Sjukdom/tillstånd

16p11.2-deletionssyndromet orsakas av en medfödd kromosomavvikelse som innebär att en del av den korta armen saknas (deletion) på en av kromosomerna i kromosompar 16. Syndromet beror i de flesta fall på en nymutation.

Man brukar dela in 16p11.2-deletioner i tre olika grupper (grupp 1, 2a/b och 3) beroende på deletionens storlek och omfattning. Symtomen och deras svårighetsgrad varierar mellan personer med olika 16p11.2-deletioner, men även mellan personer som har samma typ av deletion.

De vanligaste symtomen är lindrig intellektuell funktionsnedsättning, adhd, inlärningssvårigheter, autismspektrumtillstånd och övervikt. En del har epilepsi och hjärtfel. Låg muskelspänning (hypotonus) förekommer och kan leda till sned rygg (skolios).

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till.

Vissa personer med 16p11.2-deletion har inga eller mycket lindriga symtom som inte kräver några medicinska insatser.

16p11.2-deletionssyndrom beskrevs första gången 2007 av två oberoende amerikanska forskare. Professorn i psykiatri och molekylärmedicin Jonathan Sebat beskrev en person med Aspergers syndrom. Genetikern Nader Ghebranious beskrev ett par enäggstvillingar med lindrig intellektuell funktionsnedsättning och hjärtmissbildning.

Året efter beskrevs 16p11.2-deletioner i flera oberoende studier hos ett större antal patienter med autismspektrumtillstånd.

Mer information om olika typer av kromosomavvikelser finns i Socialstyrelsens kunskapsdatabas, se Kromosomavvikelser, en översikt.

Förekomst

Ungefär 30 av 100 000 personer har 16p11.2-deletion. Eftersom symtomen kan vara mycket lindriga finns det sannolikt personer som inte får diagnosen.

Orsak

16p11.2-deletion innebär en förlust (deletion) av en liten del (segment) av den korta armen (p) på en av kromosomerna i kromosompar 16. De gener som finns inom detta kromosomsegment finns då endast i en kopia, i stället för två kopior som är det normala. Ofta spelar det ingen roll om den ena genkopian saknas, men för vissa gener leder förlusten till olika symtom. Ett exempel är genen SH2B1 som ingår i deletionen i grupp 1 och grupp 3. Underuttryck av SH2B1 har kopplats till en minskad produktion av hormonerna leptin och insulin, som är mycket viktiga för aptitreglering, blodsockerreglering och energibalans. En underfunktion av både leptin och insulin ökar risken markant för att utveckla fetma och insulinresistens, vilket i sin tur ökar risken att utveckla typ 2-diabetes.

16p11.2-deletion innebär en förlust (deletion) av en liten del på en av kromosomerna i kromosompar 16.

Tre grupper

Man brukar dela in 16p11.2-deletioner i tre grupper (grupp 1, 2a/b och 3), beroende på storlek och omfattning av deletionen. Det finns ett samband mellan vissa specifika symtom och var deletionen finns. Genen SH2B1 som ingår i 16p11.2-deletionen i grupp 1 samt grupp 3 har sannolikt betydelse för utvecklingen av övervikt och fetma, liksom andra samverkande gener i området. Ingen annan specifik gen i det deleterade området har kunnat kopplas till något visst symtom, utan det handlar om en samlad effekt av att många gener påverkas samtidigt.

16p11.2-deletioner delas in i tre olika grupper (grupp 1, 2a/b och 3). Grupperna har olika storlek och omfattning.

Grupp 1. Den vanligaste deletionen, omfattar cirka 25 gener.

Grupp 2. Deletionen sitter längre ut på den korta armen av kromosom 16 och omfattar färre gener. Delas in i två undergrupper, 2a och 2b.

Grupp 3. Deletionen omfattar samtliga områden (grupp 1 och 2) och därmed ett större antal gener. Mycket få individer med denna deletion finns beskrivna.

Ärftlighet

16p11.2-deletion nedärvs autosomalt dominant, men beror i de flesta fall (cirka 80 procent) på en nymutation. Kromosomavvikelsen har då oftast uppkommit i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med syndromet uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna kromosomavvikelsen hos barnet blir dock ärftlig, och kan därmed föras vidare till nästa generation.

Autosomalt dominant ärftlighetsgång innebär att om en av föräldrarna har syndromet, det vill säga har en normal kromosom 16 och en förändrad kromosom 16, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få syndromet 50 procent. De barn som inte har fått den förändrade kromosomen (kromosom med deletion) får inte syndromet och för den inte heller vidare.

I mycket sällsynta fall har en av föräldrarna deletionen i en del av sina könsceller (germinal mosaicism). Föräldern har då inga symtom, men förekomsten av deletionen i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med syndromet.

Autosomal dominant nedärvning, kromosom med deletion.

I mycket sällsynta fall har en av föräldrarna deletionen i en del av sina könsceller (germinal mosaicism). Föräldern har då inga symtom, men förekomsten av deletionen i könscellerna ökar sannolikheten att på nytt få ett barn med syndromet.

Symtom

Vanliga symtom är låg muskelspänning (hypotonus), intellektuell funktionsnedsättning, adhd, autismspektrumtillstånd, sen tal- och språkutveckling och övervikt. En del har epilepsi och hjärtfel. Symtomen och deras svårighetsgrad varierar mellan personer med 16p11.2-deletionssyndromet, dels mellan de olika grupperna, dels mellan olika individer med samma deletion och även inom samma familj. Vissa personer med 16p11.2-deletion har inga eller mycket lindriga symtom.

Personer med kromosomavvikelser har ofta gemensamma utseendemässiga drag, men vid 16p11.2-deletionssyndromet är dessa inte speciellt tydliga. Ansiktet kan vara avlångt med framträdande panna och ögonen kan vara tätt sittande med nedåtsluttande ögonspringor. Örsnibbarna kan vara stora och den låga muskelspänningen i ansiktsmusklerna kan medföra nedsatt mimik och öppen mun.

Grupp 1

Grupp 1 är den vanligaste 16p11.2-deletionen. De vanligaste symtomen är intellektuell funktionsnedsättning, autismspektrumtillstånd och övervikt/fetma. En del har epilepsi.

Grupp 2

I grupp 2 är de vanligaste symtomen intellektuell funktionsnedsättning, låg muskelspänning (hypotonus), autismspektrumtillstånd och hjärtfel. Den låga muskelspänningen kan påverka den motoriska utvecklingen.

Grupp 3

Endast ett fåtal individer i grupp 3 finns beskrivna. De vanligaste symtomen är intellektuell funktionsnedsättning och övervikt/fetma.

Utveckling

Tal- och språkutvecklingen är ofta påverkad liksom den motoriska utvecklingen.

Många med 16p11.2-deletion har en intellektuell funktionsnedsättning. Personer som har en intellektuell funktionsnedsättning har en generellt nedsatt kognitiv förmåga. Det innebär svårigheter med abstrakt och teoretiskt tänkande och påverkar i hög grad förmågan att lära sig saker, planera och utföra uppgifter samt att lösa problem. I kombination med nedsatt förmåga att kommunicera innebär detta svårigheter att socialt och praktiskt klara av sin vardag.

Beteende

En mindre andel personer med 16p11.2-deletionssyndromet har adhd.

Upp till en tredjedel av personer med syndromet har autism (ASD, autism spectrum disorder). Autism förekommer oftare och är svårare hos pojkar än hos flickor. Autism innebär nedsatt förmåga att kommunicera och delta i socialt samspel, begränsade intressen/aktiviteter och ett stereotypt och repetitivt beteende. Barnen kan uppvisa bristande ögonkontakt, stereotypa rörelser, aggressiva och självstimulerande beteenden, hyperaktivitet, tandgnissling och tuggande.

Många har sömnproblem med insomnings­svårigheter och uppvaknanden under natten.

Hjärta

Ett mindre antal har olika typer av medfödda hjärtfel som i vissa fall kan kräva behandling eller kirurgi.

Epilepsi

Omkring 20–25 procent av alla med 16p11.2-deletionssyndromet har någon form av epilepsi. Både svårighetsgraden och typen av epilepsi varierar mycket. Vanligtvis debuterar epilepsin före ett års ålder.

Övrigt

Eftersom nyfödda barn med syndromet har låg muskelspänning (hypotonus) har de ofta svårt att suga och få i sig mat. Under barndomen får de ökad aptit som ofta leder till övervikt och som sedan utvecklas till fetma i tonåren eller vuxen ålder.

En del personer med syndromet har låg muskelspänning (hypotonus). Detta kan leda till exempelvis sned rygg (skolios).

Diagnostik

Den vanligaste indikationen för utredning om 16p11.2-deletionsyndromet är intellektuell funktionsnedsättning, särskilt i kombination med övervikt och epilepsi.

Vid misstanke om epilepsi görs en utredning med EEG (mätning av hjärnbarkens elektriska aktivitet) och i vissa fall undersökning med magnetkamera (MR).

Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Det innebär information om syndromet och en bedömning av sannolikheten att få fler barn med samma syndrom. Vid behov ges information om möjligheter till genetisk familjeutredning och diagnostik, som anlagsbärar- och fosterdiagnostik, samt preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT) i samband med provrörsbefruktning (IVF).

Behandling/stöd

Behandlingen inriktas på att lindra symtomen, förebygga medicinska komplikationer och kompensera för de funktionsnedsättningar som syndromet leder till. De flesta med 16p11.2-deletionsyndromet behöver kontakt med flera specialister eftersom olika organsystem kan vara påverkade. Det är viktigt att samordna bedömning, behandling och habilitering.

Barn med tecken på ätsvårigheter, liksom senare överviktsproblem, utreds av läkare och behandlas i samarbete med lämpliga specialister inom barn- och ungdomsmedicin eller barn- och ungdomshabilitering. I behandlingsteamet ingår ofta sjuksköterska, dietist och logoped. Även kontakt med fysioterapeut, arbetsterapeut och psykolog bör övervägas. Teamet ger råd om kost, träning och hjälpmedel som kan underlätta att hålla vikten i kontroll. Hjärtat undersöks av en hjärtläkare (kardiolog), som sedan avgör den fortsatta behandlingen och det eventuella behovet av uppföljning.

Epilepsi behandlas med läkemedel och svarar oftast väl på medicinering. Många blir anfallsfria i tonåren.

Skolios kontrolleras och eventuellt behandlas av ryggkirurg.

Habilitering

Habilitering innebär stöd och behandling till personer med en medfödd funktionsnedsättning med syftet att de ska utvecklas utifrån sina egna förutsättningar. Habiliteringsteamet har särskild kunskap om funktionsnedsättningar och hur svårigheterna de medför i det dagliga livet kan förebyggas och minskas.

Föräldrarna får information om möjligheterna att anpassa bostaden och andra miljöer som barnet vistas i, liksom information om olika typer av stöd och insatser från samhället, till exempel ekonomisk ersättning, praktisk hjälp i vardagen och stöd i skolan. Olika former av stöd till föräldrar och syskon ingår också. Kontakt med andra familjer i liknande situation kan vara värdefullt.

De habiliterande insatserna planeras utifrån barnets behov, varierar över tid och sker i nära samverkan med närstående och andra i barnets nätverk. I insatserna ingår också att förmedla kunskap till föräldrar och andra i nätverket för att de ska kunna ge stöd utifrån barnets funktionsförmåga.

Tal-, språk- och kommunikationsförmågan hos barn med 16p11.2-deletionssyndrom varierar. Det är därför viktigt att tidigt arbeta med språklig stimulans samt alternativ och kompletterande kommunikation (AKK). Som för alla barn utvecklas kommunikationen i det tidiga samspelet mellan föräldrar och barn. Föräldrar och andra personer runt barnet behöver få kunskap och vägledning i att använda alternativa kommunikationsvägar.

I god tid före skolstarten görs en bedömning av barnets utvecklingsnivå för att avgöra vilken typ av stöd som behövs och vilken skolform som kan vara lämplig. Vid misstanke om autism eller annan neuropsykiatrisk diagnos görs en neuropsykiatrisk utredning. Utifrån de svårigheter barnen har kan till exempel strukturerade aktiviteter, lugn miljö och förberedelser inför förändringar ha stor betydelse.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Exempel på insatser är en kontaktfamilj, en stödfamilj, avlösarservice eller ett korttidsboende. Personlig assistans kan ibland beviljas till den som på grund av omfattande och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att öka möjligheten att delta i aktiviteter även när funktionsnedsättningen är omfattande.

Vuxna

Vuxna med syndromet kan behöva fortsatt uppföljning av specialister inom vuxensjukvården. De kan behöva fortsatta habiliteringsinsatser och stöd i det dagliga livet. Det kan till exempel vara stöd och omvårdnad i en bostad med särskild service samt daglig verksamhet. För en del personer med autism, så kan olika anpassningar av bostaden och arbetsmiljön behöva göras.

I kombination med andra funktionsnedsättningar påverkar den intellektuella funktionsnedsättningen vilket stöd en person behöver för att klara det dagliga livet som vuxen. Personer med lindrig intellektuell funktionsnedsättning kan leva ett relativt självständigt liv med visst stöd.

Arbetsförmedlingen ger vägledning vid funktionsnedsättning som påverkar arbetsförmågan. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Forskning

Forskning bedrivs av ett stort antal laboratorier över hela världen, och handlar främst om att få ökad förståelse för hur deletionen orsakar de olika symtomen, varför olika personer påverkas olika mycket samt vilka gener som styr utvecklingen av symtom. Mycket av forskningen samordnas av olika samarbetsorgan, bland annat 16p11.2 European Consortium, som består av en större grupp forskare som arbetar tillsammans för att effektivisera och föra forskningen framåt.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: Grupp 1-deletioner: Proximal 16p11.2 microdeletion syndrome. Grupp 2a och 2b-deletioner: Distal 16p11.2 microdeletion syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: 16p11.2 deletion.

Resurser

Kunskap om 16p11.2-deletionsyndromet och resurser för diagnostik finns på avdelningarna för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Operationer av medfödda hjärtfel hos barn och unga är nationell högspecialiserad vård och utförs med tillstånd från Socialstyrelsen vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och Skånes universitetssjukhus i Lund.

16p11.2-deletionssyndromet hör till ERN ITHACA för sällsynta syndrom med missbildningar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om 16p11.2-deletionssyndromet:

Intresseorganisationer

Riksföreningen för 16p11.2 kromosomdeletion och duplikation, e-post: pd.hallberg@gmail.com, sallsyntadiagnoser.se.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: Grupp 1-deletioner: Proximal 16p11.2 microdeletion syndrome. Grupp 2a och 2b-deletioner: Distal 16p11.2 microdeletion syndrome.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, omim.org, sökord: Chromosome 16p11.2 deletion syndrome
• GeneReviews (University of Washington), genereviews.org, sökord: 16p11.2 Recurrent Microdeletion
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: Grupp 1-deletioner: Proximal 16p11.2 microdeletion syndrome. Grupp 2a-2b-deletioner: Distal 16p11.2 microdeletion syndrome.

Litteratur

Bertero A, Liska A, Pagani M, Parolisi R, Masferrer ME, Gritti M et al. Autism-associated 16p11.2 microdeletion impairs prefrontal functional connectivity in mouse and human.
Brain 2018; 14: 2055–2065. https://doi.org/10.1093/brain/awy111

Bijlsma EK, Gijsbers AC, Schuurs-Hoeijmakers JH, van Haeringen A, Fransen van de Putte DE, Anderlid BM et al. Extending the phenotype of recurrent rearrangements of 16p11.2: deletions in mentally retarded patients without autism and in normal individuals. Eur J Med Genet 2009; 52: 77–87. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2009.03.006

Ciuladaitė Z, Kasnauskienė J, Cimbalistienė L, Preikšaitienė E, Patsalis PC, Kučinskas V. Mental retardation and autism associated with recurrent 16p11.2 microdeletion: incomplete penetrance and variable expressivity. J Appl Genet 2011; 52: 443–449.
https://doi.org/10.1007/s13353-011-0063-z

Ghebranious N, Giampietro PF, Wesbrook FP, Rezkalla SH. A novel microdeletion at 16p11.2 harbors candidate genes for aortic valve development, seizure disorder, and mild mental retardation. Am J Med Genet A. 2007; 143A: 1462–1471. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.31837

Hanson E, Bernier R, Porche K, Jackson FI, Goin-Kochel RP, Snyder LG et al. The cognitive and behavioral phenotype of the 16p11.2 deletion in a clinically ascertained population. Biol Psychiatry 2015; 77: 785–793. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.04.021

Hudac CM, Bove J, Barber S, Duyzend M, Wallace A, Martin CL et al. Evaluating heterogeneity in ASD symptomatology, cognitive ability, and adaptive functioning among 16p11.2 CNV carriers. Autism Res 2020; 13: 1300–1310. https://doi.org/10.1002/aur.2332

Jacquemont S, Reymond A, Zufferey F, Harewood L, Walters RG, Kutalik Z et al. Mirror extreme BMI phenotypes associated with gene dosage at the chromosome 16p11.2 locus. Nature. 2011; 478: 97–102. https://doi.org/10.1038/nature10406

Kumar RA, Karamohamed S, Sudi J, Conrad DF, Brune C, Badner JA et al. Recurrent 16p11.2 microdeletions in autism. Hum Mol Genet 2008; 17: 628–638.
https://doi.org/10.1093/hmg/ddm376

Marshall CR, Noor A, Vincent JB, Lionel AC, Feuk L, Skaug J et al. Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder. Am J Hum Genet 2008; 82: 477–488.  
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2007.12.009

Mei C, Fedorenko E, Amor DJ, Boys A, Hoeflin C, Carew P et al. Deep phenotyping of speech and language skills in individuals with 16p11.2 deletion. Eur J Hum Genet 2018; 26: 676–686.
https://doi.org/10.1038/s41431-018-0102-x

Niarchou M, Chawner SJRA, Doherty JL, Maillard AM, Jacquemont S, Chung WK et al. Psychiatric disorders in children with 16p11.2 deletion and duplication. Transl Psychiatry 2019; 9: 8.
https://doi.org/10.1038/s41398-018-0339-8

Owen JP, Bukshpun P, Pojman N, Thieu T, Chen Q, Lee J et al. Brain MR imaging findings and associated outcomes in carriers of the reciprocal copy number variation at 16p11.2. Radiology. 2018; 286: 217–226. https://doi.org/10.1148/radiol.2017162934

Perrone L, Marzuillo P, Grandone A, del Giudice EM. Chromosome 16p11.2 deletions: another piece in the genetic puzzle of childhood obesity. Ital J Pediatr. 2010; 36: 43. https://doi.org/10.1186/1824-7288-36-43

Rein B, Yan Z. 16p11.2 Copy Number variations and neurodevelopmental disorders.
Trends Neurosci 2020; 43: 886–901. https://doi.org/10.1016/j.tins.2020.09.001

Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, Troge J, Lese-Martin C, Walsh T et al. Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science. 2007; 316: 445–449. https://doi.org/10.1126/science.1138659

Steinman KJ, Spence SJ, Ramocki MB, Proud MB, Kessler SK, Marco EJ et al. 16p11.2 deletion and duplication: characterizing neurologic phenotypes in a large clinically ascertained cohort. Am J Med Genet A 2016; 170: 2943–2955. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37820

Sønderby IE, Gústafsson Ó, Doan NT, Hibar DP, Martin-Brevet S, Abdellaoui A, et al. Dose response of the 16p11.2 distal copy number variant on intracranial volume and basal ganglia. Mol Psychiatry 2020; 25: 584–602. https://doi.org/10.1038/s41380-018-0118-1

Walters RG, Jacquemont S, Valsesia A, de Smith AJ, Martinet D, Andersson J et al. A new highly penetrant form of obesity due to deletions on chromosome 16p11.2. Nature 2010; 463: 671–675. https://doi.org/10.1038/nature08727

Weiss LA, Shen Y, Korn JM, Arking DE, Miller DT, Fossdal R et al. Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism. N Engl J Med 2008; 358: 667–675. https://doi.org/10.1056/nejmoa075974

Zufferey F, Sherr EH, Beckmann ND, Hanson E, Maillard AM, Hippolyte L et al. A 600 kb deletion syndrome at 16p11.2 leads to energy imbalance and neuropsychiatric disorders. J Med Genet 2012; 49: 660–668. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-101203

Medicinsk expert/granskare/redaktion