Autosomal recessiv polycystisk njursjukdom

Sjukdom/tillstånd

Autosomal recessiv polycystisk njursjukdom (ARPKD) är en medfödd, ärftlig sjukdom som tillhör gruppen hepatorenala (hepar = lever, ren = njure) fibrocystiska syndrom. Sjukdomen medför utveckling av cystor i njurarna och gallvägarna samt en ökad mängd bindväv i levern (fibros). I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns ett separat informationsmaterial om kongenital leverfibros.

Cystorna i njurarna visar sig ofta redan hos fostret eller tidigt i barndomen och förekommer alltid tillsammans med leversjukdom. Om njurarnas funktion sviktar redan under fosterlivet kan detta leda till brist på fostervatten, vilket har en negativ påverkan på lungornas utveckling och orsakar andningsproblem hos det nyfödda barnet.

Det finns ännu ingen behandling som botar sjukdomen och bromsar tillväxten av cystor. När njurarnas funktion blir påtagligt påverkad leder det till njursvikt. Hos de flesta med sjukdomen upphör njurarna så småningom helt att fungera. Njur­transplantation är den optimala behandlingen för personer med njursvikt. Dialys kan bli nödvändigt tills en transplantation kan genomföras.

Det finns också en annan, vanligare form av medfödd polycystisk njursjukdom med autosomal dominant nedärvning (ADPKD). ADPKD brukar ge symtom först i vuxen ålder och beskrivs inte närmare här.

En beskrivning av recessivt nedärvd polycystisk njursjukdom hos ett barn gjordes första gången 1961 av barnläkaren Ingemar Olow och patologen Per M Lundin i Göteborg.

Förekomst

Autosomal recessiv polycystisk njursjukdom förekommer hos ungefär 5 per 100 000 nyfödda i Sverige. Med hjälp av ultraljud kan diagnosen ofta fastställas redan under fosterlivet. Eftersom sjukdomen är sällsynt och symtomen kan vara lindriga kan det finnas personer med sjukdomen som ännu inte har fått diagnosen.

Orsak

Polycystisk njursjukdom, med eller utan leversjukdom, tillhör de sjukdomar som kallas primära ciliopatier. Primära cilier är små antennliknande utskott på ytan på celler som finns i många organ i kroppen, bland annat i njurarna och gallvägarna. De deltar i signalutbytet mellan miljön utanför och innanför cellen och fungerar som mottagare.

Autosomal recessiv polycystisk njursjukdom orsakas i de flesta fall av en sjukdomsorsakande variant (mutation) i genen PKHD1 (polycystic kidney and hepatic disease 1) på kromosom 6 (6p12.3-p12.2). PKHD1 är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet fibrocystin/polyductin complex (FPC), som förekommer i de primära cilierna. Symtomen orsakas av en brist på eller en nedsatt funktion hos FPC, men de exakta mekanismerna är ännu inte kartlagda.

Sjukdomsorsakande varianter i genen DZIP1L har också visats ge upphov till autosomal recessiv polycystisk njursjukdom.

Ärftlighet

Sjukdomen nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande genvariant. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den sjukdomsorsakande varianten i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den sjukdomsorsakande varianten i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den sjukdomsorsakande genvarianten. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den sjukdomsorsakande varianten är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har den sjukdomsorsakande varianten ärver samtliga barn den sjukdomsorsakande genvarianten i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den sjukdomsorsakande varianten i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den sjukdomsorsakande varianten är också 50 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Symtom

Autosomal recessiv polycystisk njursjukdom upptäcks ofta redan i fosterlivet vid ultraljudsundersökning där man kan finna stora njurar med avvikande utseende, mindre mängder fostervatten än förväntat och avsaknad av urin i fostrets urinblåsa. Cystor i njurarna tränger undan normal njurvävnad, vilket gör att njurarnas funktion börjar svikta redan i fosterlivet. De förstorade njurarna kan vid de allvarligaste formerna av sjukdomen ge upphov till en så stor buk hos fostret att problem kan uppstå under förlossningen.

Jämförelse mellan normal njure (till vänster) och en njure med cystor (till höger).

Nedsatt njurfunktion kan också medföra brist på fostervatten (oligohydramnios), vilket i sin tur har en negativ påverkan på lungornas utveckling och kan leda till andningsproblem hos det nyfödda barnet. De förstorade njurarna kan även utöva ett tryck på lungorna och därmed ytterligare bidra till andningsproblemen. Den tidigare höga dödligheten under nyföddhetsperioden har dock minskat avsevärt under de senaste åren tack vare ett bättre omhändertagande och nu beräknas ca 90 procent av barnen överleva denna period.

Hos spädbarn med sjukdomen är det vanligt med övergående störningar av salt- och vattenbalansen då njurfunktionen är nedsatt. Högt blodtryck kan utvecklas redan under de första levnadsveckorna. Precis som hos alla spädbarn fortsätter njurarna att utvecklas, vilket gör att man kan se en tillfällig förbättring av njurfunktionen det första levnadsåret. Därefter sker en försämring, vilken kan gå i olika takt under olika perioder och också se olika ut från person till person. När njurarnas funktion blir påtagligt påverkad kan det leda till njursvikt med blodbrist (anemi), rubbningar i kalcium- och fosfatbalansen, uppfödningssvårigheter och störningar av tillväxten. Hos de flesta med sjukdomen upphör njurarna så småningom att fungera, och ungefär hälften av de barn som överlever den första tiden har utvecklat njursvikt inom de första 10 levnadsåren.

Även om njurarna är stora redan vid födseln och ibland kan bli ytterligare förstorade kan njurstorleken stabiliseras och till och med minska senare under uppväxten.

Cystorna i njurarna förekommer alltid tillsammans med leversjukdom. Förändringarna i levern utgörs av ökad mängd bindväv (fibros) samt cystor i de små gallvägarna (Carolis sjukdom och Carolis syndrom). Leverfibros kan orsaka ökat tryck i leverns portaven (portahypertension), som i sin tur leder till att mjälten ökar i storlek och att blodkropparna, framför allt trombocyterna (blodplättarna), minskar i antal. Portahypertension kan leda till åderbråck i matstrupen (esofagusvaricer) och ändtarmen (hemorrojder) samt ansamling av vätska i bukhålan (ascites). Spontana och återkommande gallgångsinflammationer (kolangiter) förekommer också. Från 40‑årsåldern finns en ökad risk för tumörer i gallgångarna.

Hos en mindre andel äldre barn, ungdomar och vuxna är förstorad lever och mjälte de första tecknen på autosomal recessiv polycystisk njursjukdom. I vissa fall är det leversjukdomen som ger mest symtom.

I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns ett separat informationsmaterial om kongenital leverfibros.

Diagnostik

Diagnosen misstänks om en ultraljudsundersökning av fostret visar förstorade njurar. Mängden fostervatten kan vara minskad eller saknas helt vid allvarlig sjukdom. Ibland upptäcks dessa förändringar först under de sista tre graviditetsmånaderna.

Vid misstanke om sjukdom görs en uppföljande ultraljudsundersökning av det nyfödda barnet. Hos nyfödda barn med autosomal recessiv polycystisk njursjukdom syns att njurarna är förstorade och saknar avgränsning mellan njurbarken och njurmärgen. De minsta cystorna kan inte alltid urskiljas så tidigt.

Förändringarna i gallvägarna eller levern är inte alltid synliga hos nyfödda, men mikroskopiska förändringar finns hos alla barn med sjukdomen. Levern och gallvägarna undersöks med ultraljud, magnetkameraundersökning (MR) och/eller endoskopisk teknik (endoskopisk retrograd kolangiopancreaticografi, ERCP). Ibland görs även en leverbiopsi. Njur- och leverfunktion kontrolleras med hjälp av blodprover.

Diagnosen bekräftas med DNA‑analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att erbjuda genetisk vägledning. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Om den genetiska avvikelsen är känd i familjen och upprepningsrisken bedöms vara förhöjd kan anlagsbärar- och fosterdiagnostik erbjudas, liksom i vissa fall preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Behandling/stöd

Det finns ännu ingen behandling som botar sjukdomen och bromsar tillväxten av cystor. Rubbningar av salt- och vattenbalansen korrigeras genom tillförsel av vätska och salter via munnen, sond i näsan eller direkt i blodet (intravenöst). Nyfödda barn med autosomal recessiv polycystisk njursjukdom är svårt sjuka och kan ha andningsproblem som kräver andningsstöd med respiratorbehandling. Högt blodtryck behandlas med läkemedel. Dialys kan bli nödvändigt redan under de första levnadsdygnen om urinproduktionen delvis eller helt har upphört. Om njurarna är mycket stora kan det i enstaka fall bli nödvändigt att operera bort en eller båda njurarna för att underlätta för barnet att andas och att äta, och då krävs dialys eller njurtransplantation.

Ätsvårigheter

Sjukdomen kan medföra ätsvårigheter både på grund av att njurarna tar upp stor plats i buken, men också på grund av att en påverkad njurfunktion kan ge matleda och illamående.

Om barnet har svårt att äta behövs utredning och behandling av ett team inom barn- och ungdomsmedicin bestående av läkare, sjuksköterska, dietist och ibland logoped. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta och stimulera ätandet, och bedömer också vilka andra insatser som behövs.

Barn och vuxna som inte kan få i sig tillräckligt med näring genom munnen kan få mat genom en sond via näsan till magsäcken. En del behöver sond under en längre tid. Då kan sonden i stället läggas genom bukväggen in till magsäcken (gastrostomi). Sonden ersätts ofta med en så kallad knapp (gastrostomiport).

Dialys

Ibland behövs dialysbehandling, åtminstone för en tid, tills en njurtransplantation kan genomföras. Det finns två typer av dialys: peritonealdialys och hemodialys. De flesta barn behandlas med peritonenaldialys. Med peritonealdialys sker reningen av blodet via den egna bukhinnan (peritoneum) till dialysvätskan i bukhålan, och blodet lämnar aldrig kroppen. Föräldrar kan läras upp att sköta peritonealdialys i hemmet och det görs ofta med dialysmaskin nattetid.

Vid hemodialys pumpas blodet ut ur kroppen och passerar en maskin för att renas på slaggprodukter innan det förs tillbaka in i kroppen igen. En behandling tar cirka fyra timmar och de flesta patienter behöver tre till fyra behandlingar i veckan.

Njure och lever

Barn och vuxna med autosomal polycystisk njursjukdom och kronisk njursvikt behöver ha kontakt med ett njurmedicinskt team för regelbunden kontroll av njurfunktion (kreatinin, urea, salter), urinvolym, protein i urinen och blodtryck. Om högt blodtryck och protein i urinen behandlas effektivt ökar njurarnas livslängd och man kan på så vis i viss mån skjuta på behovet av dialys eller transplantation. Barn med njursvikt kan behöva tillväxthormon på grund av svag tillväxt oftast relaterat till dålig nutritionsstatus med nedsatt aptit, samt hormonet erytropoetin som stimulerar bildning av röda blodkroppar.

Om njurarna helt slutar att fungera behövs en njurtransplantation. Bäst resultat blir det med en njure från en levande donator. Oftast är en nära anhörig donator. Med en njurtransplantation är det möjligt att få en enklare vardag än med dialysbehandling. För att kunna genomföra en njurtransplantation behöver barnet väga 10–12 kg, detta för att njuren ska kunna få plats i buken. De flesta njurtransplantationer lyckas och den nya njuren utvecklar inga cystor.

Efter genomgången njurtransplantation krävs livslång behandling med immunhämmande läkemedel för att förhindra att njuren stöts bort. Barn som transplanterats är extra känsliga för vissa infektioner, och behandlas därför med läkemedel i förebyggande syfte. Ofta behövs också blodtryckssänkande behandling, åtminstone en tid efter transplantationen. Under de första månaderna efter transplantationen avråds barnen från att gå till förskola och skola på grund av ökad infektionskänslighet.

Efter utskrivning följs barnen regelbundet av en njurspecialist som noga kontrollerar njurarnas funktion. Man mäter även koncentrationen av vissa immunhämmande läkemedel för att veta hur dessa ska doseras. En gång per år görs en lite mer omfattande kontroll med test av njurarnas filtreringsförmåga och utvidgad provtagning där man kontrollerar virusprover med mera.

Leversjukdomen påverkas inte av en njurtransplantation utan kan fortskrida. I vissa fall krävs en kombinerad lever- och njurtransplantation.

Vid återkommande gallgångsinflammationer ges antibiotika. Till en början måste läkemedlet oftast ges intravenöst, åtföljt av långvarig tablettbehandling. Det är viktigt att vara medveten om risken för livshotande bukhinneinflammationer vid autosomal recessiv polycystisk njursjukdom och tidigt ge antibiotika. Gallgångarna undersöks regelbundet med ultraljud för att upptäcka eventuella tumörer.

Vuxna

Uppföljning av vuxna med sjukdomen sker på njurmedicinsk respektive levermedicinsk klinik för vuxna. Njurarnas och leverns funktion kontrolleras med hjälp av blodprover och specifika funktionstester för njure och ultraljud av lever och gallgångar. Vid såväl lever- som njurtransplantation behövs livslång immundämpande behandling för att förhindra avstötning av det transplanterade organet och det krävs regelbunden kontroll av läkemedelsdoseringen under hela livet.

Övrigt

Psykologiskt stöd utifrån ålder och mognad bör erbjudas och ges fortlöpande under uppväxten. Kontakt med kurator och psykolog kan för barn och ungdomar anordnas via en barn- och ungdomsmedicinsk klinik. Hela familjen kan ha behov av psykologiskt och socialt stöd. Vuxna kan få psykologiskt stöd via vuxensjukvården.

Forskning

Internationell forskning pågår för att kartlägga sjukdomen. Det pågår också forskning för att utvärdera om läkemedel som har visat effekt vid ADPKD även har effekt vid ARPKD.

Svenskt njurregister är ett nationellt kvalitetsregister för registrering av information om behandling och resultat vid njursvikt hos enskilda personer, i syfte att utveckla kunskap och behandlingsmetoder inom hälso- och sjukvård, se medscinet.net/snr/.

ARegPKD är ett europeiskt kvalitetsregister för registrering av information om behandling och resultat vid autosomal recessiv polycystisk njursjukdom, se aregpkd.org.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: AR-PKD, Autosomal recessive polycystic kidney disease.

Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu, sökord: ARPKD, Autosomal recessive polycystic kidney disease.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: ARPKD, Autosomal recessive polycystic kidney disease.

Resurser

Kunskap om diagnostik, utredning och behandling av sjukdomen finns på universitetssjukhusen och även vid övriga njurmedicinska avdelningar.

Ett expertteam för sällsynta njursjukdomar, som är knutet till CSD, med särskild kompetens inom diagnostik, utredning och behandling, finns vid Karolinska sjukhuset, Huddinge. Kontaktperson vuxna: Peter Bárány, telefon 08‑123 800 00, e‑post peter.barany@regionstockholm.se. Kontaktperson barn: Maria Herthelius, telefon 08‑123 800 00, e‑post maria.herthelius@regionstockholm.se. För mer information om teamet, se karolinska.se.

Ett expertteam för pediatrisk njurtransplantation, som är knutet till CSD, med särskild kompetens inom diagnostik, utredning och behandling, finns vid Karolinska sjukhuset, Huddinge. Kontaktperson Anne-Karin Asperheim Sandberg, e‑post anne.asperheim-sandberg@regionstockholm.se, telefon 08‑123 800 00. För mer information om teamet, se karolinska.se.

Autosomal recessiv polycystisk njursjukdom ingår i ERKNet för sällsynta njursjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om autosomal recessiv polycystisk njursjukdom:

Intresseorganisationer

Det finns ingen specifik intresseorganisation för personer med autosomal recessiv polycystisk njursjukdom i Sverige, men generell kunskap om njursjukdomar finns hos följande organisationer:

Internationella PKD patientföreningen, ett internationellt nätverk av patientorganisationer för polycystisk njursjukdom, pkdinternational.org.

PKD Charity, en brittisk patientorganisation som verkar för att främja hälsan hos personer med polycystisk njursjukdom, pkdcharity.org.uk.

Polycystic Kidney Disease (PKD) Foundation, en amerikansk organisation som finansierar forskning om polycystisk njursjukdom, pkdcure.org.

ARPKD/CHF Alliance, en amerikansk organisation som verkar för att förbättra livet för de som lever med sjukdomen, arpkdchf.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: AR-PKD, Autosomal recessive polycystic kidney disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: AR-PKD, Autosomal recessive polycystic kidney disease
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: ARPKD, Autosomal recessive polycystic kidney disease
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: AR-PKD, Autosomal recessive polycystic kidney disease.

Litteratur

Adeva M, El-Youssef M, Rossetti S, Kamath PS, Kubly V, Consugar MB et al. Clinical and molecular characterization defines a broadened spectrum of autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Medicine 2006; 85: 1–21. https://doi.org/10.1097/01.md.0000200165.90373.9a

Bergmann C, Senderek J, Windelen E, Küpper F, Middeldorf I, Schneider F et al. Clinical consequences of PKHD1 mutations in 164 patients with autosomal-recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Kidney Int 2005; 67: 829–848. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.00148.x

Bergmann C. Genetics of autosomal recessive polycystic kidney disease and its differential diagnoses. Front Pediatr. 2018; 5: 221. https://doi.org/10.3389/fped.2017.00221

Burgmaier K, Kilian S, Bammens B, Benzing T, Billing H, Büscher A et al. Clinical courses and complications of young adults with autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Sci Rep 2019; 7919. https://doi.org/10.1038/s41598-019-43488-w

Büscher R, Büscher AK, Weber S, Mohr J, Hegen B, Vester U et al. Clinical manifestations of autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD): kidney-related and non-kidney-related phenotypes. Pediatr Nephrol 2014; 29: 1915–1925. https://doi.org/10.1007/s00467-013-2634-1

Chapal M, Debout A, Dufay A, Salomon R, Roussey G, Burtey S et al. Kidney and liver transplantation in patients with autosomal recessive polycystic kidney disease: a multicentric study. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 2083–2088. https://doi.org/10.1093/ndt/gfr588

Chandar J, Garcia J, Jorge L, Tekin A. Transplantation in autosomal recessive polycystic kidney disease:liver and/or kidney? Pediatr Nephrol 2015; 30: 1233–1242. https://doi.org/10.1007/s00467-014-2887-3

Gimpel C, Avni FE, Bergmann C, Cetiner M, Habbig S, Haffner D et al. Perinatal diagnosis, management, and follow-up of cystic renal diseases: a clinical practice recommendation with systematic literature reviews. JAMA Pediatr 2018; 172: 74–78. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2017.3938

Guay-Woodford LM, Desmond RA. Autosomal recessive polycystic kidney disease: the clinical experience in North America. Pediatrics 2003; 111: 1072–1080. https://doi.org/10.1542/peds.111.5.1072

Gunay-Aygun M, Font-Montgomery E, Lukose L, Tuchman M, Graf J, Bryant JC et al. Correlation of kidney function, volume and imaging findings, and PKHD1 mutations in 73 patients with autosomal recessive polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 972–984. https://doi.org/10.2215/cjn.07141009

Hadimeri H. Renal and extrarenal signs of autosomal dominant polycystic kidney disease. Doktorsavhandling vid Göteborgs universitet. 2000, ISBN 91-628-4262-5. http://hdl.handle.net/2077/11338

Hao L, Rondón Galeano M, Ott E, Kaeslin G, Jaya Kausalya P, Kramer C et al. Mutations in DZIP1L, which encodes a ciliary-transition-zone protein, cause autosomal recessive polycystic kidney disease, Nat Genet 2017; 49: 1025–1034. https://doi.org/10.1038/ng.3871

Liebau MC. Early clinical management of autosomal recessive polycystic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2021; 36, 3561–3570. https://doi.org/10.1007/s00467-021-04970-8

Lundin PM, Olow I. Polycystic kidneys in newborns, infants and children: a clinical and pathological study. Acta Paediat 1961; 50: 185–200. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1961.tb08038.x

Srinath A, Shneider BL. Congenital hepatic fibrosis and autosomal recessive polycystic kidney disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54: 580–587. https://doi.org/10.1097/mpg.0b013e31824711b7

Telega G, Cronin D, Avner ED. New approaches to the autosomal recessive polycystic kidney disease patient with dual kidney-liver complications. Pediatr Transplant 2013; 17: 328–335. https://doi.org/10.1111/petr.12076

Zerres K, Rudnik-Schöneborn S, Deget F, Holtkamp U, Brodehl J, Geisert J et al. Autosomal recessive polycystic kidney disease in 115 children: clinical presentation, course and influence of gender. Arbeitsgemeinschaft für pädiatrische, Nephrologie. Acta Paediatr 1996; 85: 437–445. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1996.tb14056.x

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga underlaget är överläkare Zivile Bekassy, Skånes Universitetssjukhus i Lund, i samarbete med överläkare Martin Jägervall, Centrallasarettet i Växjö.

Den senaste revideringen är gjord av överläkare Zivile Bekassy, Skånes Universitetssjukhus i Lund samt överläkare Susanne Westphal Ladfors, Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg.