Wilsons sjukdom

Sjukdom/tillstånd

Wilsons sjukdom är en ärftlig sjukdom som kan ge svår leverskada med nedbrytning av röda blodkroppar (hemolys), akut leversvikt och svåra neurologiska eller psykiatriska symtom. Symtomen kan förekomma var för sig eller i kombination och vara av varierande svårighetsgrad. Eftersom sjukdomen går att behandla och prognosen är god om den upptäcks i tidigt skede är det viktigt att diagnosen övervägs vid svårförklarlig leversjukdom samt neurologiska och psykiska symtom.

Wilsons sjukdom beror på en avvikelse i kroppens kopparutsöndring som gör att koppar lagras i kroppen. Om sjukdomen inte behandlas leder den till livshotande skador på lever och hjärna (hepatolentikulär degeneration).

Sjukdomen orsakas av en förändring av en gen som gör att bildningen av ett protein som ansvarar för kroppens transport av koppar är störd.

Behandlingen består i första hand av livslång läkemedelsbehandling som behöver följas upp regelbundet.

Sjukdomen beskrevs första gången 1912 av den skotske neurologen S A Kinnier Wilson. Han beskrev att det var unga personer som insjuknade med rörelsestörningar som orsakades av förändringar av nervcellskärnor centralt i hjärnan (i de basala ganglierna) samt leverskada (levercirros). Wilson drog slutsatsen att något ”gift” orsakade båda skadorna. Det visade sig senare vara koppar.

Förekomst

Sjukdomen förekommer i samma utsträckning i alla befolkningsgrupper världen över. Internationellt uppges att den finns hos cirka 3 personer per 100 000 invånare, och antalet personer som insjuknar varje år beräknas till knappt 1 per miljon invånare. Det finns inga uppgifter om det exakta antalet personer med Wilsons sjukdom i Sverige, men man känner till cirka 75 personer. Sannolikt finns det fler som inte fått diagnosen.

Orsak

Kroppen tillförs koppar via vår föda. Dels ska koppar byggas in i transportproteinet ceruloplasmin som sedan förs med blodcirkulationen till de organ där koppar behövs, dels ska eventuellt överskott av koppar transporteras ut ur levercellerna för att sedan utsöndras via gallan med avföringen.

Wilsons sjukdom orsakas av en förändring (mutation) i genen ATP7B på kromosom 13 (13q14.3). Genen är en mall för tillverkningen av (kodar för) ett tranportprotein som ansvarar för koppar. När bildningen av proteinet är störd ansamlas koppar i flera av kroppens organ.

Vid Wilsons sjukdom är kopparomsättningen störd och överskottet utsöndras inte på ett normalt sätt. Koppar lagras i stället i levercellerna och/eller förs med blodet till hjärnan eller andra organ.

Ärftlighet

Wilsons sjukdom nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en förändrad (muterad) gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får den muterade genen i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten för att barnet får den muterade genen i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av den muterade genen. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av den muterade genen är 25 procent.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

De första tecknen på Wilsons sjukdom kan vara leversjukdom, neurologiska och psykiska symtom, var för sig eller i kombination och av varierande svårighetsgrad. Sjukdomen kan därför vara svår att upptäcka och förbises ofta i tidiga skeden. Det finns beskrivningar av personer som insjuknat så tidigt som i 3-årsåldern och så sent som efter 60, men vanligtvis visar sig symtomen mellan 5 och 40 års ålder. I de lägsta åldrarna börjar sjukdomen ofta som akut leversjukdom och blodbrist (anemi).

När utsöndringen av koppar via gallan och avföringen inte fungerar normalt lagras det i levern. Symtomen från levern kan vara mycket varierande och innefatta allt ifrån lätt avvikande leverfunktion med förhöjda värden på leverprover till kronisk leversjukdom med bindvävsomvandling av levern och nedsatt funktion (levercirros), vilket kan ge upphov till trötthet, illamående och viktnedgång. Överskottet av koppar kan också ge snabbt förlöpande leverinflammation (hepatit) med gulsot och påverkan på blodets levringsförmåga och som leder till döden om den inte behandlas.

Koppar som ansamlas i hjärnan ger neurologiska och psykiska symtom. Ofta är det på grund av sådana symtom som sjukdomen upptäcks i tonåren eller i vuxen ålder hos personer som tidigare varit besvärsfria. De neurologiska symtomen kan visa sig som stelhet i kroppen, stel mimik, svårigheter att prata (dysartri). Rörelsestörningar förekommer också, till exempel skakningar (tremor), svårigheter att samordna rörelser (ataxi), ihållande ofrivilliga muskelsammandragningar som orsakar onormala rörelser eller kroppsställningar (dystoni). Stelheten, ataxin och dystonier leder var för sig till svårigheter att gå, tremor och ataxi till problem med finmotorik som till exempel att skriva. Många får också svårigheter att tugga och svälja, vilket kan leda till dregling.

De psykiska symtomen varierar. Vanligast är ökad uttröttbarhet och stresskänslighet. Andra symtom kan vara personlighetsförändringar, koncentrationssvårigheter eller inlärnings- och minnessvårigheter. Ångestsymtom och depression förekommer också samt, i enstaka fall, psykos.

Diagnostik

Läkarundersökningen med neurologisk undersökning ger misstanke om Wilsons sjukdom. Sjukdomen fastställs med resultaten av olika analyser av blod och urin (S-ceruloplasmin, S-koppar, U-koppar med belastningstest). Vid ögonundersökning går det att se en pigmenterad ring i kanten på ögats hornhinna (Kayser-Fleischerring).

Ett poängsystem för diagnostisering av Wilsons sjukdom har tagits fram av EASL (European Association för the Study of the Liver). För mer information, se under rubriken Litteratur.

Vid sjukdomen är både den totala kopparhalten i blodet (S-Cu) och halten av det koppartransporterande ämnet ceruloplasmin i blodet (S-ceruplasmin) lågt. Däremot brukar halten av fritt koppar, som inte ingår i ceruloplasmin, vara hög. Den låga ceruloplasminnivån vid Wilsons sjukdom förklaras av att kopparfattigt ceruloplasmin sönderfaller snabbare än det kopparhaltiga ceruloplasmin som normalt förekommer.

Andra tecken på sjukdomen är att kopparhalten i urinen (U-koppar) och/eller i prov på levervävnad (leverbiopsi) är hög. I ett så kallat provokationstest får patienten något av de kopparbindande preparaten penicillamin eller trien (kopparkelerare). Eftersom dessa läkemedel ökar utsöndringen av koppar i urinen vid Wilsons sjukdom kan testet vara värdefullt för att ställa diagnos. Kopparinlagring i form av en pigmenterad ring i kanten på ögats hornhinna finns oftast vid neurologiska symtom, men är inte lika vanlig hos dem som enbart har symtom från levern. Synen påverkas inte av hornhinneinlagringen.

Radiokopparbelastning är en annan undersökning. Kopparhalten i blodet mäts då under ett par dygn sedan man fått dricka radioaktivt koppar. Resultatet visar om man är frisk eller sjuk, men undersökningen är inte tillräckligt känslig för att bekräfta Wilsons sjukdom.

Diagnosen bekräftas med DNA-analys. Vid akut leversvikt och misstanke om sjukdomen eller när den vanliga utredningen gett tvetydigt svar är DNA-analysen utmärkt för att snabbt bekräfta diagnosen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning, vilket innebär information om sjukdomen och hur den ärvs. Bedömning av sannolikheten för att andra i familjen ska insjukna ingår också, liksom information om vilka möjligheter till diagnostik som då finns. Om mutationen i familjen är känd finns det för många ärftliga sjukdomar möjlighet till anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning.

Behandling/stöd

Wilsons sjukdom kräver livslång läkemedelsbehandling oavsett ålder och symtom. Detta gäller även under graviditet. Uppehåll med medicineringen resulterar alltid i att symtomen kommer tillbaka efter varierande lång tid (någon månad till något år) och slutligen i dödlig utgång om medicineringen inte återupptas i tid. Undantaget är personer som genomgått levertransplantation och därmed har ett ATP7B-protein som fungerar korrekt.

Behandlingen av Wilsons sjukdom består av läkemedelsbehandling med penicillamin eller trien. Dessa båda läkemedel innehåller ämnen som binder koppar, så kallade kopparkelerare eller komplexbildare, och ökar utsöndringen av koppar i urinen. För närvarande krävs licens från Läkemedelsverket för förskrivning av medicinerna eftersom inget av preparaten finns godkänt för försäljning i Sverige. Penicillamin är det preparat som använts längst, men behandlingen kompliceras ibland av allvarliga biverkningar som överkänslighetsreaktioner, påverkan på njurfunktionen och på bildningen av blodceller. Trien har betydligt lindrigare biverkningar och används därför allt mer. Preparatet tetrathiomolybdat har använts i liten skala på försöksnivå. Detta är en kraftig kopparkelerare, men ämnets effekt på människa är ännu inte fullständigt känd. Behandling med kopparkelerare behöver som regel pågå under cirka 2-6 månader innan kopparlagret hunnit tömmas och man kan märka någon effekt.

Zink används framför allt som underhållsbehandling efter det att sjukdomen stabiliserats med kelerare. Med hjälp av zink minskas upptaget av koppar från tarmen, även om effekten kommer mycket långsamt. För dem som fått diagnosen Wilsons sjukdom men ännu inte har några symtom är zink en lämplig medicinering att starta behandlingen med.

Behandlingen bör också innefatta en anpassning av kosten. En begränsning av kopparrika födoämnen som lever, choklad (undantag vit choklad), svamp, skaldjur och nötter rekommenderas, speciellt i början av behandlingen. E-vitamintillskott kan vara av värde för att minska att mycket reaktiva, så kallade fria radikaler bildas (oxidativ stress).

Resultaten av behandlingen måste kontrolleras med blod-, urin- och leverprover. Halten av fritt koppar mäts, liksom kopparutsöndringen i urinen. Personer med Wilsons sjukdom behöver läkarundersökas regelbundet, minst en gång om året om sjukdomen är stabil, men ännu oftare om det är problem med att följa behandlingsrekommendationerna eller om läkemedelsdosen behöver justeras.

De psykiska symtomen kan vanligtvis behandlas med antidepressiva läkemedel, men som regel behövs även professionell hjälp (psykolog, psykiater, kurator). Neuropsykologisk undersökning bör ingå både i utredningen av sjukdomen och i de efterföljande kontrollerna.

Behandlingen i övrigt är helt individuell och beror på symtomen. Den bör planeras i samarbete med specialister från kunskapscentrum för Wilsons sjukdom. Både barn och vuxna med Wilsons sjukdom kan tidigt behöva kontakt med ett habiliterings- eller rehabiliteringsteam. I teamet ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv, hälsa och utveckling. Insatserna sker inom det medicinska, pedagogiska, psykologiska, sociala och tekniska området. De består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. Information om samhällets stöd samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som ges också.

Prognosen är bland annat beroende av hur tidigt i förloppet diagnosen ställts, vilka symtom som finns och hur svåra dessa blivit innan effektiv medicinering hunnit ges. Om sjukdomen upptäcks innan man hunnit få symtom förblir man oftast symtomfri, förutsatt att man tar medicin livet ut. Även när levern är starkt påverkad kan en läkning ske. Levertransplantation görs vid akut leversvikt eller svår levercirros när läkemedelsbehandlingen inte har förväntad effekt eller vid svåra biverkningar.

Prognosen för de neurologiska och psykiska symtomen varierar och kan vara svår att bedöma. Oftast sker en förbättring, men den kan ibland föregås av en försämring, framför allt i början av behandlingen. Orsaken till försämringen är att koppar frisätts till blodcirkulationen när behandlingen påbörjas. I vissa fall kan försämringen bli bestående, men man kan bli helt symtomfri även om man insjuknat med svåra neurologiska symtom. De flesta upplever dock en kvarstående uttröttbarhet och ökad stresskänslighet trots optimal behandling.

Många insjuknar i skolåldern och förlorar viktiga år av inlärning. Man kan därför ofta behöva komplettera olika skolämnen inom ramen för vuxenutbildningen. Koncentrationssvårigheter och trötthet kan medföra ökad sårbarhet, som kan kräva speciell hänsyn. Anpassning av arbetsuppgifter eller omskolning blir ibland nödvändig.

Om sjukdomen kompliceras av bestående neurologiska och/eller psykiska symtom kan personer med Wilsons sjukdom ha svårt att klara sitt tidigare arbete eller arbeta heltid. Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Behov av rehabilitering utreds av Försäkringskassan, som också samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

En kvinna som har höga kopparnivåer kan ha svårt att bli gravid och löper större risk att få missfall. Gravida kvinnor med Wilsons sjukdom bör kontrolleras vid specialistmödravården, i samarbete med medicinspecialist och i samråd med kunskapscentrum för Wilsons sjukdom. Kontroll av lever- och kopparprover bör göras varje månad för att upptäcka en eventuell försämring. Dosen av penicillamin och trien bör sänkas under graviditeten för att inte fostret ska få kopparbrist, men behandlingen får inte avbrytas eftersom mammans sjukdom då riskerar att förvärras. Om möjligt bör man överväga att byta behandling till zink under graviditet, vilket kräver ännu tätare kontroller.

Forskning

Utveckling av nya läkemedel mot Wilsons sjukdom pågår med målsättning att få fram effektiva läkemedel med så få och lindriga biverkningar som möjligt.

Nya metoder för diagnostik och uppföljning av patienter med misstänkt eller känd sjukdom pågår i samarbete mellan de svenska och danska kunskapscentrumen. I samarbetet ingår planerade studier med känsliga analyser av nervfunktionen vid höga respektive normala kopparnivåer för att om möjligt öka patienternas följsamhet till den kroniska behandlingen.

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör ovanliga diagnoser, www.orpha.net, sökord: wilson disease.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, https://clinicaltrials.gov, sökord: wilson disease.  

Resurser

Ett kunskapscentrum för Wilsons sjukdom med specialkunniga läkare, sjuksköterskor, dietister samt även fysioterapeut, arbetsterapeut, logoped och kurator finns vid verksamhetsområdet specialmedicin vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. Ett brett samarbete bedrivs med neurologer, psykiater, PET (positronemissionstomografi)-centrum, ögonläkare, gastroenterologer och neuroradiologer. Barn och vuxna med sjukdomen har behandlats vid kliniken i ett 30-tal år.

DNA-diagnostik genom sekvensering av genen ATP7B görs vid avdelningarna för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om Wilsons sjukdom.

Intresseorganisationer

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, www.orpha.net, sökord: wilson disease.

Kurser, erfarenhetsutbyte

För rådfrågning kan personal inom sjukvården kontakta mottagningen för metabola sjukdomar, specialmedicin, Akademiska sjukhuset, Uppsala, tel 018-611 43 21.

Ytterligare information

• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), omim.org, sökord: wilson disease
• GeneReviews (University of Washington), ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116, sökord: wilson disease
• Orphanet, europeisk databas, orpha.net, sökord: wilson disease.

Litteratur

Bandmann O, Weiss KH, Kaler SG. Wilson's disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol. 2015; 14: 103-113.

Dahlman T, Hartvig P, Löfholm M, Lööf L, Westermark K. Long-term treatment of Wilson’s disease with triethylene tetramine dihydrochloride (trientine). Q J Med 1995; 88: 609-616.

EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. European Association for Study of Liver. J Hepatol 2012; 56: 671-685.

Hermann W. Morphological and functional imaging in neurological and non-neurological Wilson's patients. Ann N Y Acad Sci 2014; 1315: 24-29.

Olsson C, Waldenström E, Westermark K, Landegren U, Syvänen A-C. Determination of the frequencies of ten allelic variants of the Wilson disease gene (ATP7B), in pooled DNA samples. Eur J Hum Genet 2000; 8: 933-938.

Pietrangelo A. Inherited metabolic disease of the liver. Curr Opin Gastroenterol. 2009; 25: 209-214.

Portala K, Levander S, Westermark K, Ekselius L, von Knorring L. Pattern of neuropsychological deficits in patients with treated Wilson’s disease. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2001; 251: 262-268.

Portala K, Westermark K, Ekselius L, Broman JE. Sleep in patients with treated Wilson’s disease: a questionnaire study. Nord J Psychiatry 2002; 56: 291-297.

Roberts EA, Schilsky ML. American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology 2008; 47: 2089-2111.

Rodriguez-Castro KI, Hevia-Uruttia FJ, Sturniolo GC. Wilsons disease: A review of what we have learned. World J Hepatol 2015; 7: 2859-2870.

Wiggelinkhuizen M, Tilanus ME, Bollen CW, Houwen RH. Systematic review: clinical efficacy of chelator agents and zinc in the initial treatment of Wilson disease. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 947.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit det ursprungliga textunderlaget är professor Kerstin Westermark, Läkemedelsverket, Uppsala.

Revideringen av materialet har gjorts av docent Andreas Kindmark, Akademiska sjukhuset, Uppsala.