Anti-NMDA-receptorencefalit

Sjukdom/tillstånd

Anti-NMDA-receptorencefalit är en autoimmun hjärninflammation som orsakas av att kroppens eget immunförsvar angriper friska nervceller i hjärnan.

Hos vuxna leder det till symtom som till en början felaktigt kan tolkas som psykisk sjukdom. Det är till exempel vanligt att sjukdomen inleds med ångest, sömnlöshet och vanföreställningar. Typiskt för sjukdomen är också svårigheter att orientera sig i tid och rum, och svårigheter att förstå och hitta orden i ett samtal.

Hos barn med anti-NMDA-receptorencefalit är de första symtomen att beteendet förändras. Utvecklingen kan också avstanna eller gå tillbaka så att barnen inte längre kan göra sådant de kunnat tidigare, som att gå eller prata. Barn med sjukdomen brukar också få svårt att koordinera sina rörelser och kan börja göra tvångsmässigt upprepade rörelser.

Om sjukdomen fortsätter att utvecklas tillkommer epileptiska anfall med symtom som muskelryckningar och medvetandegrumlingar, vilket förekommer hos både barn och vuxna. I svåra fall uppstår allvarliga störningar i det autonoma nervsystemet som bland annat påverkar hjärtrytmen, blodtrycket och andningen. Det är symtom som kan leda till livshotande tillstånd och kräver intensivvård.

Sjukdomen beror på att immunförsvaret av okänd anledning börjar producera antikroppar mot celler som bär NMDA-receptorer (N-methyl-D-aspartat-receptorer) på sin yta. NMDA-receptorer aktiveras av signalämnet glutamat och finns framför allt på nervceller i hjärnans pannlober och tinninglober. Dessa nervceller är viktiga för funktioner som minne och inlärning.

Anti-NMDA-receptorencefalit förekommer i två former: en som kopplas till en medfödd tumör i äggstockarna (teratom) och en som inte har denna koppling. Anti-NMDA-receptorencefalit förekommer hos kvinnor och män i alla åldrar men de flesta som insjuknar är kvinnor under 30 år. Risken för anti-NMDA-receptorencefalit kopplad till teratom är störst hos flickor från tolv års ålder och unga kvinnor.

Behandlingen inriktas framför allt på att dämpa inflammationen som påverkar hjärnans funktion. Hos de flesta gör behandlingen att symtomen till stor del går tillbaka, även om återhämtningen tar lång tid, särskilt hos vuxna.

Teratom i äggstockarna brukar vara godartade och opereras bort.

Anti-NMDA-receptorencefalit beskrevs första gången 2007 av neurologen Josep Dalmau. Sedan upptäckten har fler relaterade sjukdomstillstånd beskrivits, där immunförsvaret producerar antikroppar mot andra typer av receptorer i nervsystemet. Till dessa hör olika former av neurologiska tillstånd där det går att påvisa antikroppar mot glutamatreceptorer, kaliumreceptorer och glycinreceptorer.

Förekomst

Det finns inga säkra uppgifter om hur många som insjuknar i anti-NMDA-receptorencefalit. Endast en större populationsbaserad studie har utförts. Både för barn och vuxna uppskattas att knappt 1 per miljon invånare insjuknar i anti-NMDA-receptorencefalit varje år. Den verkliga förekomsten är troligtvis högre, eftersom tillståndet nyligen beskrivits och symtomen kan misstolkas för olika psykiska sjukdomstillstånd.

Orsak

De två formerna av anti-NMDA-receptorencefalit antas ha olika orsaker.

Vid anti-NMDA-receptorencefalit med teratom är det troligen tumörcellerna som aktiverar immunförsvaret. Teratom i äggstockarna är medfödda tumörer som brukar vara godartade. Typiskt för teratom är att de kan bestå av olika vävnadstyper, som ben-, hår-, brosk- och nervvävnad. Cellerna i teratomet ser inte ut som friska celler vilket kan aktivera immunförsvaret som då börjar producera antikroppar riktade mot tumörcellerna. I de fall där antikropparna binder till NMDA-receptorer kommer även friska celler i hjärnan att skadas. På friska nervceller sitter NMDA-receptorer på ett slags utskott eller grenar (dendriter), som fungerar som kontaktytor mot andra nervceller. Antikropparna gör att kontaktytorna skadas vilket leder till att kopplingarna mellan olika nervceller förstörs. Anti-NMDA-receptorencefalit brukar dock inte ge upphov till utbredd nervcellsdöd. När inflammationen i hjärnan är över kan de nervförbindelser som skadats av sjukdomen delvis läka.

Vid den form som inte är kopplad till teratom är det troligen en virus- eller bakterieinfektion som gör att kroppens immunförsvar aktiveras på ett felaktigt sätt. Det har till exempel visat sig att personer som insjuknat med hjärninflammation till följd av herpesvirusinfektion har en ökad risk att utveckla anti-NMDA-receptorencefalit.

Immunförsvaret är ett specialiserat och komplicerat system som försvarar kroppen mot bakterier, virus och andra främmande ämnen. Man brukar skilja på det medfödda immunförsvaret och det adaptiva immunförsvaret (se nedan). Kroppen har dessutom flera barriärfunktioner i bland annat huden, slemhinnorna, och den sura miljön i magsäcken som gör det svårare för smittämnen att ta sig in i kroppen.

Det medfödda immunförsvaret 

Det medfödda immunförsvaret består av många olika proteiner och vissa vita blodkroppar, som fagocyter (ätarceller) och NK-celler (naturliga mördarceller). På ytan har fagocyterna mottagare (receptorer) som känner igen mönster som är typiska för olika smittämnen. Det gör att fagocyterna kan ta hand om och döda många smittämnen. Cellerna har också liknande receptorer inuti sig som kan känna igen både främmande och kroppsegna skadliga ämnen.

Det adaptiva immunförsvaret

Det adaptiva immunförsvaret samverkar med det medfödda. Det gör att varje främmande ämne blir igenkänt och angripet av en speciell försvarare, som kan döda just det ämnet. Att försvaret är adaptivt innebär att det är anpassningsbart och känner igen fler smittämnen ju längre tid som går. Det blir därför mer effektivt med tiden.

Två typer av vita blodkroppar, B-celler och T-celler, har en särskild betydelse i det adaptiva försvaret. De kallas även B-lymfocyter och T-lymfocyter och bildas av blodstamceller i benmärgen. B-cellernas uppgift i immunförsvaret är att bilda antikroppar som binder till smittämnen och aktiverar fagocyter som dödar dem. Aktiverade B-lymfocyter utvecklas till långlivade plasmaceller, som är viktiga för produktionen av antikroppar som skyddar mot infektioner. T-cellerna har flera olika funktioner. De kan aktivera B-celler så att de fungerar mer effektivt, attackera virusinfekterade celler och släppa ut signalämnen (cytokiner) som attraherar fagocyter till virusinfekterade celler. T-cellerna har också den viktiga uppgiften att reglera immunförsvaret och avgöra när kroppen ska försvaras och mot vad. T-cellerna avgör också när en immunreaktion ska avslutas.

Vid anti-NMDA-receptorencefalit är det en felaktig aktivering av det adaptiva immunförsvaret som gör att sjukdomen bryter ut. Det innebär att B-lymfocyter och plasmaceller producerar antikroppar som skadar nervceller som har NMDA-receptorer.

Ärftlighet

Anti-NMDA-receptorencefalit är inte ärftlig.

Symtom

Anti-NMDA-receptorencefalit förekommer i alla åldrar och hos båda könen, men de flesta som insjuknar är flickor i puberteten och unga kvinnor. De första symtomen utvecklas oftast under några dagar eller veckor.

Fler än hälften upplever en inledande, övergående fas med influensaliknande symtom. Efter någon vecka tillkommer symtom som ångest, sömnlöshet, rädsla, vanföreställningar och mani. Symtombilden kan påminna om psykos, men varierar mycket mellan olika personer. I de flesta fall leder de till att man misstänker psykisk sjukdom och söker psykiatrisk vård.

Påverkan på nervcellerna i hjärnan leder också till att kognitiva funktioner försämras, bland annat korttidsminnet. Det är vanligt att personer med sjukdomen får svårt att hitta och förstå orden i ett samtal och börjar upprepa ord och fraser (ekolali). En del slutar helt att tala (mutism). Förändringen av de kognitiva funktionerna kan ibland döljas av de psykiska symtomen.

Om sjukdomsförloppet fortsätter att utvecklas tillkommer mer uttalade psykiska symtom som omväxlande rastlöst beteende (agitation) och orörliga tillstånd med spända muskler (katatoni). Typiskt för sjukdomen är också att ansiktsmimiken påverkas med upprepade läpp-, tung- och munrörelser (orofaciala dyskinesier). Det kan till exempel innebära att man gång på gång öppnar och stänger munnen, eller slickar med tungan runt läpparna.

Hos yngre barn brukar sjukdomen börja med beteendeförändringar, som hyperaktivitet, sömnsvårigheter, humörsvängningar och aggressivitet. Utvecklingen hos barnen kan avstanna eller gå tillbaka så att barnen inte längre kan göra sådant de kunnat tidigare, som att gå eller prata. Barn brukar också få neurologiska symtom som okoordinerade rörelser och rörelser som upprepas tvångsmässigt. Psykosliknande symtom är inte lika vanliga hos barn som hos vuxna personer med anti-NMDA-receptorencefalit. Det är okänt hur barnens kognitiva funktioner påverkas av sjukdomen.

Både barn och vuxna kan få epileptiska anfall med symtom som muskelryckningar i ansikte, armar eller ben och medvetandegrumling. Stora anfall med kraftiga kramper och medvetslöshet (generaliserade tonisk-kloniska anfall) är mindre vanligt, men kan bli livshotande om de blir långvariga (status epileptikus).

Hos en del uppstår allvarliga störningar i det autonoma nervsystemet som reglerar de inre organens funktioner. Det kan leda till livshotande tillstånd med feber, svängningar i blodtrycket, andningsuppehåll och hjärtstillestånd.

Diagnostik

Äldre barn och vuxna bör utredas för anti-NMDA-receptorencefalit om de snabbt utvecklar psykiska symtom och kognitiva förändringar som minnesstörning och förändrat tal. Det gäller särskilt om rörelsemönstret också är förändrat eller om det förekommer misstänkta epileptiska anfall.

När det gäller yngre barn bör sjukdomen misstänkas om ett tidigare friskt barn tappar färdigheter, får förändrat beteende och påverkat rörelsemönster. Hos yngre barn kan epileptiska anfall komma tidigt i förloppet.

Diagnosen anti-NMDA-receptorencefalit ställs genom en analys av blod och/eller ryggvätska. Om analysen visar att det finns antikroppar mot NMDA-receptorer styrker det diagnosen, särskilt om antikropparna finns i ryggvätskan. Hos enstaka personer kan antikroppar bara påvisas i ryggvätska. Oftast är det personer som redan fått immundämpande behandling.

Hos de flesta med sjukdomen finns andra avvikelser i ryggvätskan som tyder på en inflammatorisk reaktion. Det är till exempel vanligt med en lätt till måttlig ökning av antalet vita blodkroppar och en ökad koncentration av vissa proteiner. Analysen kan också visa ett ändrat antikroppsmönster (oligoklonala band) och det är vanligt med en ökning av vissa markörer för nervskada till exempel neurofilament-light.

En undersökning med elektroencefalografi (EEG) visar oftast avvikelser i hjärnans aktivitet. Avvikelserna kan vara ospecifika, men visar ofta ett mönster som tyder på epileptisk aktivitet.

Hjärnan kan också undersökas med magnetkamera (MR), men hos hälften av dem med anti-NMDA-receptorencefalit syns inga förändringar. De avvikelser som kan förekomma är en ökad intensitet av signalerna i lillhjärnan, hjärnbarken eller de basala ganglierna.

Alla kvinnor som insjuknar i anti-NMDA-receptorencefalit bör undersökas med MR som kan visa om det finns teratom i äggstockarna.

Behandling/stöd

Behandlingen inriktas på att snabbt minska mängden skadliga antikroppar för att dämpa den immunologiska reaktionen och därmed risken för ytterligare skador i nervsystemet.

Behandlingen inleds med stora doser kortison som har en allmänt immundämpande funktion. Behandling med korta högdoskurer av kortison kan ges som intravenös infusion (dropp i ett blodkärl), vanligen under tre dagar i följd. Det bör kombineras med behandling med immunglobulin som neutraliserar skadliga antikroppar, eller plasmaferes som skiljer ut de skadliga antikropparna från blodet.

Immunglobulin är ett koncentrat av antikroppar som tagits fram ur blodplasma från blodgivare. Det ges som dropp och används för att blockera eller dämpa effekten av skadliga antikroppar. Plasmaferes innebär att de skadliga antikropparna avlägsnas genom att blodet upprepade gånger passerar ett filter som skiljer ut blodplasma från blodkroppar. Blodkropparna återförs sedan till kroppen, medan blodplasman ersätts med en salt- eller äggvitelösning. Behandlingen kan behöva upprepas flera gånger.

Om symtomen utvecklas snabbt bör ytterligare immundämpande behandling övervägas redan på ett tidigt stadium. Det är mycket viktigt att personer som insjuknar snabbt vårdas på en avdelning med övervakningsmöjligheter, eftersom störningar i autonoma funktioner kan göra att tillståndet blir akut.

Läkemedlen rituximab och cyklofosfamid har dokumenterad effekt för neurologiska sjukdomar orsakade av skadliga antikroppar. Läkemedlen kan kombineras. Om de inte har tillräcklig effekt kan ytterligare behandling bli nödvändig. Bortezomib är ett läkemedel som slår ut antikroppsproducerande plasmaceller och har nyligen (2017) rapporterats ha effekt vid anti-NMDA-receptorencefalit.

Personer som har teratom opereras så snart som det medicinska tillståndet tillåter. När tumören är avlägsnad brukar den skadliga inflammationen dämpas. I många fall tar det flera månader och behandlingen behöver därför kombineras med immundämpande behandlingar.

Epileptiska anfall kan förebyggas med läkemedel.

Återhämtningsfasen vid anti-NMDA-receptorencefalit är ofta mycket lång. Många vuxna upplever hjärntrötthet och svårigheter med minnet i mer än ett år efter behandlingen vid det akuta insjuknandet, och det är oklart i vilken utsträckning förändringarna går tillbaka. Barn brukar återhämta sig snabbare från sjukdomen.

Av dem som får anti-NMDA-receptorencefalit insjuknar de flesta bara en gång, men hos några kommer symtomen tillbaka (skov). Skoven kan förebyggas med läkemedelsbehandling (till exempel med rituximab) under ett par års tid. Behandlingen verkar framför allt ha effekt på den formen av sjukdomen som inte är kopplad till teratom.

Kunskapen om behovet av sjukdomsspecifika rehabiliteringsinsatser är fortfarande mycket begränsad, men kombinationen av symtom som kan uppkomma gör att personer med sjukdomen behöver samordnade insatser från flera olika specialister inom rehabilitering, psykiatri och neurologi. Det är viktigt att dessa samarbetar kring en gemensam behandlingsplan.

Rehabiliterande insatser kan ges av ett team med kunskap om förvärvade hjärnskador med kognitiva funktionsnedsättningar. För vuxna kan det ske vid en rehabiliteringsmedicinsk enhet, och för barn vid en barnklinik eller habiliteringsenhet. I rehabiliteringen ingår att anpassa kraven i miljön utifrån personens förutsättningar för att minska de psykiska symtomen.

Det är viktigt att tillgodose behovet av information och att erbjuda psykologiskt och socialt stöd till personer med sjukdomen och deras närstående. Barn och ungdomar bör erbjudas återkommande stöd utifrån ålder och mognad.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: anti-NMDA receptor encephalitis.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: anti-NMDA receptor encephalitis.

Resurser

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om anti-NMDA-receptorencefalit.

Intresseorganisationer

Det finns en internationell patientorganisation, Encephalitis Global, www.inspire.com/groups/encephalitis-global.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: anti-NMDA receptor encephalitis.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: anti-NMDA receptor encephalitis.

Litteratur

Armangue T, Moris G, Cantarin-Extremera V et al. Autoimmune post-herpes simplex encephalitis of adults and teenagers. Neurology 2015; 85: 1736-1743.

Barry H, Byrne S, Barrett E, Murphy K C, Cotter D R. Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis: review of clinical presentation, diagnosis and treatment. BJPsych Bulletin 2015; 39: 19-23.

Castillo-Gomez E, Oliveira B, Tapken D, Bertrand S, Klein-Schmidt C, Pan H et al. All naturally occurring autoantibodies against the NMDA receptor subunit NR1 have pathogenic potential irrespective of epitope and immunoglobulin class. Mol Psychiatry 2017; 22: 1776-1784.

Chen CH, Cheng MC, Liu CM, Liu CC, Lin KH, Hwu HG. Seroprevalence survey of selective anti-neuronal autoantibodies in patients with first-episode schizophrenia and chronic schizophrenia. Schizophr Res 2017; 190: 28-31.

Constantinescu R, Krysl D, Bergquist F et al. Cerebrospinal fluid markers of neuronal and glial cell damage to monitor disease activity and predict long-term outcome in patients with autoimmune encephalitis. Eur J Neurol 2016; 23: 796-806.

Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008; 7: 1091-1098.

Dalmau J, Tuzun E, Wu HY et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007; 61: 25-36.

de Witte LD, Hoffmann C, van Mierlo HC, Titulaer MJ, Kahn RS, Martinez-Martinez P, European Consortium of Autoimmune Mental D. Absence of N-Methyl-D-Aspartate Receptor IgG Autoantibodies in Schizophrenia: The Importance of Cross-Validation Studies. JAMA Psychiatry 2015; 72: 731-733.

Florance NR, Davis RL, Lam C, Szperka C, Zhou L, Ahmad S et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents. Ann Neurol 2009; 66: 11-18.

Granerod J, Ambrose HE, Davies NW et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis 2010; 10: 835-844.

Peer M, Prüss H, Ben-Dayan I et al. Functional connectivity of large-scale brain networks in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational study. Lancet Psychiatry 2017; 4:768-774.

Scheibe F, Pruss H, Mengel AM et al. Bortezomib for treatment of therapy-refractory anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 2017; 88: 366-370.

Sveinsson O, Mathe J, Piehl F. Ett nyligen uppmärksammat tillstånd med stor variation i allvarlighetsgrad: NMDAR-encefalit misstolkas ofta som psykisk sjukdom. Läkartidningen 2015; 112: DCXF

Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013; 12: 157-165.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor Fredrik Piehl, Karolinska sjukhuset, Solna.