Brankiootorenalt syndrom

Sjukdom/tillstånd

Brankiootorenalt syndrom (BOR) är ett ärftligt syndrom som innebär hörselnedsättning, missbildningar av öron och njurar samt fistlar och cystor på halsen. Brankio syftar på gälgångarna som finns under fostertiden och sedan tillbakabildas, oto på öronen och renal på njurarna.

Hur sjukdomen yttrar sig och svårighetsgraden på symtomen varierar mellan personer med syndromet, även inom samma familj. Eftersom symtomen hos många är vaga kan syndromet vara svårt att upptäcka. Missbildningar i mellanörat kan opereras. En del kan använda hörapparat och vid dövhet fungerar i vissa fall kokleaimplantat. Symtom från njurarna kräver njurmedicinsk behandling och vid svår hörselnedsättning behövs habiliteringsinsatser.

Syndromet förekommer i olika varianter. En lindrigare variant är brankiootosyndromet (BOS), som innebär missbildning av öronen i kombination med fistlar och cystor på halsen, utan att njurarna är påverkade.

Redan på 1800-talet lade läkare märke till hörselproblem och avvikande utseende runt öronen i vissa familjer, men det var inte förrän på 1970-talet som sambandet med njurmissbildningar blev klart. Ett annat namn på sjukdomen är Melnick-Frasers syndrom efter den brittiske genetikern George R Fraser och den amerikanske röntgenläkaren John Melnick, som beskrev den under 1970-talet.

Förekomst

Någon exakt uppgift om hur många som har brankiootorenalt syndrom är oklart, men det har gjorts beräkningar som pekar på att sjukdomen skulle kunna förekomma hos 2-3 personer per 100 000 invånare. Det betyder att cirka 200-300 personer i Sverige har syndromet, men det verkliga antalet antas ligga något högre.

Orsak

Brankiootorenalt syndrom orsakas av en förändring (mutation) i en av flera gener som är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteiner som troligen under fostertiden är inblandade i utveckling av gälfickor och gälbågar på halsen, njurar och ögon. Hittills har flera olika muterade gener upptäckts som misstänks orsaka brankiootorenalt syndrom och brankiootosyndromet, och forskning pågår för att hitta fler.

Tre typer av brankiootorenalt syndrom (BOR1, BOR2 och BOR3) samt två former av brankiootosyndromet (BOS1 och BOS3) är kända. BOR1 och BOS1 beror på mutationer i genen EYA1 på kromosom 8 (8q13.3), BOR2 av mutationer i SIX5 på kromosom 19 (19q13.32), samt BOR3 och BOS3 som orsakas av mutationer i SIX1 på kromosom 14 (14q23.1).

Hos en del familjer har man inte påvisat mutationer i någon av de tre generna. Därför förväntas fler gener identifieras.

Ärftlighet

Brankiootorenalt syndrom nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den heller inte vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Ungefär 10 procent av dem som har brankiootorenalt syndrom har symtomfria föräldrar. Troligen beror det på att sjukdomen har uppstått genom en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg och spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation. I några enstaka familjer finns flera barn med samma syndrom trots symtomfria föräldrar. Orsaken kan vara att en av föräldrarna har sjukdomen med mycket lindriga symtom (varierande expressivitet), att inte alla med mutationen får symtom (nedsatt penetrans) eller att en av föräldrarna bär på mutationen i en del av könscellerna (germinal mosaicism).

Symtom

Brankiootorenalt syndrom kan se olika ut från person till person. Det är mycket stora skillnader i sjukdomens svårighetsgrad, också hos medlemmar i samma familj. Alla får inte alla symtom eller så blir de lindrigare hos en del. Att öronen och njurarna drabbas av missbildningar beror på att de utvecklas samtidigt, mellan graviditetsvecka 4 och 10.

Det vanligaste symtomet är hörselnedsättning, som finns av tre slag och är ungefär lika vanliga: en som orsakas av ledningshinder på grund av förändringar i mellanörat (konduktiv hörselnedsättning), en annan av förändringar i innerörat (sensoneural hörselnedsättning) och en tredje blandform som omfattar både inner- och mellanörat. Vid ledningshinder är innerörats funktion normal, men något påverkar ytter- eller mellanörat, med hörselnedsättning som följd, till exempel att hörselbenen inte utvecklats som de ska eller saknas. Det förekommer också att öronsnäckan i innerörat har färre vindlingar än normalt, kombinerat med en utvidgning av hålrummet framför öronsnäckan (vestibulära akvedukten).

Hos personer med brankiootorenalt syndrom är hörselnedsättningen oftast en kombination av sensoneural hörselnedsättning och ledningshinder, men dessa kan också förekomma var för sig. Hörselnedsättningen är medfödd och kan långsamt förvärras och då upptäckas senare. Den varierar från lindrig till svår.

Balansorganen i innerörat är ofta missbildade, vilket kan visa sig genom att barnet till exempel lär sig gå senare än andra barn.

Ytterörats utseende påverkas också på olika sätt. Öronen kan ha ett avvikande utseende och till exempel vara asymmetriskt placerade eller ha en form där den övre kanten på ytterörat är mer inåtvikt än normalt. Många har små gropar framför öronen, ofta inte större än det hål som uppstår vid håltagning för örhängen. Ibland kan förändringen utgöras av ett bihang i form av en liten hudutväxt framför örat (preaurikulärt bihang).

Vätskefyllda hålrum (cystor) och onormala passager (fistlar) förekommer på nedre delen av halsen framför den muskel som böjer och vrider huvudet (sternocleidomastoideusmuskeln). De finns framför allt på halsens sidor (laterala halscystor/-fistlar) och kan vara nästan omärkliga eller ha öppningar i huden och läcka vätska, med risk för infektioner.

Njurmissbildningarna varierar från knappt märkbara avvikelser till skrumpnjurar (slutstadium vid kroniska njursjukdomar) eller avsaknad av njure. Förträngning (stenos) i urinvägarna, liksom skador på kärlnystanet (glomerulus), där filtreringen från blodet sker, samt bakåtflöde av urin från blåsan upp i urinledarna (reflux) förekommer också i samband med brankiootorenalt syndrom.

Andra, mer sällsynta, symtom som beskrivits är gomspalt, kluven gomspene (uvula) och högt gomvalv, liksom att ansiktet kan ha en halvsidig ansiktsförlamning som ger ett oregelbundet (asymmetriskt) utseende. Även förträngningar av hörselgångar och tårkanaler kan i ovanliga fall finnas.

Diagnostik

Att tidigt upptäcka sjukdomen är viktigt för att möjliggöra bästa möjliga medicinska behandling och hörselhabilitering, men den stora variationen i symtom och svårighetsgrad kan göra det svårt att ställa diagnosen. Sjukdomen kan därför i många familjer förbli odiagnostiserad tills ett barn med svåra symtom föds.

Brankiootorenalt syndrom eller brankiootosyndromet bör alltid misstänkas om en person har gropar framför öronen eller halsfistlar och halscystor i kombination med hörselnedsättning. Njurarna bör då också undersökas.

Missbildning som orsak till hörselnedsättningen kan diagnostiseras med magnetkameraundersökning (MR) och hörselmätning. Alla som misstänks ha syndromet bör genomgå magnetkameraundersökning av örat och hörselnerven för att fastställa hur allvarlig missbildningen av mellanörat, innerörat och hörselnerven är.

Graden av hörselnedsättning fastställs sedan med olika hörselprov (audiometri). Det kan till exempel vara mätning av så kallade otoakustiska emissioner, innerörats förmåga att själv skapa ljud. Vid hjärnstamsaudiometri, som är en objektiv metod att uppskatta graden av hörselnedsättning, testas personen med hjälp av klickljud i hörlurar. Svaret registreras sedan via elektroder i tinningregionen. Impedansaudiometri används för att undersöka hörselbenens och trumhinnans funktion i mellanörat. Genom att kombinera resultaten av olika hörselmätningar kan lokalisationen och graden av hörselnedsättningen fastställas.

Med ultraljud och magnetkamera går det att visualisera missbildningar och sjukdomstillstånd i njurar och urinvägar. Njurfunktionen undersöks med blodprov.

Diagnosen är oftast möjlig att fastställa med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Det finns ännu ingen behandling som kan bota brankiootorenalt syndrom. Varje symtom behandlas för sig och mycket kan göras för att stödja och kompensera för funktionsnedsättningarna.

Om hörselnedsättningen helt eller delvis beror på missbildningar i mellanörat kan dessa opereras. Hörapparat kan användas både vid missbildningar i innerörat och i mellanörat.

Vid dövhet till följd av skador i innerörat kan i vissa fall kokleaimplantat (CI) användas, men vid brankiootorenalt syndrom kan förändringarna av snäckan ibland vara så stora att det inte är möjligt. Kokleaimplantatet består av en talprocessor (en liten dator) som placeras bakom örat och ett implantat som opereras in under huden, också bakom örat. Implantatet omvandlar ljud till kodade elektriska impulser. Signalerna överförs sedan via en elektrod till hörselnerven, varvid hjärnan tolkar dem som ljud. Barn som fötts döva bör helst opereras runt ett års ålder.

Avvikande utseende på ytteröronen kan vid behov korrigeras med plastikkirurgi.

Om fistlarna eller cystorna på halsen och framför öronen ger problem kan de opereras av en öron-, näs- och halsläkare. Fistlar framför öronen opereras också om de vätskar och/eller blir infekterade. Gomspalt opereras tidigt. Det är också möjligt att operera förträngningar i hörselgångar och tårkanaler.

Personer med njursjukdom behöver ha kontakt med en njurmedicinsk klinik. Njursjukdomen innebär en minskad förmåga att utsöndra kvävehaltiga nedbrytningsprodukter från protein, bland annat till urinämne (urea). En proteinreducerad kost kan därför minska risken för urinförgiftning (uremi). Det är viktigt att få sitt energibehov tillgodosett om man äter en proteinreducerad kost, annars kan det uppstå en vävnadsnedbrytning och ureanivån stiger. Uremivård innebär också en systematisk kontroll av njurfunktion och blodtryck.

Om njuren helt slutar att fungera måste dess funktion ersättas av dialysbehandling eller transplantation. Det finns två typer av dialys: hemodialys och peritonealdialys. Vid hemodialys pumpas blodet ut ur kroppen och passerar en maskin för att renas på slaggprodukter innan det förs tillbaka in i kroppen igen. En behandling tar cirka fyra timmar, och de flesta patienter behöver tre behandlingar i veckan. Med peritonealdialys sker reningen av blodet via den egna bukhinnan (peritoneum) till dialysvätskan i bukhålan och blodet lämnar aldrig kroppen. Behandlingarna kan utföras även när man sover. Njurtransplantation kan helt återställa normal njurfunktion.

Barn och ungdomar med syndromet behöver habiliteringsinsatser av ett team, i vilket det ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om hur hörselnedsättning och dövhet påverkar samspelet med omgivningen och delaktigheten i samhället. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som barnet vistas i. Även föräldrar, syskon och andra närstående får stöd.

Insatserna planläggs utifrån de behov som finns. De varierar över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets nätverk.

Ett nära samarbete sker med kommunen för att underlätta vardagslivet för personer med funktionsnedsättningar och deras närstående.

Föräldrarna bör erbjudas psykologiskt stöd när diagnosen ställs och även senare. Barnen och ungdomarna själva bör också erbjudas detta fortlöpande utifrån ålder och mognad, liksom när de blir äldre. Att träffa andra familjer med barn i samma situation och ta del av varandras erfarenheter kan vara värdefullt.

I vuxen ålder behövs fortsatt stöd och habilitering. Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Forskning kring brankiootorenalt syndrom bedrivs på audiologiska kliniken/Institutet för Handikappvetenskap vid Universitetssjukhuset Örebro. Kontaktperson är professor Claes Möller, se under Resurspersoner.

Vid Iowa University Hospital, Iowa city, Iowa, USA, pågår forskning kring sjukdomen under ledning av professor Richard Smith.

Forskning pågår också vid Wilhelm Johannsen Center, Köpenhamns universitet, under ledning av professor Lisbeth Tranebjaerg.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: branchiootorenal syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, http://clinicaltrials.gov, sökord: branchiootorenal syndrome.

Resurser

Hörselskadan kan diagnostiseras vid alla större länssjukhus med audiologisk kompetens.

Njurmissbildningarna diagnostiseras och behandlas vid större länssjukhus.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om brankiootorenalt syndrom.

Professor i klinisk genetik och specialläkare Lisbeth Tranebjaerg, Audiologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, DK-2400 Köpenhamn NV och Wilhelm Johannsen, Center for Funktionel Genomforskning, ICMM, Köpenhamns universitet, Panum Instituttet, Blegdamsvej, DK-2200 Köpenhamn, tel 00945 3531 6341, fax 00945 3531 3951, e-post tranebjaerg@sund.ku.dk.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: branchiootorenal syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: branchiootorenal syndrome, BOR syndrome
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: branchiootorenal spectrum disorders
• Hereditary Hearing Impairment Homepage, hereditaryhearingloss.org
• Genetics Home Reference, ghr.nlm.nih.gov, sökord: branchiootorenal syndrome, BOR syndrome
• Orphanet (europeisk databas), orpha.net, sökord: branchiootorenal syndrome.

Litteratur

Ceruti S, Stinckens C, Cremers CW, Casselman JW. Temporal bone anomalies in the branchio-oto-renal syndrome: detailed computed tomographic and magnetic resonance imaging findings. Otol Neurotol 2002; 23: 200-207.

Chang EH, Menezes M, Meyer NC, Cucci RA, Vervoort VS, Schwartz CE et al. Branchio-oto-renal syndrome: the mutation spectrum in EYA1 and its phenotypic consequences. Hum Mutat 2004; 23: 582-589.

Fraser FC, Sproule JR, Halal F. Frequency of the branchio-oto-renal (BOR) syndrome in children with profound hearing loss. Am J Genet 1980; 23: 582-589.

Henriksen AM, Tümer Z, Tommerup N, Tranebjaerg L, Larsen LA. Identification of a novel EYA1 splice-site mutation in a Danish branchio-oto-renal syndrome family. Genet Test 2004; 8: 404-406.

Kemperman MH, Stinckens C, Kumar S, Joosten FB, Huygen PL, Cremers CW. The branchio-oto-renal syndrome. Adv Otorhinolaryngol 2002; 61: 192-200.

Kemperman MH, Koch SM, Kumar S, Huygen PL, Joosten FB, Cremers CW. Evidence of progression and fluctuation of hearing impairment in branchio-oto-renal syndrome. Int J Audiol 2004; 43: 523-532.

Kochhar A, Fischer SM, Kimberling WJ, Smith RJ. Branchio-oto-renal syndrome. Am J Med Genet 2007; 143: 1671-1678.

Kochhar A, Orten DJ, Sorensen JL, Fischer SM, Cremers CWRJ, Kimberling WJ et al. SIX1 mutation screening in 247 branchio-oto-renal syndrome families: a recurrent missense mutation associated with BOR. Hum Mutat 2008; 29: 565.

Kumar S, Deffenbacher K, Cremers CW, van Camp G, Kimberling WJ. Branchio-oto-renal syndrome: identification of novel mutations, molecular characterization, mutation distribution, and prospects for genetic testing. Genet Test 1997-98; 1: 243-251.

Kumar S, Deffenbacher K, Marres HA, Cremers CW, Kimberling WJ. Genomewide search and genetic localization of a second gene associated with autosomal dominant branchio-oto-renal syndrome: clinical and genetic implications. Am J Hum Genet 2000; 66: 1715-1720.

Morisada N, Kandai N, Iijama I. Branchio-oto-renal syndrome: comprehensive review based on nationwide surveillance in Japan. Pediatr Int 2014; 56: 309-314.

Orten DJ, Fischer SM, Sorensen JL, Radhakrishna U, Cremers CWRJ, Marres HAM et al. Branchio-oto-renal syndrome (BOR): novel mutations in the EYA1 gene, and a review of the mutational genetics of BOR. Hum Mutat 2008; 29: 537-544.

Rodriguez Soriano J. Branchio-oto-renal syndrome. J Nephrol 2003; 16: 603-605.

Ruf RG, Xu PX, Silvius D, Otto EA, Beekmann F, Muerb UT et al. SIX1 mutations cause branchio-oto-renal syndrome by disruption of EYA1-SIX1-DNA complexes. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 8090-8095.

Sanggaard KM, Rendtorff ND, Kjaer KW, Eiberg H, Johnsen T, Gimsing S et al. Branchio-oto-renal syndrome: detection of EYA1 and SIX1 mutations in five out of six Danish families by combining linkage, MPLA and sequencing analyses. Eur J Hum Genet 2007; 15: 1121-1131.

Zhang Y, Knosp BM, Maconochie M, Friedman RA, Smith RJ. A comparative study och Eya1 and Eya4 protein function and its implication in branchio-oto-renal syndrome and DFNA 10. J Assoc Res Otolaryngol 2004; 5: 295-304.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Claes Möller, Universitetssjukhuset i Örebro. Vid framtagningen av materialet har även professor Lisbeth Tranebjaerg, Bispebjerg Hospital, Köpenhamn, och professor Hans Herlitz, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg, medverkat.

Revideringen har gjorts av professor Claes Möller, Universitetssjukhuset i Örebro.