Sjukdom/tillstånd

Androgenokänslighet (androgen insensitivity syndrome, AIS) innebär en okänslighet för manliga könshormoner (exempelvis testosteron). Det leder till att personer med en 46,XY-kromosomuppsättning, trots normala mängder manliga könshormoner får antingen bristande manlig utveckling av de yttre könsorganen eller yttre kvinnlig kroppsutveckling (feminisering). Androgenokänslighet tillhör därför den grupp tillstånd som kan orsaka oklar könstillhörighet vid födseln.

Syndromet uppdelas i två olika former, fullständig androgenokänslighet (complete androgen insensitivity syndrome, CAIS) eller partiell androgenokänslighet (partial androgen insensitivity syndrome, PAIS).

Alla foster ser likadana ut och har likadana könsorgan från början. Tidigt under utvecklingen, fostervecka 6, börjar fostrets könsutveckling skilja sig för pojkar och flickor. Det som kallas könskörtlar bildas och börjar utvecklas till testiklar eller äggstockar. Testiklarna producerar testosteron (manligt könshormon) som omvandlas till dihydrotestosteron (DHT) som har kraftigare effekt på utvecklingen av könsorganen i manlig riktning (virilisering). Vid androgenokänslighet har inte testosteron och DHT full effekt. Vid fullständig androgenokänslighet blir den yttre könsutvecklingen helt kvinnlig och det råder ingen tvekan om dessa flickors kvinnliga könstillhörighet. Vid partiell androgenokänslighet har de yttre könsorganen mer eller mindre bristande virilisering eller feminisering, alltifrån lågt mynnande urinrör (hypospadi) till i stort sett normal manlig utveckling.

Utredning görs i nyföddhetsperioden av ett team med barnspecialister, där barnendokrinolog, barnkirurg och psykolog eller psykiater ingår. Behandlingen anpassas individuellt. Föräldrarna får information och stöd särskilt inför eventuellt beslut om barnets könstillhörighet och kirurgisk behandling. För en del personer med androgenokänslighet kan det också bli aktuellt med hormonbehandling. Åldersanpassat psykologiskt stöd är viktigt även till barnet.

Androgenokänslighet beskrevs först 1948 av de två amerikanska läkarna Minni Goldenberg och Alice Maxwell, men den läkare som mest kommit att förknippas med syndromet är den amerikanske gynekologen John Morris. Han använde begreppet testikulär feminisering i en artikel 1953, vilket är förklaringen till den äldre benämningen Morris syndrom.

Det finns ett stort antal tillstånd som kan leda till oklar könstillhörighet vid födseln. I Socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser finns ett särskilt informationsmaterial om kongenital binjurebarkshyperplasi. Ännu mer sällsynta orsaker till oklar könstillhörighet vid födseln är brist på något av de enzymer som är viktiga för produktion av manliga könshormoner, främst testosteron eller brist på faktorer viktiga för utvecklingen av testiklar.

Förekomst

Det finns olika uppgifter om hur vanlig androgenokänslighet är. Förekomsten brukar anges till mellan 1 och 5 per 100 000 födda barn.

I Sverige föds varje år cirka 20 barn med någon form av oklar könstillhörighet. Hos en del av dessa barn beror det på en partiell okänslighet för manliga könshormoner. Fullständig okänslighet för manliga könshormoner är mer ovanligt.

Orsak

Androgenokänslighet orsakas oftast av en förändring (mutation) i genen AR(Xq11-q12). Genen är mall för tillverkningen av (kodar för) det protein som kallas androgenreceptorn. Det är ett protein som känner av och svarar på signaler av manliga könshormoner (androgener). Mer än 200 olika mutationer i genen AR som kodar för androgenreceptorn har beskrivits. De gör att receptorn som normalt ska fånga upp och förmedla testosteronets effekt på många organ i kroppen inte fungerar som den ska. En fungerande receptor är nödvändig för utvecklingen av könsorganen i manlig riktning under fosterutvecklingen (penis, pung, prostata, sädesledare och bitestiklar). Om receptorn inte fungerar alls utvecklas inte könsorganen i manlig riktning utan barnet föds som flicka. Androgenreceptorns funktion är också en förutsättning för att könsbehåring, hår under armarna, akne, skäggväxt och vuxen svettdoft ska utvecklas.

Partiell androgenokänslighet är vanligare och inträffar om receptorn bara delvis fungerar. När androgenreceptorn inte fungerar alls blir resultatet fullständig androgenokänslighet. Hos knappt hälften av alla med partiell androgenokänslighet har det varit möjligt att påvisa en mutation i genen AR. Sannolikt kan även andra faktorer orsaka partiell androgenokänslighet.

Ärftlighet

Androgenokänslighet orsakas av en muterad gen på X-kromosomen, som är en av de könsbestämmande kromosomerna. Män har en X-kromosom och en Y-kromosom, medan kvinnor har två X-kromosomer. X-kromosombundet recessivt ärftliga sjukdomar förekommer som regel bara hos män och nedärvs via vanligen friska kvinnliga bärare av en normal och en muterad gen. Sannolikheten för söner till kvinnliga bärare av en muterad gen att få sjukdomen är 50 procent, och för döttrar är sannolikheten 50 procent att bli friska bärare av en muterad gen.

En man med en X-kromosombundet recessivt ärftlig sjukdom kan inte överföra den till sina söner, men alla döttrar blir bärare av den muterade genen. Detta gäller vanligen vid X-kromosombundna sjukdomar, men är inte aktuellt vid androgenokänslighet, eftersom personer med syndromet i allmänhet inte är fertila. 

X-kromosombunden recessiv nedärvning från frisk kvinna, med muterad gen.

Androgenokänslighet kan också uppkomma som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

Symtom

Symtomens omfattning avgörs av vilken form av syndromet man har.

Fullständig androgenokänslighet

Vid fullständig androgenokänslighet (complete androgen insensitivity syndrome, CAIS) är den yttre kroppsutvecklingen helt kvinnlig, och misstanke om diagnosen uppkommer oftast först i tonåren när flickan inte får sin menstruation. Den behåring runt könsorganen och under armarna som normalt kommer i puberteten saknas eller är mycket sparsam. Slidan är kort och slutar blint eftersom det inte finns någon utvecklad livmoder. Äggstockar och äggledare saknas också, liksom manliga inre könsorgan (prostata, bitestiklar och sädesledare), men testiklar finns. Testiklarna ligger i bukhålan eller i ljumskarna och kan producera normala mängder testosteron men inga spermier. Detta leder, tillsammans med avsaknad av de inre könsorganen, till infertilitet.

Partiell androgenokänslighet

Partiell androgenokänslighet (partial androgen insensitivity syndrome, PAIS) kan ge mycket varierande symtom och svårighet att avgöra könstillhörigheten. Urinröret hos barn med partiell androgenokänslighet mynnar vanligen inte ute på toppen av penis, utan någonstans på dess undersida (hypospadi). Utvecklingen av de yttre könsorganen är då mellan att vara helt manliga och helt kvinnliga, vilket innebär att penis kan likna en förstorad klitoris eller att klitoris kan se ut som en liten penis. Pungen kan vara kluven och likna yttre blygdläppar.

Vid den lindrigaste formen av partiell androgenokänslighet får de yttre könsorganen en tydligt manlig utveckling. Pojkarna kan dock få något mindre penis och pung, minskad skäggväxt och kan utveckla bröst i puberteten. Oftast leder det också till nedsatt fertilitet.

Diagnostik

Om ett barn föds med oklar könstillhörighet bör något av teamen i Stockholm, Göteborg eller Malmö kontaktas inom ett dygn för utredning, diagnostik och behandling.

Diagnosen androgenokänslighet grundas på yttre kännetecken, kroppslig undersökning samt blodprov för kromosom- och hormonbestämningar. Den bekräftas därefter genom undersökning av genen för androgenreceptorn.

Fullständig okänslighet för manliga könshormoner

Eftersom den yttre kroppsutvecklingen är helt kvinnlig ställs diagnosen fullständig androgenokänslighet oftast först i tonåren på grund av uteblivna menstruationer och sparsam eller ingen könsbehåring. En ultraljudsundersökning av de kvinnliga inre könsorganen kan göra diagnosen sannolik, och ytterligare undersökningar samt DNA-analys av blodprov bekräftar diagnosen. Ömmande knölar (testiklar) i ljumskarna eller ljumskbråck kan ibland leda till en tidigare diagnos.

Partiell okänslighet för manliga könshormoner

Vid partiell androgenokänslighet misstänks diagnosen tidigare på grund av avvikelser i utvecklingen av de yttre könsorganen. Det kan vara mycket svårt att genom enbart yttre undersökning avgöra orsaken. Det krävs då en grundlig anatomisk, endokrinologisk och genetisk utredning.

Barn med androgenokänslighet har manliga könskromosomer och produktion av manliga hormoner som hos pojkar, men en låg känslighet i vävnaderna för dessa hormoner. Nästan alla med fullständig okänslighet och knappt hälften med partiell okänslighet har visat sig ha en mutation i genen AR. DNA-baserad diagnostik är därför möjlig i de flesta fall av fullständig androgenokänslighet och ibland vid partiell androgenokänslighet.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska ha mutationen ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Ett nyfött barn med misstänkt androgenokänslighet bör inom det närmaste dygnet remitteras till ett universitetssjukhus där det finns team med kompetens att utreda och behandla barn med oklar könstillhörighet. Första steget i denna utredning är att utesluta kongenital binjurebarkshyperplasi (CAH), som kräver omedelbar behandling. Barnet utreds av ett team bestående av barnendokrinolog, barnkirurg, psykolog/psykiater och gynekolog samt genetiker. Föräldrarna får sedan information och stöd inför det beslut som tas om könstillhörigheten.

I en del fall kan det innebära svåra etiska avvägningar att fastställa barnets kön och besluta om eventuell kirurgisk behandling. Såväl nationellt som internationellt pågår diskussioner kring de kirurgiska ingreppen vid oklar könstillhörighet, eftersom de kan ha en påverkan både psykologiskt och sexuellt. Omfattningen av operationerna avgörs från fall till fall och tidpunkten kan variera, men en gemensam policy i Sverige är att undvika undersökningar och kirurgi av flickornas könsorgan mellan två och tolv års ålder. Vuxna kvinnor med androgenokänslighet har betonat att ingreppen i barndomen ska göras så begränsade som möjligt för att ge individen möjlighet att fatta egna beslut kring sin kropp i vuxen ålder.

Ofta kan man undvika operation av slidan hos en flicka med androgenokänslighet eftersom ett bra alternativ för att möjliggöra samlag är att successivt tänja vävnaderna med en stav (dilatation). Detta görs om flickan vill, och tidigast i tonåren.

Barn som föds med partiell androgenokänslighet bör vara helt utredda så tidigt som möjligt för att man ska kunna ta ställning till vad som ska göras i nyföddhetsperioden. Beslutet om behandlingens inriktning kräver noggrann utredning av specialistläkare och psykologer. Behandlingen är alltid individualiserad och kräver noggrant övervägande, och alla beslut fattas i samråd mellan föräldrarna och de behandlande läkarna.

Vid beslut om kvinnlig könstillhörighet vid partiell androgenokänslighet tas ofta testiklarna bort, för att undvika att det uppstår testikeltumörer när barnet blir äldre (från tidiga tonår och senare) och för att undvika eventuell virilisering i puberteten. Vid fullständig androgenokänslighet kan det vara en fördel att avvakta med operation, eftersom testiklarna, om de får vara kvar längre, kommer att hjälpa till att producera så mycket kvinnliga könshormoner att det ger en spontan bröstutveckling och kvinnliga kroppsformer i puberteten. Förutom att det är psykologiskt värdefullt ger det flickan själv möjlighet att delta i eventuellt operationsbeslut. Det finns heller ingen risk vid fullständig androgenokänslighet att testiklarnas produktion av testosteron, som kommer igång igen i puberteten, ska resultera i virilisering. Att vänta med operationen förutsätter dock en noggrann bevakning av om det uppstår testikeltumörer, vilket dock är sällsynt vid fullständig androgenokänslighet.

Om testiklarna lämnats kvar hos en flicka vid partiell androgenokänslighet är det viktigt att uppmärksamma eventuella tecken på virilisering i puberteten. Hos de flickor vars testiklar tagits bort påbörjas ersättningsbehandling med östrogener vid elva-tolv års ålder. Operation av testiklarna blir aktuell även när diagnosen ställs senare under uppväxten eller i tonåren.

Vid beslut om manlig könstillhörighet bör ett vävnadsprov från testiklarna (testikelbiopsi) undersökas i puberteten. Om testikelbiopsin visar på förstadium till cancer krävs särskild behandling. I vissa fall kan också kompletterande testosteronbehandling i puberteten övervägas.

Att få ett barn med oklar könstillhörighet kan innebära en stor oro. Det är viktigt för föräldrarna hur beskedet om diagnosen ges och att de omedelbart får sakkunniga svar på sina frågor. Informationen måste ges av personal med erfarenhet av androgenokänslighet och omfatta såväl en adekvat och förståelig medicinsk beskrivning av tillståndet som behandlingsmöjligheter och framtidsutsikter. Ju mer föräldrarna haft möjlighet att bearbeta sina tankar och skaffa sig goda medicinska kunskaper om tillståndet, desto bättre kan de stötta sitt barn. Psykologiskt stöd bör ingå i behandlingen.

Barnet behöver fortlöpande information anpassad efter sin ålder, och även här är psykologiskt stöd och rådgivning viktigt. Det är viktigt med kontinuitet i uppföljningen av barnets utveckling, vilket också gör det lättare att ta kontakt när nya frågor och problem uppstår. Behovet av psykologiskt stöd kan öka i samband med puberteten. I tonåren är det viktigt att få tala om tillståndet och framtiden med en gynekolog som har kunskap om syndromet. Det gäller till exempel frågor om eventuell operation/dilatationsbehandling och oförmågan att bli gravid.

Flickor som får diagnosen efter det att de vänt sig till läkare på grund av utebliven menstruation har oftast en till det yttre normal kvinnlig utveckling, eftersom testiklarna producerar tillräckligt mycket kvinnliga könshormoner för en normal bröstutveckling och kvinnliga former. I det läget är både föräldrarna och flickan omedvetna om att hon har en 46,XY könskromosomuppsättning och att hon saknar inre könsorgan. Informationen måste därför ges under loppet av flera besök hos en erfaren barnendokrinolog och/eller gynekolog, eventuellt tillsammans med en erfaren barnpsykiater, psykolog eller kurator. Först när familjen är fullständigt informerad kan eventuell kirurgisk eller dilatationsbehandling planeras och genomföras efter flickans önskan. Idag rekommenderas ofta att testiklarna hos personer med partiell androgenokänslighet tas bort för att minska risken för tumörutveckling (olika källor nämner mellan 2 och 10 procents risk för cancer i testiklarna vid fullständig androgenokänslighet, medan den är betydligt högre vid partiell androgenokänslighet) och därefter börja ersättningsbehandling med kvinnliga könshormoner för att underhålla bröstutvecklingen, slemhinnorna i slidan och ett normalt skelett. Det är viktigt att flickan själv är fullt informerad och att hon deltar i beslut om att ta bort testiklarna. Ett ökande antal vuxna kvinnor med fullständig androgenokänslighet protesterar mot att deras testiklar tagits bort utan deras eget informerade samtycke.

Vuxna med androgenokänslighet kan behöva fortsatt kontakt med kunnig läkare och även tillgång till fortsatt psykologiskt stöd.

Forskning

Forskning om orsaker till och behandling av avvikande könsutveckling pågår vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus och vid avdelningen för klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset, båda i Stockholm.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: androgen insensitivity syndrome.

Resurser

Tillstånd med avvikande könsutveckling betecknas i Sverige med den engelska förkortningen DSD, (disorders of sex development) som ett paraplybegrepp för situationer med atypiska kromosomer, könskörtlar eller hormoner. I Sverige finns DSD-team med särskilda kunskaper vid de barnendokrinologiska enheterna vid 3 universitetssjukhus, där den första utredningen kan göras. Särskild kompetens i form av utrednings- och behandlingsteam (barnendokrinolog, barnkirurg/barnurolog, gynekolog, genetiker och barnpsykiater, psykolog). DSD-team har byggts upp vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm, tel 08-123 775 79, vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, tel 031-342 10 00 och vid Reproduktionsmedicinskt Centrum i Malmö, tel 040-33 10 00. Reproduktionsmedicinskt Centrum är ett samarbete mellan Skånes universitetssjukhus i Malmö och Lund. Vid alla enheterna är en specialist i barnendokrinologi lämplig som kontaktperson.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om androgenokänslighetssyndromet.

Barnendokrinologi 

Barnkirurgi/barnurologi 

Psykiatri/psykologi

Gynekologi 

Genetik

Intresseorganisationer

Accord Alliance är en amerikansk intresseorganisation för personer med DSD, www.accordalliance.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: androgen insensitivity syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Androgenokänslighetssyndromet är ett av många tillstånd som rubriceras som DSD, Disorder/Differences of Sex Development. På svenska brukar de kallas tillstånd som påverkar könsutvecklingen eller avvikande könsutveckling.

Socialstyrelsen har på uppdrag av regeringen tagit fram ett kunskapsstöd för hälso- och sjukvårdens behandling av DSD-tillstånd. Kunskapsstödet riktar sig primärt till hälso- och sjukvårdspersonal som möter personer med DSD i sitt arbete. Det kan också bidra till ökad kunskap hos allmänheten.

Med utgångspunkt från kunskapsstödet finns också informationsmaterial som vänder sig till patienter och vårdnadshavare.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: androgen insensitivity syndrome
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: androgen insensitivity syndrome
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: androgen insensitivity syndrome.

Litteratur

Ahmed SF, Achermann J, Arlt W, Balen AH, Conway G, Edwards ZL et al.
UK guidance on the initial evaluation of an infant or an adolescent with a suspected disorder of sex development. Clinical Endocrinology 2011;75: 12-26.

Biason-Lauber A. Control of sex development. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2010; 24:163-186.

Chen MJ, Vu BM, Axelrad M, Dietrich JE, Gargollo P, Gunn S et al.Androgen Insensitivity Syndrome: Management Considerations from Infancy to Adulthood. Pediatr Endocrinol Rev 2015;4: 373-387. 

Hjort O. Clinical and molecular aspects of androgen insensitivity. Endocr Dev 2013; 24: 33-40.

Hughes IA, Davies JD, Bunch TI, Pasterski V, Mastroyannopoulou K, MacDougall J. Androgen insensitivity syndrome. Lancet 2012; 38: 1419-1428.

Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA and LWPES/ESPE Consensus Group Arch. Consensus statement on management of intersex disorders 
Dis. Child 2006; 91: 554-563.

Hughes IA, Werner R, Bunch T, Hiort O. Androgen insensitivity syndrome. Semin Reprod Med 2012;35: 432-442.

Lucas-Herald A, Bertelloni S, Juul A, Bryce J, Jiang J, Rodie M et al.
The Long-Term Outcome of Boys with Partial Androgen Insensitivity Syndrome and a Mutation in the Androgen Receptor Gene. J Clin Endocrinol Metab 2016; 11: 3959-3967.

Nordenström A, Nordenskjöld A, Frisén L, Wedell A, Ritzén M.
Flicka eller pojke, gissa inte! [Boy or girl--don't ever guess! Diagnosis and treatment of sex differentiation disorders] Läkartidningen 2008; 9: 629-633.

Purves JT, Miles-Thomas J, Migeon C, Gearhart JP. Complete androgen insensitivity: the role of the surgeon. J Urol 2008; 180: 1716-1719.

Ritzén M, Gustavson K-H, Wedell A. Genetisk och somatisk könsdifferentiering. I: Sexologi, tredje upplagan, red P O Lundberg, Liber Förlag 2010; 19-30.

Wedell A, Ritzén M, Nordenskjöld A. Pojke eller flicka? Molekylära mekanismer vid könsdifferentiering. Läkartidningen 1997: 449-457, 2000.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinska experter som skrivit underlaget är professor emeritus Martin Ritzén och professor Anna Nordenström, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Stockholm.