Wolframs syndrom

Sjukdom/tillstånd

Wolframs syndrom är en ärftlig fortskridande sjukdom som leder till insjuknande i diabetes mellitus, störd vätskebalans och tilltagande synnedsättning orsakad av att synnerven förtvinar (optikusatrofi). Symtomen debuterar före 16 års ålder. I de flesta fall tillkommer andra symtom senare, framför allt hörselnedsättning, koordinationsstörning (ataxi), påverkan på perifera nerver och urinvägsproblem. Hos en del personer med syndromet tillkommer med tiden även demens och psykiatrisk sjukdom.

Wolframs syndrom går inte att bota men många symtom kan lindras och diabeteskomplikationer kan förebyggas. Symtomen behandlas efter behov med till exempel läkemedel och rehabilitering-/habiliteringsinsatser. Svårighetsgraden och hur mycket vardagslivet påverkas varierar mellan olika personer. Beroende på funktionsnedsättningarnas omfattning kan anpassningar och hjälpmedel underlätta vardagen.

Sjukdomen benämns även DIDMOAD efter initialerna för symtomen Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optikus Atrofi och Dövhet.

Det finns även två varianter av Wolframs syndrom, en benämnd WFS1-relaterad sjukdom där demens och ataxi inte ingår, samt en med enbart medfödd fortskridande sensorineural hörselnedsättning vid låga frekvenser (Low Frequency Sensorineural Hearing Loss, LFSNHL).

Sjukdomen beskrevs första gången 1938 av de amerikanska läkarna DJ Wolfram och HP Wagener.

Förekomst

I internationell litteratur anges förekomsten av Wolframs syndrom till 1-2 per miljon invånare. WFS1-relaterad sjukdom och LFSNHL är mycket sällsynta och förekomsten i Sverige är inte känd.

Orsak

Wolframs syndrom, liksom WFS1-relaterad sjukdom och LFSNHL, orsakas av en förändring (mutation) i genen WFS1 på kromosom 4 (4p16.1). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) proteinet wolframin. Wolframin finns i det endoplasmatiska retiklet, ett sammanhängande nätverk inne i cellerna som består av tunna membraner. Kopplat till membranen finns strukturer där flera viktiga proteiner och fetter bildas. Här sker även nedbrytning av gifter och omvandling av långa sockerkedjor (glykogen) till druvsocker (glukos) som sedan kan omvandlas till energi.

Varför brist på, eller förändringar av wolframin ger de typiska symtomen vid Wolframs syndrom, WFS1-relaterad sjukdom och LFSNHL är inte känt.

Ärftlighet

Wolframs syndrom nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en muterad gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

WFS1-relaterad sjukdom och LFSNHL nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad (muterad) gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Symtom

Personer med Wolframs syndrom insjuknar före 16 års ålder med diabetes mellitus och synnedsättning. Orsaken till synnedsättningen är förtvining av synnerven (optikusatrofi). I de flesta fall tillkommer även hörselnedsättning, fortskridande neurologiska symtom, påverkan på urinvägar och mag-tarmsymtom samt påverkan på inre sekretoriska körtlar (endokrina symtom).

Diabetes mellitus av insulinkrävande typ (typ 1) är en endokrin sjukdom som ger förhöjt blodsocker på grund av att bukspottkörteln inte producerar tillräckligt med insulin. Sjukdomen börjar ofta före 10 års ålder och anses ha ett något lindrigare förlopp än vad som är vanligt hos andra barn med diabetes vad gäller komplikationer.

Optikusatrofi, förtvining av synnerven, kommer också vanligen före 10 års ålder och leder hos de allra flesta till uttalad synnedsättning inom 10 år.

Hörselnedsättning som är fortskridande och av sensorineural typ, vilket innebär skada på hörselnerven, finns hos ungefär två tredjedelar av alla med Wolframs syndrom och kommer vanligen några år senare än synnedsättningen. Det är framför allt höga frekvenser som påverkas till skillnad från hörselnedsättningen vid WFS1-relaterad LFSNHL som leder till fortskridande hörselnedsättning vid låga frekvenser.

Talförståelsen minskar med åren och ofta mer än vad som kan förväntas på grund av hörselnedsättningen. Detta har tolkats som en påverkan även på delar av centrala nervsystemet som har betydelse för talförståelse.

Andra neurologiska symtom 

Andra neurologiska symtom som kan förekomma och då anses vara en del i syndromet är:

• Koordinationsstörning (ataxi) och ostadig gång.
• Polyneuropati (nedsatt funktion i perifera nerver) vilket leder till muskelsvaghet och nedsatt känsel.
• Störd andningsreglering (central sömnapné), orsakad av förändringar i andningscentrum i hjärnstammen.
• Demens hos äldre med sjukdomen.
• Psykiatrisk sjukdom med ökad risk för självmord.
• Neurogen rubbning av urinblåsans funktion, inkontinens och ofullständig förmåga att tömma urinblåsan med vidgade urinvägar som följd. Detta leder sammantaget till återkommande urinvägsinfektioner.

 Andra endokrina symtom

• Diabetes insipidus leder till en bristande förmåga att koncentrera urinen och därför stora urinmängder och ökat behov av vätskeintag. Orsaken är en för låg frisättning från hypofysen av ett hormon kallat antidiuretiskt hormon (ADH) eller vasopressin.
• Hypogonadism ger bristande insöndring av könshormoner. Detta är vanligast hos män med Wolframs syndrom, och kan medföra sen pubertet. Kvinnor får inte lika stor påverkan av hypogonadism och flera normala graviditeter finns rapporterade hos kvinnor med sjukdomen.
• Hypothyroidism, nedsatt funktion hos sköldkörteln, förekommer.

Mag-tarmsjukdom med svår förstoppning eller kronisk diarré är vanligt. Glutenintolerans kan också förekomma.

Hjärtsjukdom med hjärtsvikt förekommer, men hur ofta är inte känt.

Diagnostik

Kombinationen diabetes mellitus och synnedsättning till följd av optikusatrofi före 16 års ålder ger misstanke om Wolframs syndrom.

Utredningen inkluderar syn- och hörselundersökningar, inklusive test för uppfattning av tal, samt neurologisk bedömning, urologisk bedömning, magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan och bedömning av kognitiva funktioner. Njurarnas förmåga att koncentrera urin analyseras och prover tas för bedömning av hormonella och endokrina funktioner.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. 
I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Eftersom det inte finns någon behandling som botar Wolframs syndrom inriktas insatserna på att lindra symtomen, förebygga diabeteskomplikationer och kompensera för funktionsnedsättningarna.

Diabetes mellitus behandlas med insulin på samma sätt som hos andra med sjukdomen. Eventuella andra symtom som beror på nedsatt endokrin funktion behandlas med läkemedel.

Synnedsättningen följs av ögonläkare i samarbete med habiliteringsteam vid synenhet/syncentral.

Hörselnedsättningen behandlas utifrån individuella behov med hörselhjälpmedel eller med kokleaimplantat. Kokleaimplantat består av en talprocessor (en liten dator) som sätts bakom örat och ett implantat som opereras in under huden, också bakom örat. Implantatet omvandlar ljud till kodade elektriska impulser. Signalerna överförs via elektriska impulser till hörselnerven, med hjälp av en elektrod som sätts in i hörselsnäckan, varvid hjärnan tolkar dem som ljud.

Urolog följer upp och behandlar symtom från urinvägarna, till exempel urinvägsinfektioner, efter behov med mediciner eller ren intermittent kateterisering (RIK).

Gravida kvinnor med Wolframs syndrom följs inom specialistmödravården.

Personer med Wolframs syndrom erbjuds habiliterings-/rehabiliteringsinsatser av ett team med särskild kunskap om syn- och hörselnedsättning och neurologiska sjukdomar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Teamen ger stöd och behandling inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som man vistas i. Föräldrar, syskon och andra anhöriga får också stöd.

Synhabilitering ger träning i att använda sin synförmåga och/eller lära sig tekniker som kompenserar för synnedsättningen. Förstorande synhjälpmedel kan provas ut, som förstoringsglas, glasögon för närarbete, kikare, förstorande TV-system och anpassade datorer, samtidigt som man får tillfälle att träna att använda dem. Belysningen kan också behöva anpassas.

Ofta behöver omgivningen anpassas för att kompensera för synnedsättningen. Det gäller den fysiska miljön, men lika viktig är den sociala miljön, det vill säga att personer i närmiljön har kunskap om hur de ska bemöta barnen och ungdomarna på ett bra sätt.

Barn med synnedsättning behöver tillgång till anpassad pedagogik och lämpliga läromedel. Skolans personal behöver kunskap och vägledning av en synpedagog. Inom Specialpedagogiska skolmyndigheten finns sådana resurser, (se under rubriken Resurser på riks- och regionnivå).

Hur funktionsnedsättningarna påverkar vardagslivet varierar mellan personer med sjukdomen. Beroende på hur stora funktionsnedsättningarna är kan anpassningar och hjälpmedel underlätta vardagen.

Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta familjens vardagsliv. Personlig assistans kan till exempel ges till den som på grund av stora och varaktiga funktionsnedsättningar behöver hjälp med grundläggande behov, men också för att utöka möjligheten till ett aktivt liv trots omfattande funktionsnedsättning.

Det är viktigt att erbjuda psykologiskt stöd till personer med sjukdomen och deras närstående. Barnen/ungdomarna själva bör få detta fortlöpande utifrån ålder och mognad samt återkommande i vuxen ålder.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: Wolfram syndrome.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: Wolfram syndrome.

Resurser

Utredning av diagnosen görs vid barnneurologisk och barnendokrinologisk klinik vid universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Wolframs syndrom.

Intresseorganisationer

Wolfram Syndrome UK Support Group är en engelsk intresseorganisation, www.wolframsyndrome.co.uk.

Worldwide Society of Wolfram syndorme Families är en internationell intresseorganisation, didmoad.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: Wolfram syndrome

Kurser, erfarenhetsutbyte

Riksföreningen Aktiva Synskadade är en ideell förening som anordnar fritids- och lägerverksamhet, Box 42122, 126 15 Stockholm, tel 08-744 15 93, e-post kansli@aktivasynskadade.org, www.aktivasynskadade.org.

Ytterligare information

The Wolfram Syndrome Website of Washington University Medical Centre, St Louis, Missouri, har information om Wolframs syndrom, wolframsyndrome.dom.wustl.edu.

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: Wolfram Syndrome, eller WFS1
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: WFS1-related disorders
• Orphanet, europeisk databas, orphanet.net, sökord: Wolfram syndrome.

Litteratur

Boutzios G1, Livadas S, Marinakis E, Opie N, Economou F, Diamanti-Kandarakis E. Endocrine and metabolic aspects of the Wolfram syndrome. Endocrine 2011; 40: 10-13.

Chaussenot A, Bannwarth S, Rouzier C, Vialettes B, Mkadem SA, Chabrol B et al. Neurologic features and genotype-phenotype correlation in Wolfram syndrome. Ann. Neurol 2011; 69: 501-508.

Cryns K, Sivakumaran TA, Van den Ouweland JMW, Pennings RJE, Cremers CWRJ, Flothmann K et al. Mutational spectrum of the WFS1 gene in Wolfram syndrome, nonsyndromic hearing impairment, diabetes mellitus, and psychiatric disease. Hum Mutat 2003; 22: 275-287.

Domenech E, Gomez-Zaera M, Nunes V. Wolfram/DIDMOAD syndrome, a heterogenic and molecularly neurodegenerative disease. Pediatr Endocrinol Rev 2006; 3: 249-257.

Ganie MA, Bhat D. Current developments in Wolfram syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 2009; 22: 3-10.

Genís D, Dávalos A, Molins A, Ferrer I. Wolfram syndrome: a neuropathological study. Acta Neuropathol 1997; 93: 426–429.

Haghighi A, Haghighi A, Setoodeh A, Saleh-Gohari N, Astuti D, Barrett T G. Identification of homozygous WFS1 mutations (p.asp211asn, p.gln486*) causing severe Wolfram syndrome and first report of male fertility. Europ. J. Hum. Genet 2013; 21: 347-351.

Hardy C, Khanim F, Torres R, Scott-Brown M, Seller A, Poulton Jet al. Clinical and molecular genetic analysis of 19 Wolfram syndrome kindreds demonstrating a wide spectrum of mutations in WFS1. Am J Hum Genet 1999; 65: 1279-1290.

Hofmann S, Philbrook C, Gerbitz KD, Bauer MF. Wolfram syndrome: structural and functional analyses of mutant and wild-type wolframin, the WFS1 gene product. Hum Mol Genet 2003; 12: 2003–2012.

Liu Z, Sakakibara R, Uchiyam T, Yamamoto T, Ito T, Ito S, et al. Bowel dysfunction in Wolfram syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 472–473.

Lopez de Heredia M, Cleries R, Nunes V. Genotypic classification of patients with Wolfram syndrome: insights into the natural history of the disease and correlation with phenotype. Genet Med 2013; 15: 497-506.

Plantinga RF, Pennings RJ, Huygen PL, Bruno R, Eller P, Barrett TG, et al. Hearing impairment in genotyped Wolfram syndrome patients. Ann Otol Rhinol Laryngol 2008; 117: 494–500.

Rigoli L, Di Bella C. Wolfram syndrome 1 and Wolfram syndrome 2. Curr Opin Pediatr 2012; 24: 512-517.

Rugolo S, Mirabella D, Palumbo MA, Chiantello R, Fiore G. Complete Wolfram’s syndrome and successful pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002; 105: 192–193.

Swift, R. G., Polymeropoulos, M. H., Torres, R., Swift, M. Predisposition of Wolfram syndrome heterozygotes to psychiatric illness. Molec. Psychiat 1998; 3: 86-91.

Zatyka M, Ricketts C, Xavier GS, Minton J, Fenton S, Hofman-Thiel S, Rutter GA, Barrett TG. Sodium-potassium ATPase β1 subunit is a molecular partner of Wolframin, and endoplasmic reticulum protein involved in ER stress. Hum Mol Genet 2008;17: 190–200.

Wolfram DJ, Wagener HP. Diabetes mellitus and simple optic atrophy among siblings: report of four cases. Mayo Clin Proc 1938; 13: 715-718.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit textunderlaget är docent Göran Solders, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.