Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom

Sjukdom/tillstånd

Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS) är en medfödd sjukdom som innebär att kroppen inte kan göra sig av med vita blodkroppar via så kallad programmerad celldöd. De ansamlas i stället i lymfkörtlarna, mjälten och levern och ger återkommande eller kroniskt förstorade lymfkörtlar, förstorad mjälte, förstorad lever, autoimmuna sjukdomar samt ökad risk för lymfcancer. Syndromet är ärftligt. Det finns i olika former, varav ALPS-FAS är vanligast. Orsaken är nedsatt funktion hos proteiner som har betydelse för programmerad celldöd inom immunsystemet.

Symtomen varierar mycket i svårighetsgrad. Oftast visar de sig under de första levnadsåren, men vid mindre uttalade symtom kan det dröja till vuxen ålder innan diagnosen ställs. Förstoringen av lymfkörtlarna varierar från små avvikelser till kraftig förstoring, även av de lymfkörtlar som finns i bröstkorgen och buken. Mjälten kan vara mycket förstorad, vilket innebär risk för att den skadas av yttre påverkan som stötar och slag mot kroppen. Ibland leder mjältförstoringen till brist på röda blodkroppar och trombocyter (blodplättar).

Behandlingen innefattar vanligtvis kortison och immundämpande läkemedel, men många med syndromet klarar sig utan behandling. En del behöver blodtransfusioner, och ibland opereras mjälten bort. I vissa fall görs en hematopoetisk stamcellstransplantation, vilket kan bota syndromet.

Den första beskrivningen av sjukdomen gjordes 1967 av de amerikanska hematologerna Virginia Canale och Carl H Smith, men det var först 1995 som syndromet fick sitt namn.

Förekomst

I Sverige finns uppskattningsvis mellan 10 och 15 personer med sjukdomen.

Orsak

Syndromet beror på förändringar (mutationer) i någon av de gener som är mall för tillverkningen av (kodar för) proteiner av betydelse för programmerad celldöd (apoptos) inom immunsystemet. Apoptos är en väl reglerad process, bland annat för att bestämma storlek och form när olika organ utvecklas. Inom immunsystemet är det särskilt viktigt med apoptos, till exempel för att avlägsna celler som inte längre behövs efter att en infektion har bekämpats.

Ett av proteinerna i regleringen av apoptos är en mottagare (receptor) på cellytan, kallad FAS, som bland annat kontrollerar livslängden hos de vita blodcellerna (lymfocyterna). Defekt FAS är orsaken till ungefär 70 procent av alla fall av autoimmunt lymfoproliferativt syndrom. FAS-proteinet aktiveras när ett annat protein, kallat FAS-ligand, binder till FAS, och ibland beror sjukdomen på att FAS-liganden är defekt.

Andra gener som kan vara muterade vid sjukdomen kodar för proteinerna kaspas-8 och kaspas-10. Dessa proteiner, som kallas kaspaser, är intracellulära (= inuti cellen) proteiner som styr apoptos. Vissa av dem startar de mekanismer i cellen som leder till apoptos, medan andra i stället motverkar apoptos (överlevnadssignaler).

Syndromet innefattar också en grupp som kallas ALPS-relaterade sjukdomar, som förutom defekt apoptos även innebär andra defekter i immunsystemet och/eller i andra organ. De proteiner som är påverkade vid dessa former betecknas NRAS, KRAS och SAP, och även kaspas-8 ingår här.

Exempel på ALPS-relaterade sjukdomar är Noonans syndrom som kan orsakas av mutationer i generna NRAS eller KRAS, samt den primära immunbristsjukdomen XLP1, som orsakas av en mutation i genen SH2D1A. Separata informationsmaterial om dessa sjukdomar finns i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser.

Hos omkring 20 procent av dem som har autoimmunt lymfoproliferativt syndrom är orsaken okänd.

Tabell. Gener som när de är muterade kan orsaka autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

ALPS-relaterade sjukdomar

Tabell. Gener som när de är muterade kan orsaka ALPS-relaterade sjukdomar.

Immunförsvaret är ett specialiserat och komplicerat system som försvarar oss mot bakterier, virus och andra främmande ämnen. Man brukar skilja på det medfödda och det adaptiva immunförsvaret. Dessutom finns en rad naturliga mekanismer som ger ett allmänt skydd mot främmande ämnen, till exempel huden, slemhinnorna och den sura miljön i magsäcken.

Det medfödda immunförsvaret består av många olika proteiner i kroppen, vissa vita blodkroppar, som fagocyter (olika typer av ätarceller) och NK-celler (naturliga mördarceller). På sin yta bär fagocyterna olika receptorer som känner igen mönster som är typiska för vissa smittämnen, vilka gör att de kan ta hand om och döda många av smittämnena. Inuti immunsystemets celler finns liknande receptorer som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen.

Det adaptiva försvaret samverkar med det medfödda. Varje främmande ämne blir unikt igenkänt och angrips av en speciell försvarare, som kan döda just det ämnet. Att försvaret är adaptivt innebär att det är anpassningsbart och lär sig att känna igen smittämnen bättre med tiden och därmed blir mer effektivt ju längre tid som går.

Två typer av vita blodkroppar, B-celler och T-celler, spelar en nyckelroll i det adaptiva försvaret. Dessa celler kallas även T-lymfocyter och B-lymfocyter och bildas av blodstamceller i benmärgen. B-cellernas uppgift i immunförsvaret är att skapa antikroppar, som binder till smittämnet och aktiverar fagocyter som förstör det. T-cellerna har flera olika funktioner. De kan aktivera B-celler så att dessa bildar antikroppar, attackera virusinfekterade celler och släppa ut signalämnen (cytokiner), som attraherar fagocyter till virusinfekterade celler. T-cellerna har också den viktiga uppgiften att reglera immunförsvaret, vilket innebär att de bestämmer när försvaret ska aktiveras och mot vad och när en immunreaktion ska avslutas. Vissa T-celler har även till uppgift att ge hjälp till både T- och B-celler.

T-cellerna utbildas i brässen (tymus), men bara cirka fem procent av de blivande T-celler som startar sin utbildning i tymus lär sig att känna igen smittämnen och främmande celler. Den största gruppen, 90 procent, lär sig ingenting, och en liten andel lär sig att felaktigt angripa den egna kroppen och orsaka så kallade autoimmuna sjukdomar som är tillstånd då man bildar antikroppar mot egna vävnader. Tillsammans utgör dessa overksamma och ibland farliga celler mer än 95 procent, och ett noggrant kontrollsystem finns för att se till att de dör i apoptos. Vid autoimmunt lymfoproliferativt syndrom fungerar kontrollsystemet men inte själva apoptosprocessen. Resultatet blir att en stor mängd onyttiga celler kommer ut i blodet och vandrar till tonsillerna, lymfkörtlarna och mjälten för att anhopas där. Dessa T-celler kännetecknas av att de saknar de markörer på cellytan som visar att de utvecklats till normala T-celler och brukar betecknas dubbelnegativa T-celler (Tαβ+CD3+CD4-CD8-). Även hos B-cellerna är apoptosen defekt och resulterar i att B-celler som reagerar autoimmunt (mot egna celler och vävnader) överlever.

Ärftlighet

Ärftligheten är komplicerad. Man anser att sjukdomen nedärvs genom autosomal dominant nedärvning, men i de fall det inte har påvisats någon mutation vid vanlig DNA-analys har det visat sig att många enbart har en förvärvad mutation (somatisk mutation) i TNFRSF6, som bara finns i de så kallade dubbelnegativa T-cellerna. Den somatiska mutationen är inte ärftlig, och upprepningsrisken är minimal.

Autosomal dominant nedärvning innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en muterad gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Symtomen kan variera mycket i svårighetsgrad. Oftast visar de sig redan under de första levnadsåren, men med ökad kunskap om sjukdomen diagnostiseras numera även vuxna med mindre uttalade symtom. De vanligaste symtomen är förstorade lymfkörtlar (lymfadenopati), förstorad mjälte (splenomegali) och förstorad lever (hepatomegali).

Förstoringen av lymfkörtlarna kan variera från små avvikelser till mycket uttalad förstoring, även av de lymfkörtlar som finns i bröstkorgen och buken. Lymfkörtelförstoringen kan vara mycket påtaglig och besvärande och förändras inte när den väl har utvecklats, även om den tillfälligt kan minska i samband med bakterie- eller virusinfektioner. I allvarliga fall kan lungorna påverkas. Förstoringen av lymfkörtlarna skiljer sig från den man ser vid lymfom (lymfkörtelcancer) genom att lymfkörtlarna inte är hårda och att tillståndet inte är förenat med feber eller nattliga svettningar.

Mjältförstoringen kan variera hos en och samma person, och det kan också vara stora skillnader mellan olika personer med sjukdomen. Mjälten kan vara så förstorad att den känns långt ner mot ljumsken. Förutom obehaget innebär det stora risker att mjälten skadas, till exempel i samband med stötar och slag mot kroppen. Mjälten har utöver sin immunologiska funktion att bilda antikroppar också till uppgift att skilja ut skadade och åldrade blodkroppar. En kraftigt förstorad mjälte kan leda till en allt för omfattande avskiljning av blodkroppar och ge brist på framför allt röda blodkroppar och ibland på trombocyter. Detta tillstånd benämns hypersplenism. Hypersplenismen behöver som regel kompenseras med blodtransfusioner. Mjältförstoringen är oftast som störst under förskoleåldern och brukar minska spontant, men inte normaliseras, i skolåldern och ungdomsåren. Om mjälten minskar i storlek minskar tecknen på hypersplenism och vanligen också behovet av blodtransfusioner.

Leverförstoringen är ofta lindrig och påverkar inte leverns funktion. Även tymuskörteln kan vara förstorad.

Cirka hälften av de som har sjukdomen utvecklar autoimmuna sjukdomar, vilket innebär att kroppen bildar antikroppar mot egna vävnader. Exempel på sådana sjukdomar är hemolytisk cytopeni (brist på blodkroppar i blodet), hemolytisk anemi (blodbrist beroende på onormalt kraftig nedbrytning av röda blodkroppar), immunmedierad trombocytopeni (brist på trombocyter) samt autoimmun neutropeni (brist på neutrofila granulocyter, en typ av vita blodkroppar). Hemolytisk cytopeni är ofta allvarligt och svårbehandlat och kan vara livshotande.

Sällsynta autoimmuna symtom är inflammation i njurens kärlnystan, (glomerulonefrit), inflammation i synnerven (neurit), Guillain-Barrés syndrom (inflammation i perifera nervsystemet), leversjukdomarna primär biliär cirros och autoimmun hepatit, ledinflammation (artrit) samt inflammation i blodkärlen (vaskulit).

Nässelutslag (urtikaria) är vanligt och beror troligen på en autoimmun reaktion. Man kan också få utslag som kallas petekier och består av knappnålsstora blödningar under huden, orsakade av låg halt av blodplättar i blodet.

Risken för att utveckla autoimmuna symtom är livslång och ökar oftast med åren. Förstoringen av lymfkörtlar och mjälte brukar däremot minska från tonåren. Autoimmuna symtom som blivit bestående tenderar att följa ett visst mönster där symtomen uppkommer i perioder (skov).

Syndromet innebär också en ökad risk att utveckla cancer i lymfkörtlarna (lymfom), såväl Hodgkins som non-Hodgkins lymfom.

Diagnostik

Återkommande eller kroniskt förstorade lymfkörtlar, förstorad mjälte och lever samt symtom på autoimmun sjukdom ger misstanke om autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

För att ställa diagnosen krävs antingen bekräftad mutation i någon av de gener som kan orsaka autoimmunt lymfoproliferativt syndrom eller att ett antal kriterier är uppfyllda. Kraftigt förhöjt B12, IL-10 och/eller IL-18 i blodet stödjer diagnosen.

Diagnosen kan i de flesta fall bekräftas med DNA-analys. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Behandlingen anpassas individuellt efter vilka symtom som uppkommer och hur allvarliga de är. Många med syndromet kan klara sig utan behandling. Den enda behandling som kan bota autoimmunt lymfoproliferativt syndrom är hematopoetisk stamcellstransplantation, men sjukdomen har sällan en sådan svårighetsgrad att det behövs en transplantation.

Kortisonbehandling och immundämpande läkemedel  

Kortison har en utvärderad positiv behandlingseffekt på lymfkörtelförstoring, mjältförstoring och de autoimmuna symtom som sjukdomen kan medföra. Det ges oftast under kortare perioder, men ibland behövs längre behandlingstid. Effekten, liksom biverkningarna, är beroende av hur hög kortisondosen är, därför är det viktigt att behandlingens effekt och biverkningar följs noggrant. Biverkningar av kortison är bland annat hämmad längdtillväxt (hos barn), ökad risk för infektioner, högt blodtryck, urkalkning av skelettet (osteoporos), viktuppgång samt psykiska biverkningar som humörsvängningar, nedstämdhet och sömnsvårigheter. Det finns idag särskilda riktlinjer för att diagnostisera och ge förebyggande behandling till personer med förhöjd risk för osteoporos.

Eftersom kortison i höga doser medför stor risk för biverkningar används vanligen något annat immundämpande läkemedel som komplement, dels för att minska behovet av kortison, dels för att förstärka effekten av det. De vanligaste immundämpande läkemedel som används är mykofenolsyra, rituximab och sirolimus. Av dessa tre har sirolimus visat sig kunna krympa förstorad mjälte och minska storleken på lymfkörtlarna hos de flesta med syndromet och därmed minska graden av hypersplenism och behovet av transfusioner.

Med immundämpande läkemedel förbättras oftast också hudutslagen.

Operation av mjälten

Om läkemedelsbehandling inte minskar mjältens storlek kan man överväga att ta bort den (splenektomi), eftersom det ofta förbättrar blodbilden och minskar de risker och det obehag det innebär att ha en förstorad mjälte. Att ta bort mjälten innebär dock en ökad risk att få infektioner, och när det gäller barn bör operationen om möjligt uppskjutas tills de är minst fem-sex år. Det är också viktigt att innan operationen komplettera de vanliga vaccinationerna med vaccin mot bakterier som är omgivna av sockerkapsel (polysackarid), som pneumokocker och meningokocker. Om man saknar mjälte är det framför allt dessa bakterier som ger en förhöjd risk för bakteriella infektioner och allmän blodförgiftning (sepsis). Uppstår feber med påverkat allmäntillstånd bör personer som fått mjälten bortopererad omedelbart söka läkare för ställningstagande till antibiotikabehandling.

Blodtransfusion

Vid allvarlig blodbrist (anemi) kan det bli aktuellt med blodtransfusioner för att ersätta de röda blodkroppar som saknas. Blodtransfusioner tillför kroppen extra järn och om transfusionerna behöver ges ofta lagras järnet i olika organ, vilket kan orsaka skador i till exempel lever, hjärta och lungor. Om blod måste ges ofta är det därför viktigt att kontrollera ferritin, som är ett mått på järnupplagring i kroppen. Vid höga ferritinvärden behövs behandling med särskilda läkemedel som ökar utsöndringen av järn, så kallade kelerare. Eftersom dessa kan ge biverkningar behöver behandlingen följas upp med regelbundna läkarkontroller.

Hematopoetisk stamcellstransplantation  

För att behandla personer med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom används ibland hematopoetisk stamcellstransplantation, vilket botar sjukdomen. Hematopoetisk betyder att det har med blodbildningen att göra. Om stamcellstransplantation är aktuell som behandling beror bland annat på vilken svårighetsgrad syndromet har.

Alla blodkroppar bildas från blodstamceller i benmärgen inuti kroppens ben. Stamcellerna utvecklas sedan till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) och blodplättar (trombocyter). Blodstamceller finns framför allt i benmärgen men också rikligt i blodet i navelsträngen och moderkakan. Med en stamcellstransplantation finns möjlighet för en sjuk person att få blodstamceller från någon annan. Det kallas för allogen transplantation och förutsätter att det finns en givare vars vävnadstyp passar ihop med mottagarens.

Förberedelser, eftervård och de stora risker behandlingen innebär gör transplantationen till en mycket krävande procedur. För att den ska ge ett bra resultat ska personen som tar emot benmärgen vara så infektionsfri och i så god kondition som möjligt. Behandling med cytostatika behövs före transplantationen för att de egna, sjuka cellerna inte ska stöta bort de nya stamcellerna. Blodstamcellerna ges sedan som dropp direkt i ett blodkärl och letar själva upp märgrummen hos mottagaren, där de växer till. Det tar sedan cirka två år innan det nya immunförsvaret fungerar normalt. För att förhindra infektioner och undvika en avstötningsreaktion från de nya cellerna ges antibiotika och immunhämmande läkemedel under många månader efter transplantationen.

Övrigt  

Infektioner ska så långt som det är möjligt undvikas. Utöver de vanliga vaccinationerna under barndomen bör personer med syndromet vaccinera sig mot säsongsinfluensa årligen och mot pneumokocker ungefär vart femte år.

Det är viktigt att behovet av psykologiskt och socialt stöd tillgodoses, både för den som har sjukdomen och för familjen. Personalen i förskolan eller skolan behöver informeras om sjukdomen och skolan bör ha en plan för hur eleven trots eventuell ökad sjukfrånvaro ska få stöd att nå målen. Riskerna vid mjältförstoring måste också uppmärksammas. Om barnet har förstorad mjälte är det speciellt viktigt att idrottsläraren är informerad. Mjälten måste skyddas mot slag och stötar så att den inte brister. Sporter som till exempel ishockey, fotboll, handboll, kampsporter och ridning rekommenderas inte.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: autoimmune lymphoproliferative syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: autoimmune lymphoproliferative syndrome.

Resurser

Sektionen för pediatrisk immunologi, verksamhetsområde medicin, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg, tel 031-342 10 00.

Patientflöde barnhematologi, immunologi och HCT, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, tel 08-585 800 00.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: autoimmune lymphoproliferative syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: autoimmune lymphoproliferative syndrome
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: autoimmune lymphoproliferative syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: autoimmune lymphoproliferative syndrome.

Litteratur

Canale VC, Smith CH. Chronic lymphadenopathy simulating malignant lymphoma. J Pediat 1967; 70: 891-899.

Dowdell KC, Niemela JE, Price S, Davis J, Hornung RL, Oliveira JB et al. Somatic FAS mutations are common in patients with genetically undefined autoimmune lymphoproliferative syndrome. Blood 2010; 115: 5164-5169.

Fisher GH, Rosenberg FJ, Straus SE, Dale JK, Middleton LA, Lin AY et al. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome. Cell 1995; 81: 935-946.

García García GM, Bureo Dacal JC, Suárez-Varela Pineda S, Elduayen Izaguirre R. Adult onset autoimmune lymphoproliferative syndrome due to somatic FAS mutation. Intern Med J 2015; 45: 462-464.

Holzelova E, Vonarbourg C, Stolzenberg MC, Arkwright PD, Selz F, Prieur AM et al. Autoimmune lymphoproliferative syndrome with somatic Fas mutations. N Engl J Med 2004; 351: 1409-1418.

Janda A, Schwarz K, van der Burg M, Vach W, Ijspeert H, Lorenz MR et al. Disturbed B-lymphocytes selection in autoimmune lymphoproliferative syndrome. Blood 2016; 127: 2193-2202.

Kuehn HS, Caminha I, Niemela JE, Rao VK, Davis J, Fleisher TA et al. FAS haploinsufficiency is a common disease mechanism in the human autoimmune lymphoproliferative syndrome. J Immunol 2011; 186: 6035-6043.

Li P, Huang P, Yang Y, Hao M, Peng H, Li F. Updated Understanding of Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome (ALPS). Clin Rev Allergy Immunol 2016; 50: 55-63.

Magerus-Chatinet A, Stolzenberg MC, Loffredo MS, Neven B, Schaffner C, Ducrot N et al. FAS-L, IL-10, and double-negative CD4- CD8- TCR alpha/beta+T cells are reliable markers of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) associated with FAS loss of function. Blood 2009; 113: 3027-3030.

Neven B, Magerus-Chatinet A, Florkin B, Gobert D, Lambotte O, De Somer L et al. A survey of 90 patients with autoimmune lymphoproliferative syndrome related to TNFRSF6 mutation. Blood 2011; 118: 4798-4807.

Oliveira JB, Bleesing JJ, Dianzani U, Fleisher TA, Jaffe ES, Lenardo MJ et al. Revised diagnostic criteria and classification for the autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS): report from the 2009 NIH International Workshop. Blood 2010; 116: e35-40.

Oliveira JB, Gupta S. Disorders of apoptosis: mechanisms for autoimmunity in primary immunodeficiency diseases. J Clin Immunol 2008; 28: 20-28.

Rao VK. Approaches to Managing Autoimmune Cytopenias in Novel Immunological Disorders with Genetic Underpinnings Like Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome. Front Pediatr 2015; 3: 65.

Rao VK, Oliveira JB. How I treat autoimmune lymphoproliferative syndrome. Blood 2011; 118: 5741-5751.

Rao VK, Price S, Perkins K, Aldridge P, Tretler J, Davis J et al. Use of ritumixab for refractory cytopenias associated with autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 847-852.

Rao VK, Dugan F, Dale JK, Davis J, Tretler J, Hurley JK et al. Use of mycophenolate mofetil for chronic, refractory immune cytopenias in children with autoimmune lymphoproliferative syndrome. Br J Haematol 2005; 129: 534-538.

Takagi M, Shinoda K, Piao J, Mitsuiki N, Takagi M, Matsuda K et al. Autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease with somatic KRAS mutation. Blood 2011; 117: 2887-2890.

Teachey DT, Greiner R, Seif A, Attiyeh E, Bleesing J, Choi J et al. Treatment with sirolimus results in complete responses in patients with autoimmune lymphoproliferative syndrome. Br J Haematol 2009; 145: 101-106.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit och reviderat materialet är professor Anders Fasth, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.