repeat in RFC1 is a common cause of late-onset ataxia. Nat Genet 2019; 51: 649–658. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0372-4

Cortese A, Currò R, Vegezzi E, Yau WY, Houlden H, Reilly MM. Cerebellar ataxia, neuropathy and vestibular areflexia syndrome (CANVAS): genetic and clinical aspects. Pract Neurol 2022; 22: 14–18. https://doi.org/10.1136/practneurol-2020-002822

Currò R, Salvalaggio A, Tozza S, Gemelli C, Dominik N, Galassi Deforie V et al. RFC1 expansions are a common cause of idiopathic sensory neuropathy. Brain 2021; 144: 1542–1550. https://doi.org/10.1093/brain/awab072

Dupré M, Hermann R, Froment Tilikete C. Update on Cerebellar ataxia with neuropathy and bilateral vestibular areflexia syndrome (CANVAS). Cerebellum 2021; 20: 687–700. https://doi.org/10.1007/s12311-020-01192-w

Fan Y, Zhang S, Yang J, Mao CY, Yang ZH, Hu ZW et al. No biallelic intronic AAGGG repeat expansion in RFC1 was found in patients with late-onset ataxia and MSA. Parkinsonism Relat Disord 2020; 73: 1–2. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2020.02.017

Herrmann L, Gelderblom M, Bester M, Deininger N, Schütze T, Hidding U et al. Multisystemic neurodegeneration caused by biallelic pentanucleotide expansions in RFC1. Parkinsonism Relat Disord 2022; 95: 54–56. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2022.01.001

Kulshreshtha D, Ganguly J, Jog M. Expanding the clinical spectrum of RFC1 gene mutations. J Mov Disord 2022; 15: 167–170. https://doi.org/10.14802/jmd.21117

Migliaccio AA, Halmagyi GM, McGarvie LA, Cremer PD. Cerebellar ataxia with bilateral vestibulopathy: description of a syndrome and its characteristic clinical sign. Brain 2004; 127: 280–293. https://doi.org/10.1093/brain/awh030

Miyatake S, Yoshida K, Koshimizu E, Doi H, Yamada M, Miyaji Y et al. Repeat conformation heterogeneity in cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome. Brain 2022; 145: 1139–1150. https://doi.org/10.1093/brain/awab363

Montaut S, Diedhiou N, Fahrer P, Marelli C, Lhermitte B, Robelin L, et al. Biallelic RFC1-expansion in a French multicentric sporadic ataxia cohort. J Neurol 2021; 268: 3337–3343. https://doi.org/10.1007/s00415-021-10499-5

Paucar M, Dahl N, Engvall M, Svenningsson P, Solders G. Ataxier – en heterogen grupp och en klinisk utmaning. Läkartidningen 2020; 117: FX4F. https://lakartidningen.se

Rafehi H, Szmulewicz DJ, Bennett MF, Sobreira NLM, Pope K, Smith KR et al. Bioinformatics-based identification of expanded repeats: A non-reference intronic pentamer expansion in RFC1 causes CANVAS. Am J Hum Genet 2019; 105: 151–165. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.05.016

Sullivan R, Yau WY, Chelban V, Rossi S, O’Connor E, Wood NW et al. RFC1 intronic repeat expansions absent in pathologically confirmed multiple systems atrophy. Mov Disord 2020; 35: 1277–1279. https://doi.org/10.1002/mds.28074

Sullivan R, Yau WY, Chelban V, Rossi S, Dominik N, O’Connor E et al. RFC1-related ataxia is a mimic of early multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021; 92: 444–446. https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-325092

Szmulewicz DJ, Waterston JA, MacDougall HG, Mossman S, Chancellor AM, McLean CA et al. Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome (CANVAS): a review of the clinical features and video-oculographic diagnosis. Ann N Y Acad Sci 2011; 1233: 139–147. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06158.x

Szmulewicz DJ, Roberts L, McLean CA, MacDougall HG, Halmagyi GM, Storey E. Proposed diagnostic criteria for cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome (CANVAS). Neurol Clin Pract 2016; 6: 61–68. https://doi.org/10.1212/cpj.0000000000000215

Tagliapietra M, Cardellini D, Ferrarini M, Testi S, Ferrari S, Monaco S et al. RFC1 AAGGG repeat expansion masquerading as chronic idiopathic axonal polyneuropathy. J Neurol 2021; 268: 4280–4290. https://doi.org/10.1007/s00415-021-10552-3

Traschütz A, Cortese A, Reich S, Dominik N, Faber J, Jacobi H et al; RFC1 Study Group. Natural history, phenotypic spectrum, and discriminative features of multisystemic RFC1 disease. Neurology 2021; 96: e1369–e1382. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000011528

Tsuchiya M, Nan H, Koh K, Ichinose Y, Gao L, Shimozono K et al. RFC1 repeat expansion in Japanese patients with late-onset cerebellar ataxia. J Hum Genet 2020; 65: 1143–1147. https://doi.org/10.1038/s10038-020-0807-x

Van Daele SH, Vermeer S, Van Eesbeeck A, Lannoo L, Race V, van Damme P et al. Diagnostic yield of testing for RFC1 repeat expansions in patients with unexplained adult-onset cerebellar ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91: 1233–1234. https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-323998

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är Martin Paucar Arce, med dr i neurologi och specialistläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.