Brankiookulofacialt syndrom

Sjukdom/tillstånd

Brankiookulofacialt syndrom kännetecknas av hudavvikelser på halsen, missbildningar av ögon och öron samt speciella ansiktsdrag. Brankio syftar på gälgångarna som finns under fostertiden, okulo på ögonen och facial på ansikte. Syndromet medför ofta hörselnedsättning, nedsatt syn samt läpp- och gomspalt.

Syndromet beskrevs första gången 1982 av de amerikanska barnläkarna Woon Kwang Lee, Allen Root och Neil Fenske. En annan amerikansk barnläkare, Bryan Hall, beskrev tillsammans med sina medarbetare samma syndrom ett år senare.

Förekomst

Förekomsten är inte känd. Uppskattningar pekar mot att brankiookulofacialt syndrom förekommer hos färre än en person per miljon. I Sverige känner man till ett knappt 10-tal personer med syndromet.

Orsak

Sjukdomen orsakas av en förändring (mutation) i genen TFAP2A på kromosom 6 (6p24.3). TFAP2A är en mall för tillverkningen av (kodar för) transkriptionsfaktor AP-2 alfa. En transkriptionsfaktor är ett protein som är nödvändigt för att informationen i genens DNA ska överföras (transkriberas) till RNA. DNA (deoxyribonukleinsyra) finns i cellkärnan och innehåller den genetiska informationen. RNA (ribonukleinsyra) används som budbärare när proteinerna skapas. TFAP2A behövs för transkribering av gener som är viktiga för utvecklingen av bland annat ögon, öron och ansikte under den tidiga fostertiden.

Ärftlighet

Brankiookulofacialt syndrom nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få det 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte syndromet och för den inte heller vidare.

Hos ungefär 50-60 procent har syndromet uppkommit som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Brankiookulofacialt syndrom kännetecknas av hudavvikelser på halsen och/eller kring öronen, missbildningar av ögon och öron, läppspalt samt speciella ansiktsdrag. Svårighetsgraden kan variera, från få och lindriga avvikelser till mer omfattande missbildningar och funktionsnedsättningar.

Ytteröronen kan vara missbildade på olika sätt. De kan vara mindre än normalt (mikroti), bakåtroterade och sitter ofta lite längre ner på huvudet än normalt. Ibland är då också hörselgången, mellanörat och/eller innerörat missbildade, vilket påverkar hörseln. Missbildningar av ytteröronen är vanliga även vid andra syndrom och har ofta men inte alltid samband med en hörselnedsättning.

Hörselnedsättning förekommer hos cirka 70 procent av de personer som har brankiookulofacialt syndrom. Den kan vara orsakad av ledningshinder på grund av missbildningar i hörselgången och/eller mellanörat (konduktiv hörselnedsättning) eller bero på förändringar i innerörat (sensorineural hörselnedsättning), men den kan också vara en kombinerad form som omfattar både inner- och mellanörat. Ledningshinder beror på att något påverkar ytter- eller mellanörats förmåga att överföra ljud till hjärnan och medför en måttlig hörselnedsättning. När ljudet inte kommer fram som det ska hörs det svagare medan hörselskärpan inte påverkas. Missbildningar av innerörat (öronsnäckan; koklea) innebär att snäckan har färre vindlingar än normalt och att nervtrådar i innerörat inte fungerar eller saknas. Vissa ljud förvrängs eller försvinner då helt eller delvis.

Ljud är luftvågor som sätter igång en rörelse i trumhinnan. Rörelsen fortplantas via de tre hörselbenen hammaren, städet och stigbygeln till ovala fönstret, ett elastiskt membran som leder in till hörselorganet (snäckan). I snäckan finns hårceller som böjs när ljudvågen fortsätter genom den som en vätskevåg, varefter böjningen omvandlas till elektriska impulser. Signalen skickas sedan med hörselnerven via olika omkopplingsstationer i hjärnan till hörselcentrum i tinningloberna.

Hos personer med brankiookulofacialt syndrom är hörselnedsättningen ofta en kombination av ledningshinder och skada i innerörat, men de olika typerna kan också förekomma var för sig. Hörselnedsättningen är medfödd och kan till en början vara lindrig för att sedan långsamt förvärras, vilket gör att den ibland inte upptäcks förrän senare. Den varierar från lätt till mycket svår, och kan ibland innebära dövhet.

Balansorganen som sitter i anslutning till inneröronen är ofta missbildade, vilket påverkar balansen. Det kan i sin tur innebära att olika motoriska färdigheter under det första levnadsåret är försenade (till exempel att rulla runt, sitta och krypa) och att barnet lär sig gå senare än andra barn.

Öronmissbildningarna vid brankiookulofacialt syndrom har stora likheter med dem som förekommer vid andra syndrom, till exempel 22q11-deletionssyndromet, Pendreds syndrom och brankiootorenalt syndrom (BOR). 

Till brankiookulofacialt syndrom hör också onormala hudfläckar på halsen och/eller nära öronen (brankiala huddefekter). Dessa kan variera från fläckar med tunn hud eller hårbeklädda områden till förändringar i form av fistlar, öppningar och cystor, som oftast är belägna bakom öronen och kan bli infekterade.

De flesta med syndromet har missbildningar i ögonen och vävnaderna runt ögonen, till exempel onormalt små ögon (mikroftalmi) eller total avsaknad av ögon (anoftalmi) samt slutningsdefekter (kolobom) i regnbågshinnan och näthinnan. Ögonmissbildningar innebär en risk för synnedsättning. Nedhängande ögonlock (ptos), förträngning av tårkanalerna, katarakt (grå starr) och skelning förekommer också.

Läppspalt, med eller utan gomspalt, förekommer hos nästan alla personer med brankiookulofacialt syndrom, men isolerad gomspalt är ovanligt. Ansiktet kan även ha andra karaktäristiska utseendemässiga drag, som brett mellan ögonen (hypertelorism), ökat avstånd mellan ögonvrårna (telekantus), bred nästipp och framträdande kanter på näsfåran (filtrum), som går mellan näsan och munnen.

Brässen (tymus) kan vara belägen utanför sin normala plats i brösthålan (ektopisk placering). Hos cirka en tredjedel förekommer även missbildningar av njurarna. Naglar och tänder kan vara påverkade, och hos en del grånar håret i förtid. Ibland har personer med syndromet för många fingrar och/eller tår (polydaktyli).

I sällsynta fall kan personer med syndromet ha kognitiva svårigheter.

Diagnostik

Diagnosen ställs på grundval av yttre tecken som hudavvikelser på halsen vid öronen, öron- och ögonmissbildningar, hörselnedsättning, speciella ansiktsdrag. Felplacerad tymus samt att det finns en nära släkting med syndromet stärker diagnosen brankiookulofacialt syndrom.

Missbildningar av ytterörat ska alltid utredas, eftersom de ibland förekommer i kombination med att till exempel hörselgången är ofullständigt utvecklad (hörselgångsatresi), att mellanörat och/eller öronsnäckan (koklea) är missbildade eller att hörselnerven saknas.

Alla som misstänks ha syndromet undersöks med magnetkameraundersökning (MR) av örat och hörselnerven, för att fastställa hur allvarlig missbildningen av mellanörat, innerörat och hörselnerven är.

Graden av hörselnedsättning kan fastställas med olika hörselprov (audiometri). Sedan 2005 erbjuds alla nyfödda barn i Sverige hörselscreening i anslutning till födelsen. Det sker med hjälp av så kallade otoakustiska emissioner (OAE), som testar de yttre hårcellernas funktion. Vid hjärnstamsaudiometri, som är en objektiv metod att uppskatta graden av hörselnedsättning, testas barnet för klickljud i hörlurar. Svaret registreras sedan via elektroder i tinningregionen. Hjärnstamsaudiometri mäter om signalen går vidare från innerörat genom hörselnerven till hjärnans hörselcentrum. Impedansaudiometri används för att undersöka hörselbenens och trumhinnans funktion i mellanörat. Observations- och lekaudiometri, där barnet till exempel får flytta klossar när det hör en signal, eller ton- och talaudiometri, som provar förmågan att uppfatta toner eller talat språk, är andra metoder. Genom att kombinera resultaten av dessa mätningar kan lokalisationen och graden av hörselnedsättningen fastställas.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Genetisk vägledning omfattar information om sjukdomen och dess ärftlighetsgång, bedömning utifrån släktträdsanalys av sannolikheten för andra i familjen att insjukna samt information om diagnostik och behandling. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som kan bota brankiookulofacialt syndrom, utan varje symtom behandlas för sig. Mycket kan göras för att stödja och kompensera för funktionsnedsättningarna.

Om hörselnedsättningen helt eller delvis beror på missbildningar i mellanörat är de i vissa fall möjliga att operera. Hörapparat kan användas vid missbildningar både i innerörat och i mellanörat.

Vid dövhet till följd av skador i innerörat kan i vissa fall kokleaimplantat (CI) användas, men vid brankiookulofacialt syndrom kan missbildningarna av snäckan ibland vara så stora att det inte är möjligt. Kokleaimplantatet består av en talprocessor (en liten dator) som placeras bakom örat och ett implantat som opereras in under huden, också bakom örat. Implantatet omvandlar ljud till kodade elektriska impulser. Signalerna överförs sedan via en elektrod till hörselnerven, varvid hjärnan tolkar dem som ljud. Barn som fötts döva bör helst opereras runt ett års ålder. En person som en gång hört och kan komma ihåg ljud och tal kan, om hörseln har försämrats, ha stor nytta av ett kokleaimplantat. Det är viktigt att barn med kokleaimplantat också erbjuds alternativa kommunikationssätt, som teckenspråk.

Avvikande utseende av ytteröronen kan vid behov korrigeras med plastikkirurgi. Om fistlarna eller cystorna på halsen och framför öronen ger problem kan de opereras. Läpp-gomspalt opereras tidigt. Det är också möjligt att operera förträngningar i hörselgångar och tårkanaler.

Urinvägarna bör undersökas med ultraljud för att se om det förekommer njurmissbildningar. En fortsatt medicinsk uppföljning kan behövas.

Ögonmissbildningar och avvikelser i ögonen ska undersökas och följas upp av en ögonläkare, som utreder synfunktionen. Om det finns kolobom eller andra ögonavvikelser bedömer ögonläkaren fortsatt behandling. Det är viktigt att ta reda på om det rör sig om en ensidig eller dubbelsidig missbildning, eftersom det har stor betydelse för synen. Är kolobomet centralt beläget i ögat blir synskärpan kraftigt nedsatt, och speciella synhjälpmedel krävs. Kolobom i åder- och näthinna behöver kontrolleras fortlöpande för att näthinneavlossning ska upptäckas i tid och en försämring av synen undvikas.

Barn och ungdomar som har en syn- och hörselnedsättning behöver habiliteringsinsatser av team med särskild kunskap om hur syn- och hörselnedsättning och dövhet påverkar samspelet med omgivningen och delaktigheten i samhället. Insatserna kan bestå av behandling, träning, rådgivning samt tekniskt stöd i form av syn/hörhjälpmedel. Med hjälp av tekniska hjälpmedel kan anpassningar göras i hemmet och i förskolan/skolan.

Stödet och behandlingen planläggs utifrån de behov som finns. De varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets/den unges nätverk. Ett nära samarbete sker också med kommunen, som utifrån graden av funktionsnedsättningar kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet. Att träffa andra familjer med barn i samma situation och ta del av varandras erfarenheter är värdefullt.

Vuxna med brankiookulofacialt syndrom och syn- och hörselnedsättning behöver fortsatta habiliteringsinsatser och hjälpmedel. Hemmet och arbetsplatsen kan behöva anpassas med hjälp av syn- och hörseltekniska hjälpmedel. Om man har en allvarlig grad av kombinerad syn- och hörselnedsättning räknas man som en person med dövblindhet. Där det finns regionala dövblindteam sköter de habilitering och rehabilitering.

Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Intensiv forskning rörande genetiska hörselsyndrom pågår runt om i världen. Flera av syndromen inom denna grupp överlappar varandra och har hittills varit svåra att särskilja, men det är nu möjligt för ett stort antal med hjälp av genetisk diagnostik. Forskningssamarbete sker mellan de genetiska avdelningarna vid universitetssjukhusen.

Resurser

Hörselskadan kan diagnostiseras på alla större länssjukhus med audiologisk kompetens.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om brankiookulofacialt syndrom.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: branchiooculofacial syndrome, BOFS
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: branchiooculofacial syndrome, BOF syndrome.

Litteratur

Abbo O, Bieth E, Ballouhey Q, Vaysse F, Just W, Galinier P. Branchi-oculo-facial syndrome: a case report to highlight recent genetic considerations. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2012; 65: 1573-1575.

Al-Dosari MS, Almazyad M, Al-Ebdi L, Mohamed JY, Al-Dahmash S, Al-Dhibi H et al. Ocular manifestations of branchio-oculo-facial syndrome: report of a novel mutation and review of the literature. Mol Vis 2010; 16: 813-818.

Carter MT, Blaser S, Papsin B, Meschino W Reardon W, Klatt R et al. Middle and inner ear malformations in mutation-proven branchio-oculo-facial (BOF) syndrome: case series and review of the literature. Am J Med Genet A 2012; 8: 1977-1981.

Galliani E, Burglen L, Kadlub N, Just W Sznajer Y, de Villemeur TB et al. Craniofacial phenotype in the branchio-oculo-facial syndrome: four case reports. Cleft Palate Craniofac J 2012; 49: 357-364.

Hall BD, de Lorimier A, Foster LH. Brief clinical report: a new syndrome of hemangiomatous branchial clefts, lip pseudoclefts, and unusual facial appearance. Am J Med Genet 1983; 14: 135-138.

Lee WK, Root AW, Fenske N. Bilateral branchial cleft sinuses associated with intrauterine and postnatal growth retardation, premature aging, and unusual facial appearance: a new syndrome with dominant transmission. Am J Med Genet 1982; 11: 345-352.

Lin AE, Gorlin RJ, Lurie IW, Brunner HG van der Burgt I, Naumchik IV, Rumyantseva NV, Stengel-Rutkowski S et al. Further delineation of the branchio-oculo-facial syndrome. Am J Med Genet 1995; 56: 42-59.

Lin AE, Yuzuriha S, McLean S, Mulliken JB. Lesser forms of cleft lip associated with the branchio-oculo-facial syndrome. J Craniofac Surg 2009; 20: 608-611.

Milunsky JM, Maher TM, Zhao G, Wang Z, Mulliken JB, Chitayat D et al. Genotype-phenotype analysis of the branchio-oculo-facial syndrome. Am J med Genet A 2011; 155: 22-32.

Milunsky JM, Maher TA, Zhao G, Roberts AE, Stalker HJ, Zori RT et al. TFAP2A mutations result in branchio-oculo-facial syndrome. Am J Hum Genet 2008; 82: 1171-1177.

Thomeer HG, Crins TT, Kamsteeg EJ, Buijsman W, Cruysberg JR, Knoers NV et al. Clinical presentation and the presence of hearing impairment in branchio-oculo-facial syndrome: a new mutation in the TFAP2A gene. Ann Otol Rhinol Laryngol 2010; 119: 806-814.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinska experter som skrivit underlaget är medicinske redaktören, överläkare Martin Jägervall, Centrallasarettet i Växjö, i samarbete med professor Claes Möller, Universitetssjukhuset i Örebro.