Axenfeld-Riegers syndrom

Sjukdom/tillstånd

Axenfeld-Riegers syndrom kännetecknas av medfödda avvikelser i ögats främre del och i tänderna. Ibland innefattar syndromet också avvikelser i andra organ. Det finns en stor variation i kombinationen av symtom och deras omfattning mellan olika personer. Den allvarligaste komplikationen är grön starr (glaukom), vilket utvecklas hos drygt hälften. Glaukom kan leda till synnedsättning. Axenfeld-Riegers syndrom är ärftligt.

Personer med syndromet behöver regelbunden uppföljning av ögonläkare. Glaukom behandlas med ögondroppar eller operation. Vid påtaglig synnedsättning behövs synhabilitering. Även utvecklingen av tänder och käkar behöver följas upp.

Tidigare delades avvikelserna upp i undergrupperna Axenfelds anomali och Riegers anomali. Benämningen Axenfeld-Riegers syndrom anses dock vara mer korrekt, eftersom den bättre motsvarar den kombination av symtom som syndromet innefattar. Genetiska undersökningar har också visat att de båda undergrupperna hör ihop.

Syndromet har fått sitt namn efter de två ögonläkarna Theodor Axenfeld från Tyskland och Herwig Rieger från Österrike, som beskrev det år 1920 respektive 1935.

Riegers anomali ingår också i det så kallade SHORT-syndromet. SHORT är en initialförkortning (akronym), där varje bokstav representerar ett symtom som ingår i syndromet. S står för short stature (kortväxthet), H för hyperextensibility of joints/inguinal hernia (överrörlighet av leder och/eller ljumskbråck), O för ocular depression (djupt liggande ögon), R för Rieger anomaly och T för teething delay (avvikelser i tändernas utveckling och utseende).

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur vanligt Axenfeld-Riegers syndrom är i Sverige, men uppskattningsvis finns det hos 5 personer per 1 miljon invånare. Det skulle innebära att det finns ungefär 50 personer med syndromet i Sverige.

Orsak

Axenfeld-Riegers syndrom innebär en påverkad utveckling av framför allt ögon och tänder under den första tredjedelen av graviditeten. Sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i olika gener har påvisats hos cirka 70 procent med syndromet. Hos övriga är den genetiska förändringen okänd.

Oftast finns den sjukdomsorsakande varianten i genen PITX2 på kromosom 4 (4q25) eller i FOXC1 på kromosom 6 (6p25.3). En sjukdomsorsakande variant i en ännu oidentifierad gen på kromosom 13 tros också kunna orsaka syndromet.

PITX2 och FOXC1 är båda mallar för tillverkningen av (kodar för) proteiner som fungerar som transkriptionsfaktorer (genreglerare). En transkriptionsfaktor aktiverar eller blockerar andra geners uttryck. Den är nödvändig för att informationen i genens DNA ska överföras (transkriberas) till RNA. DNA (deoxyribonukleinsyra) finns i cellkärnan och innehåller den genetiska informationen. RNA (ribonukleinsyra) används som budbärare när proteinerna skapas. En förändring i PITX2 eller FOXC1 påverkar andra gener som är viktiga för bland annat ögats utveckling under fosterutvecklingen. När PITX2 är förändrad är det vanligare med symtom från andra delar av kroppen utöver ögonen än när den genetiska förändringen finns i FOXC1.

Ärftlighet

Axenfeld-Riegers syndrom nedärvs autosomalt dominant i de fall där den genetiska orsaken är känd. Detta innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal gen och en sjukdomsorsakande variant av en gen, är sannolikheten att få syndromet 50 procent för såväl söner som döttrar. De barn som inte har fått den sjukdomsorsakande genvarianten får inte syndromet och för det inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Axenfeld-Riegers syndrom kan också uppstå till följd av en nyuppkommen sjukdomsorsakande variant av en gen (nymutation). Genvarianten har då oftast uppstått i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermie). Sannolikheten att föräldrarna på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna genvarianten hos barnet blir dock ärftlig, och kan därmed föras vidare till nästa generation med autosomalt dominant ärftlighetsgång.

Axenfeld-Riegers syndrom har fullständig penetrans, vilket innebär att alla som har den sjukdomsorsakande genvarianten uppvisar tecken på sjukdom. Uttrycksgraden (expressiviteten) kan dock variera vilket innebär att personer med samma genvariant kan få alltifrån nästan omärkbara till mycket uttalade symtom.

Hos cirka 30 procent med Axenfeld-Riegers syndrom är den genetiska förändringen ännu okänd. I dessa fall är även ärftlighetsgången okänd.

Symtom

Kombinationen och omfattningen av symtom varierar mellan olika personer med Axenfeld-Riegers syndrom. Symtomen kan variera även inom samma familj, trots att det då handlar om samma sjukdomsorsakande genvariant.

Ögon

Båda ögonen påverkas, och vanligen finns avvikelserna i hornhinnans främre (perifera) del, i kammarvinkeln med trabekelverket (ett komplext uppbyggt filter) samt i regnbågshinnan (iris). Regnbågshinnan kan vara förtunnad eller förtvinad och det kan uppstå hål i den, vilket kan göra att pupillen ändrar form och läge.

Ögat i genomskärning.

Drygt hälften av alla med syndromet får grön starr (glaukom). Det innebär att trycket är förhöjt inne i ögat, vilket leder till att synnerven kan skadas. Glaukom går att behandla om det upptäcks tidigt. Obehandlat leder det till svår synnedsättning, ibland även till blindhet. Risken att synen påverkas ökar om glaukom uppstår i båda ögonen. De vanligaste symtomen vid glaukom är ljusskygghet (fotofobi), ökat tårflöde, grumling av hornhinnan, förstorat öga (buftalmi) och nedsatt syn. Vanligtvis upptäcks glaukom under senare delen av barndomen, i puberteten eller i tidig vuxen ålder. Detta är den allvarligaste komplikationen vid Axenfeld-Riegers syndrom.

Tänder och ansikte

Hos många personer med syndromet påverkas tänderna och ansiktsskelettet. Omfattningen varierar mycket. Avvikelser i tänderna kan till exempel innebära små tänder, annorlunda kron- och rotform (koniska tänder) och annorlunda tandyta. Hos många saknas tänder, ofta de främre kindtänderna och framtänderna. När tänder saknas kan det medföra att käkbenet i området inte utvecklas som det ska.

Avvikelserna i ansiktsskelettet innebär att överkäken och mellanansiktet inte heller utvecklas som förväntat, vilket i sin tur kan leda till underbett eller att det uppstår så kallat korsbett eller öppet bett.

Avståndet mellan ögonen kan vara stort (hypertelorism) och näsan platt.

Övrigt

Hos vissa barn påverkas också utvecklingen av navelsträngen, vilket kan visa sig som överflödig hud runt naveln.

En avvikelse som innebär att urinröret mynnar på undersidan av penis (hypospadi) förekommer men är sällsynt.

Enstaka barn har olika missbildningar i hjärtat, bland annat en öppning i skiljeväggen mellan hjärtats förmak (förmaksseptumdefekt).

Hypofysen kan påverkas, vilket kan leda till brist på tillväxthormon. Detta resulterar i sin tur i en hämning av längdtillväxten.

Vissa barn har hörselnedsättning.

Intellektuell funktionsnedsättning förekommer, men är ovanligt.

Diagnostik

Axenfeld-Riegers syndrom misstänks vid avvikelser i hornhinnans främre del, i kammarvinkeln med trabekelverket samt i regnbågshinnan i kombination med avvikande tänder och ansiktsskelett.

Diagnosen ställs utifrån kombinationen av symtom. Eftersom syndromet ärvs genom autosomal dominant nedärvning bör nyfödda undersökas tidigt om sjukdomen finns hos någon av föräldrarna. Det är betydelsefullt att diagnosen fastställs så snart som möjligt, eftersom sannolikheten att barnet utvecklar glaukom är hög. Barnet bör därför undersökas av en ögonläkare.

Eftersom flera organsystem kan vara påverkade bör barnet också undersökas av en barnläkare och en barntandläkare.

Hos cirka 70 procent kan diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att genetisk vägledning erbjuds. Det innebär information om syndromet och hur det ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma syndrom.

Vid ärftliga syndrom där den genetiska avvikelsen är påvisad i familjen är det möjligt att utföra anlagsbärardiagnostik och fosterdiagnostik samt i vissa fall preimplantatorisk genetisk testning (PGT).

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Axenfeld-Riegers syndrom. Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

Både barn och vuxna med syndromet behöver regelbunden uppföljning av ögonläkare. Eftersom risken för glaukom finns under hela livet är det viktigt att trycket i ögonen kontrolleras regelbundet. Hos små barn genomförs ibland tryckmätningen och ögonundersökningen under narkos. Glaukom opereras vanligtvis, men en del personer kan behandlas med trycksänkande ögondroppar.

Barnens synutveckling måste kontrolleras med jämna mellanrum, och de kan behöva glasögon. Om synförmågan skiljer sig mellan ögonen får barnen en lapp framför det bästa ögat vissa tider på dagen för att stimulera synen på det andra ögat.

Utvecklingen av tänder och käke bör följas upp regelbundet av en tandregleringsspecialist och/eller barntandläkare. Under uppväxtåren kan utseendet på tänderna och deras funktion förbättras med tillfälliga tandersättningar. När man slutat växa är det möjligt att få tandimplantat. Behandlingen bör utföras av ett team bestående av en tandläkare som är specialiserad på att ersätta saknade tänder (protetiker), en käkkirurg och en tandregleringsspecialist.

Barn med syndromet behöver följas upp av en barnläkare eftersom även andra organ, som hjärtat och hypofysen, kan vara påverkade.

Synhabilitering

Barn och vuxna med svår synnedsättning och blindhet behöver synrehabilitering/synhabilitering vid Syncentralen. Där finns ett tvärprofessionellt team med särskild kunskap om olika synnedsättningar och deras konsekvenser på vardagsliv, hälsa och utveckling. Syncentralen kan, i samarbete med ögonmottagningen, bistå med insatser som utredning, utprovning av hjälpmedel, hjälp med att lära sig tekniker som kompenserar för synnedsättningen, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information ges också om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som personer med syndromet vistas i. Föräldrar, syskon och andra närstående får också stöd. Insatserna planeras utifrån de behov som finns och varierar över tid.

Barn med synnedsättning går i vanliga förskolor och skolor. För att de ska få tillgång till anpassad pedagogik och lämpliga läromedel behöver skolans personal få kunskap och vägledning av en synpedagog. Vid Specialpedagogiska skolmyndigheten finns rådgivare som kan ge pedagogisk vägledning vid synskada (se Resurser).

Övrigt

Hypospadi utreds av en barnurolog och behöver oftast opereras.

De barn som har avvikelser i hjärtat behöver undersökas av en barnkardiolog som sedan avgör den fortsatta behandlingen. En del hjärtfel behöver opereras.

Vid dålig tillväxt som beror på brist på tillväxthormon behövs kontakt med en barnendokrinolog.

Habilitering

Barn som har en intellektuell funktionsnedsättning kan få stöd inom barn- och ungdomshabiliteringen. Insatserna görs med stöd av ett tvärprofessionellt team som har särskild kunskap om funktionsnedsättningar. Syftet med de habiliterande/rehabiliterande insatserna är att personer med funktionsnedsättningar ska få förutsättningar att leva ett så självständigt och delaktigt liv som möjligt. Stödet och behandlingen sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Habiliteringsinsatserna planeras utifrån de behov som finns, kan variera över tid och sker i nära samverkan med personer i barnets närhet. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få.

Ungdomar och vuxna

Vid en synnedsättning kan yrkesval och socialt liv påverkas, men en hel del kan göras för att stödja och så mycket som möjligt kompensera för synnedsättningen.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Personer med intellektuell funktionsnedsättning behöver även i vuxen ålder individuellt utformade habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet.

Forskning

Under det senaste decenniet har flera nya sjukdomsorsakande varianter identifierats. Forskning pågår internationellt för att ytterligare kartlägga genförändringarna vid Axenfeld-Riegers syndrom.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: axenfeld-rieger syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: Axenfeld-Rieger Syndrome.

Resurser

Resurser för diagnostik finns vid många ögonkliniker.

Nationell högspecialiserad vård (NHV) är komplex och sällan förekommande vård som bedrivs vid ett fåtal enheter i landet med tillstånd från Socialstyrelsen. Syftet är att säkerställa tillgången till likvärdig och högkvalitativ vård. För mer information, se Nationell högspecialiserad vård.

• Viss vård av barnglaukom och barnkatarakt utförs vid S:t Eriks Ögonsjukhus i Stockholm och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, se Barnglaukom och barnkatarakt.

Axenfeld-Riegers syndrom ingår i nätverket ERN-EYE för sällsynta ögonsjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Axenfeld-Riegers syndrom:

Intresseorganisationer

Det finns för närvarande ingen specifik intresseorganisation för personer med Axenfeld-Riegers syndrom i Sverige, men generell kunskap om synnedsättning respektive intellektuell funktionsnedsättning finns hos:

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: axenfeld-rieger syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Specialpedagogiska skolmyndigheten (se Resurser) erbjuder information och utbildning till föräldrar till barn med synnedsättning:

Örebro universitet ger återkommande kurser om synutveckling och synnedsättningar på såväl grundnivå som avancerad nivå. Kurserna ges som uppdragsutbildningar. Se oru.se för aktuell information.

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: axenfeld-rieger syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: axenfeld-rieger syndrome.

Litteratur

Alward WL. Axenfeld-Rieger syndrome in the age of molecular genetics. Am J Ophthalmol 2000; 130: 107–115. https://doi.org/10.1016/s0002-9394(00)00525-0

Axenfeld T. Embryotoxon cornea posterius. Berichte der Deutschen ophthalmologischen Gesellschaft 1920; 42: 301.

Caldo-Teixera AS, Puppin-Rontani RM. Management of severe partial hypodontia; case report. J Clin Pediatr Dent 2003; 27: 133–136. https://doi.org/10.17796/jcpd.27.2.791p033383312768

Chang TC, Summers CG, Schimmenti LA, Grajewski AL. Axenfeld-Rieger syndrome: new perspectives. Br J Ophthalmol 2012; 96: 318–322. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2011-300801

Hjalt TA, Semina EV. Current molecular understanding of Axenfeld-Rieger Syndrome. Expert Rev Mol Med 2005; 25: 1–17. https://doi.org/10.1017/s1462399405010082

Khandwala NS, Ramappa M, Edward DP, Mocan MC. Axenfeld-Rieger syndrome in the pediatric population: A review. Taiwan J Ophthalmol 2023; 13: 417–424. https://doi.org/10.4103/tjo.tjo-d-23-00089

Michels K, Bohnsack BL. Ophthalmological manifestations of Axenfeld-Rieger syndrome: current perspectives. Clin Ophthalmol 2023: 17: 819–828. https://doi.org/10.2147/opth.s379853

O’Dwyer EM, Jones DC. Dental anomalies in Axenfeld-Rieger syndrome. Int J Paediatr Dent 2005; 15: 459–463. https://doi.org/10.1111/j.1365-263x.2005.00639.x

Reis LM, Amor DJ, Haddad RA, Nowak CB, Keppler-Noreuil KM, Chisholm SA, Semina EV. Alternative genetic diagnoses in Axenfeld-Rieger syndrome spectrum. Genes (Basel) 2023; 14: 1948. https://doi.org/10.3390/genes14101948

Rieger H. Über Subconjunctivitis epibulbous metastatica bei Parotitis epidemica. Archiv für Ophthalmologie (Berlin) 1935; 133: 505-507.

Shields MB, Buckley E, Klintworth GK, Thresher R. Axenfeldt-Rieger syndrome. A spectrum of developmental disorders. Surv Ophthalmol 1985; 29: 387–409. https://doi.org/10.1016/0039-6257(85)90205-x

Tümer Z, Bach-Holm D. Axenfeld-Rieger syndrome and spectrum of PITX2 and FOXC1 mutations. Eur J Hum Genet 2009; 17: 1527–1539. https://doi.org/10.1038/ejhg.2009.93

Williams AL, Bohnsack BL. Neural crest derivatives in ocular development: Discerning the eye of the storm. Birth Defects Res C Embryo Today 2015; 105: 87–95. https://doi.org/10.1002/bdrc.21095

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat underlaget är professor emeritus Gerd Holmström, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Vid framtagningen av det ursprungliga materialet har även övertandläkare Anna Andlin-Sobocki, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, medverkat.