Angelmans syndrom

Sjukdom/tillstånd

Angelmans syndrom kännetecknas av intellektuell funktionsnedsättning som oftast är svår, motoriska svårigheter och epilepsi. Tidiga symtom hos barn är låg muskelspänning och ätsvårigheter som gör att barnet inte ökar i vikt som förväntat. Hos en del växer huvudet långsamt och blir litet.

Barn med syndromet lär sig gå sent och deras rörelser är skakiga och ostadiga. Typiskt för syndromet är ett beteende med plötsliga skratt som inte behöver vara uttryck för glädje. Skratten kan komma när som helst, även under natten.

Behandling med läkemedel kan lindra en del av symtomen. Personer med Angelmans syndrom behöver habiliteringsinsatser, både som barn och i vuxen ålder. Den intellektuella funktionsnedsättningen i kombination med motoriska svårigheter medför ett stort behov av stöd i vardagslivet.

Syndromet har fått sitt namn efter den engelske barnläkaren Harry Angelman, som 1965 beskrev tre barn med samma symtom.

Förekomst

Cirka 7 per 100 000 får diagnosen Angelmans syndrom varje år. Man känner till ungefär 300-400 personer i Sverige med diagnosen.

Orsak

Syndromet beror på en förändring i funktionen av genen UBE3A på den långa armen på kromosom 15 (15q11.2). Genen är lokaliserad i ett område där genernas funktion styrs av genomisk prägling (imprinting). Imprinting betyder att generna används (uttrycks) selektivt beroende på från vilken förälder de nedärvts. Genen UBE3A uttrycks endast från den genkopia som nedärvts via mamman, medan pappans genkopia är inaktiv. UBE3A är en mall för (kodar för) tillverkningen av ubiquitin-proteinet ligas E3A som antas ha betydelse för utvecklingen av nervsystemet.

Den vanligaste orsaken (65-70 procent) till nedsatt funktion av UBE3A är en förlust (deletion) av en liten del (ett segment) på kromosom 15 (15q11.2). Deletionens storlek kan variera mellan personer. Ibland omfattar deletionen en gen som påverkar pigmenteringen, vilket kan förklara att en del barn med Angelmans syndrom har en ljusare hårfärg än övriga familjemedlemmar.

Hos drygt 10 procent orsakas syndromet av en sekvensvariant i UBE3A (en förändring i genens DNA-sekvens).

En tredje orsak till Angelmans syndrom är att barnet vid befruktningstillfället har fått en dubbel uppsättning av kromosom 15 från pappan och ingen från mamman. Detta kallas för UPD (uniparental disomi) och är mer sällsynt (3-7 procent). Eftersom bägge kopiorna av genen som barnet ärvt från pappan är inaktiverade blir effekten av UPD i stort sett densamma som vid en deletion av mammans kromosom 15, det vill säga en förlust av fungerande UBE3A.

Den fjärde orsaken (3 procent) är en så kallad imprintingdefekt (ID). Då är den genomiska präglingen av kromosom 15 från mamman påverkad, vilket innebär att genen inte har aktiverats på normalt vis.

I ett fåtal fall kan barnet ha en strukturell kromosomförändring där området för Angelmans syndrom är inblandat.

Hos cirka 10 procent av dem som fått diagnosen Angelmans syndrom är den genetiska orsaken okänd.

Ett annat syndrom som också orsakas av förändringar i samma region på kromosom 15 är Prader-Willis syndrom. Då påverkas funktionen hos de gener som endast är aktiva på kromosomkopian från pappan.

Ärftlighet

Hos många med Angelmans syndrom har deletionen uppstått som en nymutation i samband med bildningen av någon av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att föräldrarna får fler barn med syndromet är då mindre än 1 procent.

Även vid uniparental disomi och imprintingdefekt är sannolikheten att få fler barn med syndromet i de flesta fall mindre än 1 procent. Undantaget är om syndromet orsakats av deletion av ett imprintingcenter i det aktuella området på kromosom 15, då sannolikheten att få fler barn med syndromet kan vara upp till 50 procent. Om en ärftlig kromosomavvikelse kan påvisas hos någon av föräldrarna ökar sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet.

Om en kvinna har en sjukdomsorsakande sekvensvariant i UBE3A är sannolikheten att hon får ett barn med syndromet 50 procent. En man med en motsvarande sekvensvariant i UBE3A får inte barn med syndromet, men sannolikheten att varianten överförs till barnen är 50 procent. För de döttrar som ärver varianten är sannolikheten 50 procent att de i sin tur får barn med syndromet.

Symtom

Angelmans syndrom kännetecknas av en intellektuell funktionsnedsättning som oftast är svår och påverkar både den språkliga och motoriska utvecklingen. Personer med syndromet har också påverkad balans och gång. Epilepsi är vanligt. Typiskt för syndromet är plötsliga skratt och leenden som inte behöver vara uttryck för glädje.

Nyfödda med syndromet har normalt huvudomfång i förhållande till längd och vikt, men de har ofta låg muskelspänning (hypotonus) och svårigheter att suga. Det gör att barnen har svårt att få i sig tillräckligt med näring och barnens vikt ökar därför inte som förväntat. En del har gastroesofageal reflux, som innebär att innehållet i magsäcken kommer tillbaka upp i matstrupen. Det kan orsaka smärta, kräkningar och inflammationer.

Vid ungefär sex månaders ålder är det tydligt att barnens grovmotoriska utveckling är sen. Hos en del (ungefär hälften) växer huvudet långsamt och blir litet (mikrocefali).

Vid ett års ålder brukar det bli tydligt att motoriken är påverkad av balans- och koordinationsrubbningar (ataxi). En del barn skelar. Vid ett års ålder märks också de skratt som är typiska för Angelmans syndrom.

Mellan ett och tre års ålder får de flesta epilepsi. De har ofta flera typer av epileptiska anfall: motoriska anfall med spända muskler (toniska anfall) eller muskelryckningar (myoklona anfall) och icke-motoriska anfall med kort frånvaro (atypiska absenser). Anfallen kan komma så tätt att det under flera timmar kan vara svårt att få kontakt med barnet. Ibland pågår anfallen under flera dagar. På EEG syns då pågående epilepsiaktivitet (icke-konvulsivt status epilepticus). Anfallen brukar bli färre i samband med puberteten men kan öka igen hos äldre personer med Angelmans syndrom.

De flesta börjar gå mellan två och sju års ålder. Barnen går ofta bredbent med stela ben och balanserar genom att hålla upp armarna i axelhöjd och luta överkroppen framåt. Några få lär sig aldrig att gå utan stöd. En del får med tiden en ökad muskelspänning (hypertonus), som också påverkar gången. Några utvecklar sned rygg (skolios).

Barnen brukar ha svårt att kontrollera munmotoriken och munnen är ofta öppen med tungan utanför. Svårigheter att behålla saliven i munnen är vanligt. Påverkad munmotorik bidrar också till att en del har svårt att äta och dricka. Tandgnissling, både på natten och dagen, är vanligt.

Sömnrytmen är ofta påverkad. Många har svårt att somna och vaknar lätt under natten då de också kan få epileptiska anfall eller plötsliga skrattattacker. Sömnmönstret brukar bli bättre när barnen blir äldre.

De flesta med Angelmans syndrom har en svår intellektuell funktionsnedsättning. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande som är så omfattande att förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem är starkt nedsatt. Barn med Angelmans syndrom utvecklar oftast inte något talat språk men kan visa känslor och vilja med kroppen, rösten och ansiktsuttrycket. De flesta har en god förmåga att tolka synintryck (visuell perception), vilket underlättar alternativ kommunikation med föremål och bilder.

Personer med syndromet har ofta utseendemässiga drag som är kännetecknande för syndromet. Många har bred mun, tunn överläpp, öppet bett med framskjutande underkäke (underbett) och glest mellan tänderna. Huvudomfånget brukar vara litet och nacken är ofta platt.

Många är hyperaktiva och har svårt att behålla uppmärksamheten. Tvångshandlingar och ångest är vanligt. Många är fascinerade av vatten. Autism förekommer men är ovanligt.

Vuxna 

Hyperaktiviteten, sömnstörningarna och epilepsin avtar oftast med stigande ålder. De epileptiska anfallen ökar hos en del, men myoklona epileptiska anfall kan vara svåra att skilja från icke epileptiska myoklonier som blir vanligare hos vuxna.

Skolios kan utvecklas även i vuxen ålder.

Diagnostik

Diagnosen kan misstänkas hos barn som har sen utveckling av grovmotoriken och talet, särskilt om huvudet växer långsammare än förväntat och barnet har epileptiska anfall. Eftersom symtomen varierar mellan olika personer med diagnosen bör ett barn med misstänkt Angelmans syndrom undersökas vid en barn- och ungdomsklinik med erfarenhet av syndromet.

Vid misstanke om epilepsi görs EEG.

Genetisk diagnostik kan bekräfta diagnosen i upp till 90 procent av fallen. Det är viktigt att fastställa den bakomliggande genetiska orsaken i varje enskilt fall eftersom det har betydelse för sannolikheten att få fler barn med syndromet. I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om syndromet och hur det ärvs. Bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Ett flertal andra liknande syndrom har definierats under senare tid och kan behöva övervägas. Exempel på sådana är CDKL5-mutation, Mowat-Wilsons syndrom, Pitt-Hopkins syndrom, X-bundet Angelmanliknande syndrom med SLC9A6-mutation, 2q23.1-mikrodeletionssyndrom, MTHFR-brist, adenylsuccinatbrist, Kleefstras syndrom och Retts syndrom.

Behandling/stöd

Det finns ingen behandling som botar Angelmans syndrom. Behandlingen inriktas därför på att lindra symtomen och kompensera för funktionsnedsättningarna som syndromet leder till. Det är viktigt att samordna utredning, behandling och habilitering.

Epilepsi behandlas med läkemedel, men det är ofta svårt att uppnå anfallsfrihet.

Påverkat sömnmönster behandlas i första hand med melatonin. Det är också viktigt att ta reda på vad det är som stör sömnen och pröva olika sätt att skapa trygghet och lugn kring barnet när barnet ska sova.

Ryggen bör följas upp av en ortoped och en fysioterapeut. Skolios behandlas i första hand med korsett men behöver ibland opereras.

Om det finns symtom på gastroesofageal reflux görs en mätning av surhetsgraden i matstrupen (pH-mätning). Reflux behandlas i första hand med läkemedel som sänker surhetsgraden i magsaften, men ibland kan en operation bli nödvändig.

Barn med Angelmans syndrom behöver habiliteringsinsatser. Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd eller tidigt förvärvad funktionsnedsättning för bästa utveckling utifrån individuella förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Insatserna består bland annat av utredning, behandling och utprovning av hjälpmedel. Föräldrarna får information och råd om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om det samhällsstöd som finns att få. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan ha stor betydelse.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov och förutsättningar, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Barn med syndromet behöver stöd att utveckla sina motoriska färdigheter och kompensera för de motoriska svårigheterna. Olika hjälpmedel och anpassningar kan underlätta vardagslivet.

Plåster med skopolamin eller atropindroppar under tungan kan användas för att minska salivproduktionen. Förebyggande tandvård och information om munhälsa är viktigt. Bettavvikelser bedöms och behandlas av specialisttandläkare. Tandgnissling kan vid behov behandlas med bettskena.

Det är viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans och alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det tidiga samspelet mellan föräldrar och barn. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar för att ge barnet förutsättningar att förstå och uttrycka sig utifrån sin förmåga. De flesta med Angelmans syndrom har god förmåga att tolka synintryck (visuell perception), vilket underlättar alternativ kommunikationen med föremål och bilder.

För att kunna möta barnets behov och ge rätt insatser görs en bedömning av den kognitiva utvecklingen. Barn med syndromet behöver specialpedagogiska insatser i förskolan och den särskilda pedagogik som används i den anpassade grundskolan och gymnasieskolan.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. En kontaktfamilj eller ett korttidsboende är exempel på insatser. Personlig assistans kan ges till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter trots en omfattande funktionsnedsättning.

Vuxna med syndromet behöver fortsatta habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. I kombination med andra funktionsnedsättningar innebär den svåra intellektuella funktionsnedsättningen att vuxna med syndromet oftast behöver mycket stöd av omgivningen för att klara vardagslivet. Det kan vara till exempel stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, orpha.net, sökord: angelman syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, clinicaltrials.gov, sökord: angelman syndrome.

Resurser

Syndromet diagnostiseras vid landets barn- och ungdomskliniker. Genetisk diagnostik samt familjeutredning görs vid avdelningarna för klinisk genetik på universitetssjukhusen. Där ges också genetisk vägledning.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Angelmans syndrom.

Intresseorganisationer

ASF är ett nätverk inom Riksförbundet FUB, för personer med intellektuell funktionsnedsättning, telefon 08-508 866 00, teletal 020-22 11 44, e-post fub@fub.se, fub.se.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: angelman syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: angelman syndrome
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: angelman syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: angelman syndrome.

Litteratur

Angelman H. ’Puppet children’: a report of three cases. Dev Med Child Neurol 1965; 7: 681-688.

Bruni O, Ferri R, D’Agostino G, Miano S, Roccella M, Elia M. Sleep disturbances in Angelman syndrome: a questionnaire study. Brain Dev 2004; 26: 233-240.

Clayton-Smith J. Clinical research on Angelman syndrome in the United Kingdom: observations on 82 affected individuals. Am J Med Genet 1993; 46: 12-15.

Clayton-Smith J. Angelman syndrome: evolution of the phenotype in adolescents and adults. Dev Med & Child Neur 2001; 43: 476-480.

Clayton-Smith J. On the prevalence of Angelman syndrome. Am J Med Genet 1995; 59: 403-404.

Galván-Manso M, Campistol J, Conill J, Sanmarti FX. Analysis of the characteristics of epilepsy in 37 patients with the molecular diagnosis of Angelman syndrome. Epileptic Disord 2005; 7: 19-25.

Gentile JK, Tan WH, Horowitz LT, Bacino CA, Skinner SA, Barbieri-Welge R et al. A neurodevelopmental survey of Angelman syndrome with genotype-phenotype correlations. J Dev Behav Pediatr 2010; 31: 592-601.

Kyllerman M. On the prevalence of Angelman syndrome. Am J Med Genet 1995; 59: 405.

Leyser M, Penna PS, de Almeida AC, Vasconcelos MM, Nascimento OJ. Revisiting epilepsy and the electroencephalogram patterns in Angelman syndrome. Neurol Sci 2014; 35: 701-705.

Mertz LG, Christensen R, Vogel I, Hertz JM, Nielsen KB, Grønskov K et al. Angelman syndrome in Denmark. Birth incidence, genetic findings, and age at diagnosis. Am J Med Genet A 2013; 16: 2197-2203.

Mertz LG, Thaulov P, Trillingsgaard A, Christensen R, Vogel I, Hertz JM et al. Neurodevelopmental outcome in Angelman syndrome: genotype-phenotype correlations. Res Dev Disabil 2014; 35: 1742-1747.

Miano S, Bruni O, Leuzzi V, Elia M, Verrillo E, Ferri R. Sleep polygraphy in Angelman syndrome. Clin Neurophysiol 2004; 115: 938-945.

Pollack SF, Grocott OR, Parkin KA, Larson AM, Thibert RL. Myoclonus in Angelman syndrome. Epilepsy Behav 2018; 82: 170-174.

Ramsden SC, Clayton-Smith J, Birch R, Buiting K. Practice guidelines for the molecular analysis of Prader-Willi and Angelman syndromes. BMC Med Genet 2010; 11:70.

Thibert RL, Larson AM, Hsieh DT, Raby AR, Thiele EA. Neurologic manifestations of Angelman syndrome. Pediatr Neurol 2013; 48: 271-279.

Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J, Knoll JH, Kyllerman M, Laan LA et al. Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet 2006; 140: 413-418.

Worden L. Grocott O, Tourjee A, Chan F, Thibert R. Diazepam for outpatient treatment of nonconvulsive status epilepticus in pediatric patients with Angelman syndrome. Epilepsy Behav 2018; 82: 74-80.

Wulffaert J, Scholte EM, van Berckelaer-Onnes IA. Maternal parenting stress in families with a child with Angelman syndrome or Prader-Willi syndrome. J Intellect Dev Disabil 2010; 35: 165-174.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är professor är docent Mårten Kyllerman, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.

Revideringen av materialet har gjorts av docent Ingrid Olsson Lindberg, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus i Göteborg.